UNIVERSIDADE ESTADUAL DE MARINGÁ - UEM

Centro de Ciências da Saúde - CCS

Departamento de Análises Clínicas e Biomedicina (DAB)
Laboratório de Imunologia Clínica

Doenças causadas por distúrbios de

hipersensibilidade e doenças alérgicas

Profa Izabel Galhardo Demarchi

2018

1
 Distúrbios de hipersensibilidade
Distúrbios causados pela resposta imunológica

Objetivo da resposta imunológica  eliminar antígeno

- Resposta imunológica inata,
- Anticorpos,
- Linfócitos T, outras células efetoras e mediadores da inflamação

 Hipersensibilidade: resposta desencadeada e mantida

inadequadamente.

2
Mecanismos e classificação das reações de
hipersensibilidade

3
Reação de hipersensibilidade
imediata e tardia

Testadas via intradérmica

Resultados imediatos (4 h)

e tardios (48 h)
4
Imunidade adquirida desenvolve-se no sentido de promover a defesa
do hospedeiro contra agentes infecciosos.

Resposta imune  lesão tecidual e doenças.

-distúrbios causados por respostas imunes  doenças causadas por

hipersensibilidade.
-Hipersensibilidade imediata ou tardia doenças alérgicas

5
Hipersensibilidade

Respostas imunes a antígenos ambientais

Como saber se estamos com alergia?

diferenciação de linfócitos TCD4+ Th2 anticorpos IgE ativam

Mastócitos
receptores para Fc de IgE
IgE ligada aos antígenos ou alérgenos
aumento da permeablidade vascular,
vasodilatação e broncoconstrição

Doenças alérgicas
6
 DOENÇAS ALÉRGICAS

Hipersensibilidade tipo I (imediata)

anticorpos da classe IgE

Prevalência de 15 a 20% (1/3 de ausências escolares), tem

aumentado nas útimas décadas;

Cerca de 50% da população gera IgE em resposta aos Ags do ar

(alérgenos), como poléns, fungos, ácaros, pêlos, etc.

Principais doenças alérgicas: pele, mucosas, urticária, eczema,

alergias alimentares, asma, rinite, anafilaxia generalizada,
dermatite atópica

7
sensibilização

8
Tecidos conjuntivos e epitélios são ricos em mastócitos:
nestes locais ocorrem as reações de hipersensibilidade.

Estímulos  Imunológicos e não imunológicos (exercícios, exposição ao frio, estresse, etc)

INDUZEM a desgranulação dos mastócitos.

11
12
A reação imediata

Alérgeno

Sensibilizado (IgE)

desgranulação de mastócitos

Vasodilatação, edema

Pápula

aparece em 5 a 10 min
desaparece em cerca de 1 hora

13
Reação tardia Th2

 ocorre de 2 a 4 horas após a reação imediata

 Acúmulo de leucócitos (neutrófilos, eosinófilos,basófilos e linfócitos Th2)
 Mecanismo:
 Mastócitos liberam quimiocinas, TNF e outras citocinas
 aumenta a expressão de moléculas de adesão

 recrutamento de leucócitos para os tecidos.

Tende a desaparecer após 24 horas.

14
 Anticorpos IgE

Mastócitos e basófilos expressam um receptor específico de alta afinidade por cadeias

pesadas de IgE FcєRI / células dendríticas (αγ2)

FcєRI tem alta afinidade para IgE mastócitos e basófilos de todos indivíduos são
revestidos de IgE ligadas a estes receptores
Indivíduos normais : IgM e IgG> , IgE <

Problema indivíduos atópicos:

IgE específico para um ou alguns Ags liga-se ao Ag/Ags causa a ligação cruzada
nos receptores Fc e ativa o mastócito.

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 Atópicos ou não atópicos?

Diferencia pelo total de IgE e os sintomas.

Atópicos: IgE ligada aos mastócitos: específicas aos Ags.

Não atópicos: específico a vários Ags ≠.

Nenhum Ag isolado provocará ligação cruzada o suficiente para provocar

ativação dos mastócitos.

16
 A produção de IgE depende de ativação de linfócitos T CD4+ TH2

Ag (alérgeno) → são apresentados por cels dendríticas aos linfócitos T helper

→ diferenciação para linfócitos T CD4+ da subpopulação Th2

Produção de:

IL-4 → estimula IL-17 e IL-25 → estimula

produção de anticorpos produção de outras
da classe IgE pelos citocinas Th2, amplificando
linfócitos B as reações inflamatórias
alérgicas

IL-13 → estimula células

epiteliais dos pulmões a
produzirem muco

IL-5 → estimula
produção de eosinófilos
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 Papel de mastócitos, basófilos e eosinófilos

 Células efetoras das reações de hipersensibilidade imediata e doença alérgica.

 Contém grânulos citoplasmáticos com mediadores lipídicos e citocinas  inflamação/
broncoconstricao.
Característica Mastócitos Basófilos Eosinófilos

Local de maturação Tecido conjuntivo Medula óssea Medula óssea

Circulação não Sim Sim

Tempo de vida Semanas a meses dias Dias a semanas

Fator indutor IL-3 IL-3 IL-5

Expressão de FcєR alta alta baixa

Histamina, Proteína básica maior,

Histamina, heparina,
Conteúdo dos proteases, proteína catiônica dos
proteases,
grânulos sulfato de eosinófilos, peroxidades,
Sulfato de condroitina hidrolases, lisofosfatases
condroitina

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Marcador de ativação
de mastócitos
 A natureza dos alérgeno

 Ags que provocam a hipersensibilidade imediata: proteínas ou substância ligadas

às proteínas (ambientais comuns)

 Penicilina: reage com proteínas próprias e formam conjugados haptenos-carreador

estimulam Th2  produção de IgE e ativação dos mastócitos

Exemplos: pólens, ácaros de poeira, epitélios, escamas ou pêlos de animais,

alimentos, medicamentos, conservantes, etc...

Substâncias químicas: baixo peso molecular, glicosilação, alta solubilidade em

fluídos corporais (protegem da desnaturação e degradação no trato intestinal e
permite sua absorção intacta).

Mudanças geográficas de residência e alteração do

pólen nativo das plantas.
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 A natureza dos alérgeno
 Exposição repetidas  ausência de respostas imunes inatas.

imunidade inata promove a ativação de macrófagos e secreção de citocinas

indutoras de Th1 (IL-12 e IL-18) produção de IgG (não atopia).
ativação crônica ou repetida de linfócitos T na ausência de imunidade inata
pode orientar as células T CD4+ em direção à via Th2,
Cels T produzem IL-4 (citocina indutora de resposta do tipo Th2 produção
de IgE).

Abelha  IgE preexistentes na segunda picada.

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 Suscetibilidade genética à hipersensibilidade imediata

• A produção de altos níveis de IgE é influenciada por vários genes.

 forte componente hereditário

 Transmissão do caráter atópico autossômico:
Pais atópicos:
Nenhum .....15%
Um .................. 50%
Dois ..................75%

Exemplo:
 cromossomo 5q: loci de suscetibilidade região dos genes de citocinas
IL-3, IL-4, IL-5,IL-9, Il-13 e receptor de IL-4 regulação de IgE,
diferenciação de mastócitos, eosinófilos e linfócitos Th2.

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 Genes candidatos a associação com atopia e asma
Localização
Genes candidatos Papel do produto gênico na doença
cromossômica
Promovem troca p/ IgE, crescimento de
5q genes de citocinas IL-4, IL-5,
eosinófilos, regulação da contração da
IL-13, receptor β adrenérgico, CD4
musculatura e da resposta de linfócitos
Regulação da resposta de
6p MHC classe II
linfócitos T aos alérgenos
POLIMORFISMO

11q Cadeia β do FcεRI Ativação de mastócitos

12q Fator de célula tronco, IFN-γ, STAT6 Crescimento e diferenciação de

mastócitos, ação anti IL-4, transdução
de sinal da IL-4

16 Cadeia do receptor de IL-4 Receptores de IL-4 e de IL-13

20p ADAM33 Metaloproteinase envolvida na

remodelagem das vias aéreas
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 Doenças alérgicas

 Componente central das doenças alérgicas desgranulação de mastócitos;

 manifestações clínicas e patológicas dependem dos tecidos em que os
mediadores dos mastócitos são liberados e da cronicidade do processo;
 Mastócitos abundantes: pele e mucosa dos tratos respiratório e gastrointestinal 
principais locais de lesões.

Ex: Ags inalados  rinite ou asma;

Ags ingeridos  vômito ou diarréia;
Ags injetados  efeitos sistêmicos

24
 Teoria da higiene

• 1989: David Strachan  Hipótese da Higiene (HH)

• a exposição reduzida a micróbios na infância é associada a uma maior

prevalência de doença alérgicas.

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 Asma: HI e HT
Doença crônica que leva à obstrução das vias respiratórias inferiores.

comum na infância: 5% de crianças e 20% de adultos.

- Obstrução reversível das via aéreas.

- Aumento da hiperreatividade dos brônquios a diversos estímulos (frio, etc),

estreitamento das vias aéreas.
Leucotrienos, prostaglandinas e triptases.

ASMA GRAVE EM CRIANÇAS = fenótipo molecular distinto das vias aéreas (sem padrão claro de
Th1 ou Th2)  desenvolvimento terapêutico específico para crianças difíceis de tratar
26
Mediadores e tratamento da asma
 Rinite Alérgica -HI

- comum e incapacitante
- Afeta 10% das crianças até 10 anos e 20% dos adolescentes.

Sintomas:
- Congestão nasal, tosse, espirros, prurido e secreção nasal, conjuntivite alérgica.
- Alérgenos: pólem (sazonal), ácaros, pêlos de animais, fungos, etc.
- Testes cutâneos e dosagem de IgE (baixos níveis).

Tratamento:
- Evitar a exposição ao alérgeno – educação.
- Anti-histamínicos e corticosteróides (segunda linha) e dessensibilização.

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 Anafilaxia Aguda
 HI sistêmica edema em vários tecidos e queda da pressão arterial
 Alimentos: frutas, chocolate, soja, feijão, etc
 Venenos; abelhas, vespas
 Medicamentos hormônios, anti-soros etc...

 Desde urticárias disseminadas até Choque anafilático (sistêmica).

 Diminuição do tônus vascular e extravasamento de plasma leva a queda
da pressão arterial
 Constrição das vias aéreas superiores e inferiores, edema de glote,
hipermotilidade intestinal, lesões de pele
 Morte (asfixia e colapso cardiovascular)

 Reações fatais à penicilina: 1:7,5 milhões.

 Picada de abelhas: 1:6,4 milhão - fatal (alérgeno - fosfolipase A no veneno).
29
 Anafilaxia Aguda

 Reconhecimento e tratamento imediato: essenciais p/ evitar a morte.

 Administração e 1 mL de adrenalina subcutânea (repetir, repetir...) – curta
duração.
 Tratamento: epinefrina/adrenalina e anti-histamínicos.
 objetivo: broncodilatação e inibição da liberação de mediadores de mastócitos.

- Ideal: oxigênio, agonistas de receptores β -adrenérgicos (salbutamol, fenoterol,...)

- monitoração por 24h
- administração de corticosteróides

 Prevenção: melhor tratamento

 evitar desencadeantes e carregar material p/ auto tratamento.

- Dessensibilização.
30
 Alergia Clínica

Diagnóstico das doenças alérgicas:

Anamnese:
- momento de ocorrência dos sintomas,
- sazonalidade e exposição à poeira doméstica,
- história familiar de atopia,
- fatores desencadeantes.

→ Um exame positivo deve ser correlacionado com uma história de

exposição a este alérgeno.
.

31
Seleção: para o teste: isolados, “pool” de alérgenos, painéis de alérgenos
relacionados (ex: painel de fungos, gramíneas)

Pool: Poupa a execução de múltiplos testes

QUADRO CLÍNICO E A EXPOSIÇÃO A ALÉRGENOS DE IMPORTÂNCIA

REGIONAL.

32
 Teste cutâneo (intradérmico):

 Diagnóstico de doenças alérgicas respiratórias (rinite e asma).

 casos suspeitos de alergia alimentar ou à drogas e hipersensibilidade à picada
de insetos.

 Revela a sensibilidade a Ags desconhecidos do paciente: prevenção.

 Nenhuma droga anti-alérgica pode ser usada 15 dias antes do teste.

 Risco de reações de fase tardia (24h depois).

33
→ leitura após 15-20 min
 Comparado a um controle de histamina (>diâmetro >importância).

34
Teste cutâneo- PUNTURA – “PRICK-TEST”

Média em mm dos < e >

diâmetros da
pápula/eritema

Educativo
Pouco invasivo
Boa reprodutibilidade
Leitura imediata

35
 PUNTURA – “PRICK-TEST”

Pápula ≥ 3mm
Eritema ≥ 10 mm

Reação sistêmica  equipe de emergência disponível

NORMA DO CFM N1794/2006

RESPOSTA +  Acs alérgenos-específicos ligados aos mastócitos

SENSIBILIZAÇÃO E ALERGIA CLÍNICA

Medicamentos= proibidos em pacientes com história de

hospitalização, reações a drogas, com perigo a vida…

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CONTATO ATÓPICO–“ATOPY PATCH-TEST, TCA”

•Alérgeno em placa adesiva (alumínio ou discos de papel filtro 8 a 12 mm) 

região dorsal/ leitura 24 -72H (48H)

•Cuidado! [ ] do alérgeno  irritação cutânea  FALSO +

•Crianças e verão
•Observar por 20 a 30’  tolerância
•Orientar: prurido não suportável  retirada antecipada.

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 Teste de provocação

Alimentos= provocação oral / alimentos frescos

Exposição oral (alimentos, medicamentos),nasal ou brônquica
Administração do alérgeno suspeito e observação dos sintomas

•Profissional experiente e capaz de atender a possíveis intercorrências.

 RAST – radio allergo sorbent test

radioimunoensaio  detectar anticorpos IgE específicos.

Teste desenvolvido da década de 60 sofreu inovações (tempo, custo e sensibilidade)

Atualmente a dosagem de IgE específica – ImmunoCAP (fluorescência
enzimática)

 Ags recombinantes (< quantidade de amostra, sensibilidade = ELISA)

39
 https://www.youtube.com/watch?v=VyP-JRcex9s

https://www.youtube.com/watch?v=1vnPasVfvEc

As principais vantagens do ImmunoCAP são:

 automatizado/ soro ou plasma
 alta precisão/ resultados no dia/ 46 determinações menos de 3h/ 80 a 400
testesdia
 sensibilidade e reprodutibilidade dos resultados/ resultado quantitativo
microarrays
 Objetivo do teste Princípio do teste Tecnologia Exemplos
≠ ensaios em fase
sólidas para se ligar a UniCAP
Detectar a presença ACS IgE/IgA/IgG
Acs alergenos- ELISA
de sensibilização testados com
específico, detectados Imunoblot
alérgenos específicos alérgenos especificos
com reagentes anti- Microarray
IgE/IgA/IgG
Histamina de
UniCAP
mastócitos e basófilos

Triptase de mastócitos UniCAP

Presença de Leucotrienos e Fase sólida ligada a
mediadores Acs e reagentes com ELISA
prostaglandinas
inflamatórios de marcadores
diferente células Mediadores de antirregantes
eosinófilos (proteínas UniCAP
catiônicas eosinofílicas
Mediadores de
ELISA
linfócitos (citocinas)
Proliferação de Cultura de células T
Cultura de celulas
linfócitos T com estímulo
Reposta imunológica
alergênico/antigênico
celular Ativação de basófilos CAST* citometria de
específico; análise da
proliferação celular fluxo
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 Dessensibilização

Como é feito:

injeções repetidas do alérgeno (subcutâneo), 2 vezes/semana durante 6 meses; depois

mensalmente, por um ano.

Princípio: vacina

1950-1986 relato de 26 mortes no Reino Unido: administração somente em centro

especializados e observação por 2 horas após injeção.

 indicada p/ distúrbios claramente mediado por IgE (avaliar pelo RAST/immunocap)

- alergia à picadas de insetos, alergia a medicamentos de uso contínuo, rinite alérgica:

90% tem algum benefício e 40% igual com placebos.

 não é indicada para asma.

42
 Mecanismo

- Aumento da síntese de IgG específicas para o alérgeno:

- Diminuição de IgE
- IgG que se ligariam aos alérgenos, evitando a interação com
mastócitos sensibilizados com IgE.
- Indução de tolerância aos alérgenos.
- Troca de resposta mediada por linfócitos T CD4+ Th2 para Th1.
.

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REFERENCIAS

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Fundamentos e Aplicações. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan. 2007. 372 p.
FERREIRA AW, ÁVILA SLM. Diagnóstico Laboratorial das Principais Doenças
Infecciosas e Auto-Imunes. 2ª Ed. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan.
2001.443 p.
VERONESI R, FOCACCIA R. Tratado de Infectologia. São Paulo. Ed. Atheneu.
1997. 1764 p.
FERREIRA, Antonio Walter, MORAES, Sandra do Lago. Diagnóstico laboratorial
das principais doenças infecciosas e autoimunes: correlações clínico-
laboratoriais. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013.
Daher et al. Diagnostico em Doencas Alergicas Mediadas por IgE. Revista
brasileira de alergia e imunopatologia. 2009.

Brazilian Journal of Otorhinolaryngology, 75(2):311-316, 2009.

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ABBAS AK, LICHTMAN AH, PILLAI S. Imunologia Celular e Molecular. 8. ed. Rio
de Janeiro:Elsevier, 2015.
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