Imunopatologia I – Thalita Madeira

DOENÇAS DA HIPERSENSIBILIDADE

As próprias respostas imunes são capazes de causar lesão tecidual e doença. Essa hipersensibilidade é um
reflexo de respostas imunes excessivas ou aberrantes. Doenças da hipersensibilidade podem causar dois tipos de
respostas imunes anormais: a antígenos estranhos ou a antígenos próprios como resultado da falta de auto-
tolerância.

TIPOS DE DOENÇAS DE HIPERSENSIBILIDADE

Tais doenças são classificadas com base no principal mecanismo imunológico responsável pela lesão tecidual e
pela doença.
- Tipo I: hipersensibilidade imediata, a reação patológica é causada pela liberação de mediadores de
mastócitos, o que é mais comumente desencadeado pela produção de IgE;
- Tipo II: doença mediada por anticorpos contra antígenos celulares ou teciduais;
- Tipo III: proveniente da deposição de imunocomplexos antígeno solúvel-anticorpo em vários tecidos,
causando inflamação e lesão tecidual;
- Tipo IV: doença resultante das reações dos linfócitos T contra antígenos próprios nos tecidos.

HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA
Rápida reação vascular e do músculo liso mediada por anticorpos IgE e por mastócitos, seguida por
inflamação, que ocorre em indivíduos expostos a determinados antígenos estranhos aos quais eles já tinham sido
expostos. São também conhecidas como alergia ou atopia, sendo o distúrbio mais frequente do sistema imune. Os
tipos mais comuns de reações de reações de hipersensibilidade imediata são febre do feno, alergias alimentares,
asma brônquica e anafilaxia.
Sequência de eventos: 1) produção de IgE em resposta a um antígeno; 2) ligação da IgE a receptores de Fc nos
mastócitos; 3) ligação cruzada da IgE ligada pelo antígeno reintroduzido e 4) liberação de mediadores dos
mastócitos, que causam rápido aumento na permeabilidade vascular e na contração do músculo liso. Além disso,
citocinas recrutam neutrófilos e eosinófilos durante horas na chamada reação de fase tardia, principal responsável
pela lesão tecidual resultante.

 Produção de anticorpos IgE

A exposição de indivíduos propensos a alergias a alguns antígenos resulta na ativação de células TH2 e na
produção de IgE. A hipersensibilidade imediata desenvolve-se da ativação das células TH2 em resposta a antígenos
de proteínas ou substâncias químicas que se ligam às proteínas. IL-4 e IL-13 estimulam linfócitos B específicos para
os antígenos estranhos a mudarem para células produtoras de IgE.

 Ativação de mastócitos e secreção de mediadores

Anticorpos IgE produzidos em resposta a um alérgeno ligam-se a receptores de Fc de alta afinidade específicos
da cadeia pesada E expressa nos mastócitos. No indivíduo atópico, os mastócitos são revestidos com IgE específico
dos antígenos aos quais o indivíduo é alérgico. Essa sensibilização torna os mastócitos sensíveis à ativação pela
exposição subsequente àquele antígeno. Os mastócitos que são ativados pela ligação cruzada de IgE específica do
alérgeno em geral dependem da via de entrada do alérgeno.
As reações de hipersensibilidade imediata ocorrem depois que a exposição inicial a um alérgeno estimula a
produção de IgE específica e a exposição repetida ativa os mastócitos sensibilizados. A ativação resulta da ligação do
alérgeno a dois ou mais anticorpos IgE no mastócito. Quando isso acontece, são desencadeados sinasi bioquímicos
que levam à liberação rápida de conteúdos granulosos, síntese e secreção de mediadores lipídoicos e síntese e
secreção de citocinas.
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Os mediadores produzidos são aminas vasoativas, proteases, produtos do metabolismo do ácido araquidônico
e citocinas. A histamina causa dilatação de pequenos vasos sanguíneos, aumenta a permeabilidade vascular e
estimula a contração temporária do músculo liso. As proteases podem lesar tecidos locais. Metabólitos do ácido
araquidônico incluem prostaglandinas (dilatação vascular) e leucotrienos (contração prolongada do músculo liso).
Citocinas induzem inflamação local na reação de fase tardia.
Citocinas produzidas pelos mastócitos estimulam o recrutamento de leucócitos (eosinófilos, neutrófilos,
células TH2), causando a reação de fase tardia. TNF e IL-4 promovem inflamação rica em neutrófilos e eosinófilos.
Quimiocinas contribuem no processo. Eosinófilos e neutrófilos liberam proteases que causam lesão tecidual. IL-13
age nas células epiteliais das vias aéreas para estimular a secreção de muco.

 Síndromes clínicas e tratamento

Rinite alérgica e sinusite são reações a alérgenos inalados nas quais mastócitos na mucosa nasal produzem
histamina, as células TH2 produzem IL-13 e esses dois mediadores causam aumento da secreção de muco. Nas
alergias alimentares, alérgenos ingeridos desencadeiam a degranulação dos mastócitos e a liberação de histamina
aumenta a peristalse. Na asma brônquica, alérgenos inalados estimulam os mastócitos brônquicos a liberarem
mediadores, incluindo leucotrienos (causam broncocostricção). Na asma crônica, o número de eosinófilos causa
secreção excessiva de muco e hiper-reatividade brônquica. A forma mais grave de hipersensibilidade imediata é a
anafilaxia, reação sistêmica caracterizada por edema em vários tecidos na qual ocorre degranulação difusa dos
mastócitos em resposta a um antígeno sistêmico, gerando súbita queda de pressão arterial e obstrução de vias
respiratórias.
O tratamento desse tipo de hipersensibilidade visa inibir a degranulação dos mastócitos, antagonizando os
efeitos dos mediadores dos mastócitos e reduzindo a inflamação. Anti-histamínicos para a febre do feno,
medicações que relaxem os músculos lisos brônquicos na asma e epinefrina na anafilaxia. Corticoides são usados
para inibir a inflamação e também podem ser administradas pequenas doses do alérgeno para induzir
dessensibilização.

DOENÇAS CAUSADAS POR ANTICORPOS E COMPLEXOS ANTÍGENO-ANTICORPO

Anticorpos que não a IgE podem causar doenças ao se ligar a seus antígenos-alvo nas células e nos tecidos
ou formando imunocomplexos que se depositam nos vasos sanguíneos. As doenças de imunocomplexos tendem a
ser sistêmicas e geralmente se manifestam como vasculite difusa, artrite e nefrite.

 Etiologia das doenças mediadas por anticorpos

São causadas mais frequentemente por anticorpos contra antígenos próprios e menos comumente por
anticorpos específicos de antígenos estranhos. Autoanticorpos resultam de uma falha da autotolerância e podem
ligar-se a antígenos próprios nos tecidos ou circulantes, formando imunocomplexos.
Depois de infecções estreptocócicas, alguns indivíduos produzem anticorpos antiestreptocócicos que fazem
reação cruzada com um antígeno no músculo cardíaco. O depósito no coração desencadeia febre reumática. Em
outros casos, os anticorpos se depositam nos glomérulos renais, causando glomerulonefrite pós-estreptocócica.

 Mecanismos de lesão tecidual e doença

Anticorpos contra antígenos teciduais e imunocomplexos depositados nos vasos induzem inflamação ao
atraírem e ativarem leucócitos. Anticorpos IgG1 e IgG3 ligam-se a neutrófilos e receptores de macrófagos Fc e
ativam esses leucócitos, resultando em inflamação. IgM ativa o sistema de complemento pela via clássica,
resultando na produção de subprodutos do complemento que recrutam leucócitos e induzem inflamação. Leucócitos
ativados nos locais de depósito dos anticorpos produzem substâncias (ROS e enzimas lisossômicas) que lesam os
tecidos adjacentes. Anticorpos ligam-se a eritrócitos e plaquetas, que são opsonizadas e destruídas pelos fagócitos.
Anticorpos contra receptores hormonais podem inibir a função do receptor. Na miastenia gravis, anticorpos contra o
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receptor de Ach inibem a transmissão neuromuscular e causam paralisia. Na doença de Graves, anticorpos contra o
receptor do hormônio estimulante da tireoide estimulam as células da tireoide mesmo na ausência do hormônio.

 Síndromes clínicas e tratamento (quadro resumo pág. 212 Abbinhas)

No tratamento utiliza-se corticosteroides. Nos casos graves, utiliza-se plasmaférese para reduzir os níveis de
anticorpos ou imunocomplexos circulantes. O tratamento com anticorpo específico para CD20 resulta em depleção
das células B e é útil no tratamento de doenças mediadas por imunocomplexos e por anticorpo.

DOENÇAS CAUSADAS POR LINFÓCITOS T

 Etiologia das doenças mediadas por células T
São causadas por autoimunidade e pelas respostas aos antígenos ambientais. As reações autoimunes em geral
são direcionadas contra antígenos celulares com distribuição tecidual restrita. As doenças autoimunes mediadas por
células T tendem a se limitar a alguns poucos órgãos.
Na tuberculose há uma resposta imune mediada pelas células T contra o M. tuberculosis, e a resposta torna-se
crônica porque se trata de uma infecção de difícil erradicação. A inflamação granulomatosa resultante é a principal
causa de lesão em tecidos normais no local da infecção. Na infecção pelo vírus da hepatite o próprio vírus pode não
ser altamente citopático, mas a resposta de CTLs aos hepatócitos infectados pode causar comprometimento
hepático.
A ativação excessiva de célula T policlonal por superantígenos pode levar à produção de grandes quantidades
de citocinas inflamatórias causando síndrome similar ao choque séptico. Os superantígenos se ligam a partes não
variantes de receptores de células T em muitos clones diferentes, independente da especificidade do antígeno.

 Mecanismos de lesão tecidual

A lesão tecidual é causada por uma resposta de hipersensibilidade tardia mediada por células TCD4 ou por lise
das células do hospedeiro pelas CTLs CD8. Ocorre ativação de células TH1 e TH17. As células TH1 são a fonte de IFN-
y, a principal citocina ativadora de macrófagos, e as células TH17 são consideradas responsáveis pelo recrutamento
de leucócitos, incluindo neutrófilos. A lesão tecidual é causada por macrófagos e neutrófilos.

 Síndromes clínicas e tratamentos

Envolve doenças tipicamente crônicas e progressivas. O tratamento visa reduzir a inflamação, usando
corticosteroides e antagonistas contra citocinas como o TNF, além de inibir as respostas das células T com agentes
imunossupressores.