Universidade de Brasília

Departamento de Biologia Celular

Hipersensibilidade

Profa. Juliana Franco Almeida

2023.1
 Hipersensibilidade

AS respostas imunes podem causar doença?

✓ Reações patológicas, ou prejudiciais e excessivas.

✓ As respostas imunes erradicam os patógenos infecciosos sem provocar graves lesões aos
tecidos do hospedeiro.

✓ Algumas vezes as respostas imunes são controladas de maneira inadequada, inapropriadamente

direcionadas aos tecidos do hospedeiro ou desencadeadas por microrganismos comensais ou
antígenos ambientais que geralmente são inócuos.
 Hipersensibilidade: Causas

Reações contra autoantígenos: autoimunidade

✓ Falha dos mecanismos normais de autotolerância: resulta em reações de células T e células B

contra as próprias células e tecidos do indivíduo: autoimunidade.

✓ 5% da população dos países desenvolvidos.

✓ As doenças autoimunes geralmente são crônicas e frequentemente debilitantes.

✓ Terapias efetivas recentes baseadas em avanços científicos em Imunologia foram desenvolvidas

desde a década de 1990.
 Hipersensibilidade: Causas

Reações contra microrganismos

✓ Respostas imunes contra antígenos microbianos podem causar doença se as reações forem
excessivas ou se os microrganismos forem anormalmente resistentes à erradicação: infeções
persistentes.

✓ Ex: granulomas: causa da lesão tecidual observada na tuberculose e outras infecções crônicas.
Se forem produzidos contra antígenos microbianos, os anticorpos podem se ligar aos antígenos,
produzindo imunocomplexos que se depositam nos tecidos e desencadeiam inflamação.

✓ Ex: enteropatia inflamatória: resposta imune pode ser direcionada contra bactérias comensais que
normalmente residem no intestino e não causam danos.

✓ Hepatite B: linfócitos T citotóxicos eliminam as células infectadas, e essa resposta imune normal
causa danos às células do fígado.
 Hipersensibilidade: Causas

Reações contra antígenos ambientais não microbianos

✓ 20% ou mais da população é anormalmente responsiva a uma ou mais substâncias ambientais comuns.

✓ Anticorpos IgE (imunoglobulina E) que causam doenças alérgicas.

✓ Alguns indivíduos tornam-se sensibilizados a antígenos ambientais e substâncias químicas que, em contato
com a pele, desencadeiam reações de células T que levam à inflamação mediada por citocinas, resultando
em sensibilidade de contato.

✓ Reações imunológicas idiossincráticas contra fármacos terapêuticos são também um problema clínico
frequente.
Hipersensibilidade: Mecanismos e Classificação
Doenças: ac contra céls fixas e ag teciduais

Mecanismos: Opsonização e fagocitose

 Doenças: ac contra céls fixas e ag teciduais

Mecanismos: Opsonização e fagocitose

✓ Anemia hemolítica autoimune e na trombocitopenia autoimune: anticorpos específicos para

hemácias ou plaquetas, respectivamente, levam à opsonização e remoção dessas células da
circulação. A esplenectomia é benéfica nessas doenças porque o baço é um órgão importante,
em que as células opsonizadas são eliminadas por fagocitose e no qual os anticorpos são
produzidos.

✓ . Hemólise nas reações transfusionais: hemácias e plaquetas recobertas por anticorpos

também podem ser lisadas pelo complexo de ataque à membrana do complemento.
Doenças: ac contra céls fixas e ag teciduais

Mecanismos: Inflamação
 Doenças: ac contra céls fixas e ag teciduais

Mecanismos: Inflamação

✓ Glomerulonefrite: inflamação mediada por anticorpos e ativação leucocitária que causam lesão
tecidual decorrente de anticorpos contra a membrana basal glomerular (chamada síndrome de
Goodpasture, caso os anticorpos também se liguem às membranas basais dos pulmões).
Doenças: ac contra céls fixas e ag teciduais

Mecanismos: Funções celulares anormais

 Doenças: ac contra céls fixas e ag teciduais

Mecanismos: Inflamação

✓ Doença de Graves: anticorpos específicos contra o receptor do hormônio estimulador da tireoide.

✓ Miastenia gravis: anticorpos contra o receptor nicotínico da

✓ anemia perniciosa: anticorpos específicos para o fator intrínseco, necessário para a absorção de
vitamina B12

✓ Anticorpos específicos para citocinas são causas conhecidas de imunodeficiências (raras).

Figura 19.1 Mecanismos efetores da doença mediada por anticorpo. A. Opsonização e fagocitose. Os anticorpos
opsonizam as células e podem ativar o complemento, cujos produtos também opsonizam células, levando à sua fagocitose
por meio dos receptores Fc ou dos receptores para C3b nos fagócitos. B. Inflamação. Os anticorpos recrutam leucócitos
pela ligação aos receptores Fc ou pela ativação do complemento e, desse modo, liberam subprodutos que são
quimiotáticos para leucócitos. C. Anormalidades funcionais. Os anticorpos específicos para receptores de hormônios,
neurotransmissores ou proteínas secretadas da superfície celular interferem na fisiologia normal. Por exemplo, na doença
de Graves (painel esquerdo), autoanticorpos específicos para o receptor do hormônio estimulador da tireoide (TSH) na
glândula tireoide estimulam a atividade dos receptores mesmo na ausência de TSH, causando liberação excessiva dos
hormônios da tireoide (hipertireoidismo). Na miastenia gravis (painel do meio), autoanticorpos específicos para o receptor
da acetilcolina em células musculares bloqueiam a ação da acetilcolina, levando à paralisia. Na anemia perniciosa
autoimune (painel direito), anticorpos contra o fator intrínseco interferem na absorção da vitamina B12, resultando em
uma deficiência que prejudica a hematopoese e causa anemia.
Doenças causadas por anticorpos
Doenças causadas por anticorpos
Glomerulonefrite mediada por anticorpos
Figura 19.2 Características patológicas da glomerulonefrite mediada por anticorpos. A. Glomerulonefrite induzida por um
anticorpo contra a membrana basal glomerular (síndrome de Goodpasture). A micrografia de luz mostra a inflamação
glomerular e o dano grave, enquanto a imunofluorescência mostra os depósitos planos (lineares) de anticorpos ao longo
da membrana basal. B. Glomerulonefrite induzida pela deposição de imunocomplexos (lúpus eritematoso sistêmico). A
micrografia de luz mostra a inflamação neutrofílica, enquanto a imunofluorescência e a eletromicrografia mostram os
depósitos grosseiros (granulares) de complexos antígeno-anticorpo ao longo da membrana basal. (As micrografias de
imunofluorescência são uma cortesia do Dr. Jean Olson, Department of Pathology, University of California, San Francisco; a
eletromicrografia é uma cortesia do Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital,
Boston, Massachusetts.)
 Doenças mediadas por imunocomplexos

Figura 19.3 Lesão por imunocomplexos. Os imunocomplexos circulantes se depositam nas paredes dos vasos e induzem
inflamação (vasculite) e trombose.
Doenças mediadas por imunocomplexos

✓ Von Pirquet

✓ Reações observadas no tratamento da difteria com soro de cavalos

imunizados.

✓ Doença sérica (serum disease); doença do soro (serum sickness).

✓ A doença do soro permanece uma preocupação clínica nos dias atuais

em indivíduos que recebem anticorpos terapêuticos produzidos em
animais que não contêm sequências humanas, como os antissoros
usados para o tratamento de picadas de cobras ou da raiva, ou globulina
antitimócito, usada para suprimir a rejeição ao enxerto.
Modelos experimentais: imunocomplexos
Figura 19.4 Sequência das respostas imunológicas na doença do soro aguda experimental. A injeção de albumina sérica
bovina em um coelho leva à produção de anticorpos específicos e à formação de imunocomplexos. Esses complexos se
depositam em diversos tecidos, ativam o complemento (levando à redução dos níveis séricos do complemento) e causam
lesões inflamatórias. Essas lesões se resolvem à medida que os complexos e o antígeno remanescente são removidos e
anticorpos livres (não ligados ao antígeno) aparecem na circulação. (Modificada de Cochrane CG. Immune complex-
mediated tissue injury. In: Cohen S, Ward PA, McCluskey RT, eds. Mechanisms of immunopathology. New York, NY: Werbel
& Peck; 1979:29-48. Copyright © 1979, Wiley-Liss, Inc.)
Doenças: imunocomplexos
Doenças causadas por Linfócitos T
Figura 19.5 Mecanismos das doenças mediadas por células T. A. Nas reações inflamatórias mediadas por citocinas, as
células T CD4+ (e, algumas vezes, as células CD8+, não mostradas) respondem aos antígenos teciduais secretando
citocinas que estimulam a inflamação e ativam leucócitos, causando lesão tecidual. B. Em algumas doenças, os linfócitos T
citotóxicos (CTLs) CD8+ destroem diretamente as células teciduais. APC, célula apresentadora de antígeno.
Doenças causadas por Linfócitos T
 Doenças: inflamação mediada por citocinas

✓ Na inflamação imunomediada, as células Th1 e Th17 secretam citocinas que recrutam e ativam
leucócitos.

✓ IL-17 (Th17), promove o recrutamento de neutrófilos; IFN-γ (Th1), ativa macrófagos; TNF e
quimiocinas, produzidos pelos linfócitos T e células da imunidade inata estão envolvidos no
recrutamento e na ativação de muitos tipos de leucócitos.

✓ Citocinas Th2 induzem inflamação alérgica rica em eosinófilos (hipersensibilidade tipo I).

✓ Várias outras células podem produzir as mesmas citocinas nas lesões. Ex: psoríase, as células T
CD8+ também produzem IL-17.
 Doenças: inflamação mediada por citocinas

✓ A lesão tecidual resulta de produtos dos neutrófilos e macrófagos recrutados e ativados, como
enzimas lisossomais e espécies reativas de oxigênio.

✓ As citocinas produzidas por linfócitos e macrófagos ativados estimulam o recrutamento de mais

leucócitos e a inflamação, assim propagando a lesão.

✓ Células endoteliais vasculares nas lesões podem expressar níveis aumentados de proteínas de
superfície reguladas por citocinas, como moléculas de adesão e moléculas do complexo principal
de histocompatibilidade de classe II.
 Doenças: inflamação mediada por citocinas

✓ A inflamação associada a doenças mediadas por células T normalmente é crônica, mas crises de
inflamação aguda podem se sobrepor em uma condição de inflamação crônica de fundo. A
hipersensibilidade do tipo tardio.

✓ As reações inflamatórias crônicas frequentemente produzem fibrose como resultado da secreção

de citocinas e de fatores de crescimento por macrófagos e células T que ativam fibroblastos e
estimulam a produção de colágeno.
 Doenças: inflamação mediada por citocinas

✓ Muitas doenças autoimunes órgão-específicas são causadas pela ativação de células T

autorreativas por autoantígenos, levando à liberação de citocinas e inflamação.

✓ Mecanismo subjacente da artrite reumatoide, da esclerose múltipla (EM), do diabetes tipo 1, da

psoríase e de outras doenças autoimunes.
 Doenças: inflamação mediada por citocinas

✓ As respostas de células T específicas para microrganismos e outros antígenos estranhos também

podem levar à inflamação e à lesão tecidual.

✓ Bactérias intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis, induzem fortes respostas de células T

e de macrófagos que resultam em inflamação granulomatosa e fibrose; a inflamação e a fibrose
podem causar destruição extensa do tecido e prejuízo funcional, tipicamente nos pulmões. A
tuberculose é um bom exemplo de uma doença infecciosa na qual a lesão tecidual se deve,
principalmente, à resposta imune do hospedeiro.
 Doenças: inflamação mediada por citocinas

✓ Doenças cutâneas, chamadas sensibilidade de contato, resulta da exposição tópica a produtos

químicos e antígenos ambientais.

✓ Esses distúrbios são causados por reações inflamatórias provavelmente desencadeadas por
neoantígenos formados pela ligação de produtos químicos a proteínas próprias, incluindo
moléculas do MHC. Ambas as células T, CD4+ e CD8+, podem ser a fonte de citocinas nas
reações de sensibilidade de contato.

✓ Exemplos:erupções cutâneas induzidas por hera venenosa e carvalho venenoso (nas quais as
células T reagem contra proteínas próprias que foram modificadas por produtos químicos
vegetais denominados uruxióis); pelo contato com metais (níquel e berílio), além de uma
variedade de produtos químicos, como tiourama, que é utilizado na fabricação de luvas de látex; e
por fármacos terapêuticos.
 DTH – Hipersensibilidade do Tipo Tardio

✓ Reação inflamatória prejudicial mediada por citocinas, resultante da ativação de células T,

particularmente das células T CD4+.

✓ Tipicamente 24 a 48 horas após o desafio antigênico em um indivíduo previamente imunizado

(sensibilizado), em contraste com as reações de hipersensibilidade imediata (alérgicas), que se
desenvolvem em minutos.

✓ Seres humanos podem ser sensibilizados para as reações de DTH por infeção microbiana, por
sensibilização de contato com produtos químicos e antígenos ambientais, ou por injeção
intradérmica ou subcutânea de antígenos proteicos. A exposição subsequente ao mesmo
antígeno (chamada desafio) provoca a reação.

✓ PPD – Tuberculina.
Reação de hipersensibilidade do tipo tardio
Figura 19.6 Reação de hipersensibilidade do tipo tardio. A infecção ou imunização (vacinação) sensibiliza um indivíduo, e o
desafio subsequente com um antígeno do agente infeccioso elicita uma reação de hipersensibilidade do tipo tardio (DTH).
A reação se manifesta pelo endurecimento com eritema e inchaço no local do desafio, com pico em aproximadamente 48
horas. (Cortesia do Dr. J. Faix, Department of Pathology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, California.)

Figura 19.7 Morfologia de uma reação de hipersensibilidade do tipo tardio. A. Exame histopatológico da reação cutânea
ilustrada na Figura 19.6 mostra o infiltrado de células mononucleares perivasculares na derme. No maior aumento (não
mostrado), o infiltrado observado consiste em linfócitos e macrófagos ativados ao redor dos pequenos vasos sanguíneos
nos quais as células endoteliais também estão ativadas. B. Coloração imuno-histoquímica demonstra a presença de
muitos linfócitos T CD4+. (Cortesia do Dr. J. Faix, Department of Pathology, Stanford University School of Medicine, Palo
Alto, California.)
 Granulomas

✓ As reações crônicas de DTH e a fibrose podem se desenvolver se uma resposta Th1 a uma
infecção ativar os macrófagos, mas falhar em eliminar os microrganismos fagocitados.

✓ Granulomas: nódulos de tecido inflamatório chamados granulomas

✓ Sinais prolongados de citocinas

✓ . Nessas reações, as células T e os macrófagos ativados continuam a produzir citocinas e fatores

de crescimento que amplificam as reações de ambos os tipos celulares e modificam
progressivamente o ambiente local do tecido ativando fibroblastos que depositam colágeno. O
resultado é um ciclo de lesão tecidual e inflamação crônica, seguido por substituição por tecido
conectivo (fibrose).
Inflamação granulomatosa
Figura 19.8 Inflamação granulomatosa. A. Linfonodo de um paciente com tuberculose contendo granulomas com
macrófagos ativados, células gigantes multinucleadas e linfócitos. Em alguns granulomas, pode existir uma área central
de necrose (não mostrada). Estudos imuno-histoquímicos identificariam os linfócitos como sendo células T. B.
Mecanismos de formação do granuloma. Citocinas estão envolvidas na geração de células Th1, ativação de macrófagos e
recrutamento de leucócitos. As reações prolongadas desse tipo levam à formação de granulomas. APC, célula
apresentadora de antígeno; IFN-γ, interferona-γ; TNF, fator de necrose tumoral.
 Doenças causadas por linfócitos T citotóxicos

✓ Lesão tecidual em decorrência do killing de células infectadas, mesmo se o vírus, por si só, não
induzir efeito citopático.

✓ Exemplos de infecções virais, nas quais as lesões são decorrentes da resposta de CTL do
hospedeiro e não ao próprio vírus, incluem a coriomeningite linfocitária em camundongos e
determinadas formas de hepatite viral em humanos.

✓ Os CTLs podem contribuir para a lesão tecidual em doenças autoimunes nas quais a destruição
de determinadas células hospedeiras é um componente importante, como acontece no diabetes
tipo 1, no qual as células β produtoras de insulina nas ilhotas pancreáticas são destruídas.

✓ Os CTLs também causam lesão em aloenxertos de órgãos durante as respostas de rejeição.

Terapias biológicas para doenças inflamatórias
Figura 19.9 Terapias biológicas para doenças inflamatórias com alvo em respostas de células T e inflamação. Os locais de
ação de alguns agentes terapêuticos que bloqueiam diferentes componentes das respostas imunes e inflamatórias são
ilustrados. Muitos desses agentes têm como alvo as citocinas e seus receptores. A depleção de células B por anti-CD20
também pode reduzir as respostas patológicas de células T (não mostrado). APC, células apresentadoras de antígeno;
CTLA-4, antígeno 4 do linfócito T citotóxico; IL, interleucina; JAKs, Janus quinases; TCR, receptor de células T; TNF, fator de
necrose tumoral; TNFR-Ig, receptor de TNF-imunoglobulina.
 Agentes anti-inflamatórios de ação ampla

✓ Por muitos anos, a terapia de escolha para o tratamento das doenças de hipersensibilidade foi o
uso de fármacos anti-inflamatórios, particularmente corticosteroides.

✓ Esses fármacos inibem a secreção de citocinas e de outros mediadores de inflamação e, assim,

reduzem a inflamação associada às respostas imunes patológicas.

✓ Fármacos anti-inflamatórios não esteroides são comumente usados para reduzir reações
inflamatórias leves.
Antagonistas de citocinas
 Agentes anti-inflamatórios de ação ampla

✓ Pequenas moléculas inibidoras das Janus quinases (JAKs) (importantes mediadores de

sinalização intracelular de uma variedade de receptores de citocinas) estão também aprovadas
para inibir as ações das citocinas na AR, e inibidores de outras quinases (como BTK, a molécula
de sinalização das células B) estão aprovados para doenças mediadas por anticorpos (p. ex., AR
e LES).
 Depleção de células e de anticorpos

✓ Os anticorpos monoclonais que depletam todas as células linfoides, somente as células B ou

somente as células T, são utilizados para tratar doenças inflamatórias.

✓ Anti-CD20 (rituximabe), que depleta apenas células B, para o tratamento de doenças que se
pensava serem causadas principalmente pela inflamação mediada por células T. Esse tratamento
tem demonstrado eficácia em pacientes com AR.

✓ A eficácia do anti-CD20 pode estar relacionada com um papel das células B como células
apresentadoras de antígeno (APCs; do inglês, antigen-presenting cells) nas respostas de células
T, especialmente para a geração e manutenção das células T de memória.

✓ A plasmaférese tem sido utilizada para eliminar autoanticorpos e imunocomplexos circulantes.

 Outros agentes biológicos

✓ CTLA-4-Ig, uma proteína de fusão do domínio extracelular do CTLA-4 e uma região Fc de IgG,
bloqueia coestimuladores B7 e está aprovado para o tratamento da AR e rejeição ao enxerto.

✓ Anticorpos contra integrinas têm sido usados para inibir migração de leucócitos para os tecidos,
particularmente o sistema nervoso central (SNC), em pacientes com EM (anti-VLA-4), além dos
intestinos, em pacientes com EI (anti-α4β7).
Lúpus eritematoso sistêmico
Figura 19.10 Um modelo para a patogenia do lúpus eritematoso sistêmico. Neste modelo hipotético, diversos genes de
suscetibilidade interferem na manutenção da autotolerância, e gatilhos externos levam à persistência dos antígenos
nucleares. O resultado é uma resposta de anticorpos contra autoantígenos nucleares, amplificada pela ativação de
células dendríticas (DCs) e células B dependente de receptores do tipo Toll (TLR) por ácidos nucleicos, além da produção
de interferonas do tipo I. IgG, imunoglobulina G; UV, ultravioleta.
Artrite reumatoide
Figura 19.11 Um modelo para a patogênese da artrite reumatoide. De acordo com esse modelo, as proteínas citrulinadas
induzidas por estímulos ambientais elicitam respostas de células T e de anticorpos em indivíduos geneticamente
suscetíveis. As células T e os anticorpos entram nas articulações, respondem a proteínas próprias e causam lesão tecidual
principalmente pela secreção de citocinas e, possivelmente, também por mecanismos efetores dependentes de
anticorpos. Outras modificações de proteínas além da citrulinação podem levar ao mesmo resultado. HLA, antígeno
leucocitário humano.
Doença de Crohn
Figura 19.12 Patogênese postulada da doença de Crohn. Bactérias do lúmen intestinal entram na lâmina própria, em que
induzem o desenvolvimento de células Th1 e Th17. As citocinas produzidas por essas células causam inflamação e lesão
tecidual. IFN-γ, interferona-γ; TNF, fator de necrose tumoral.
Doença celíaca
 Resumo

Os distúrbios causados por respostas imunes anormais são chamados doenças de hipersensibilidade. As respostas
imunes patológicas podem ser respostas autoimunes dirigidas contra antígenos próprios ou respostas
descontroladas e excessivas a antígenos estranhos (p. ex., microbianos)

■As doenças de hipersensibilidade podem resultar de anticorpos que se ligam a células ou tecidos
(hipersensibilidade do tipo II), imunocomplexos circulantes que são depositados nos tecidos (tipo III) ou de
linfócitos T reativos aos antígenos teciduais (tipo IV). As reações de hipersensibilidade imediata (tipo I) são a causa
das doenças alérgicas e estão descritas no Capítulo 20

■Os mecanismos efetores da lesão tecidual mediada por anticorpos são a ativação do complemento e a inflamação
mediada pelo receptor Fc. Alguns anticorpos causam doença por opsonizar células do hospedeiro para fagocitose
ou por interferir nas funções celulares normais, sem produzir lesão tecidual
 Resumo

Os mecanismos efetores da lesão tecidual mediada por células T são as reações inflamatórias induzidas por
citocinas secretadas principalmente por células CD4+ Th1 e Th17 e a lise celular por linfócitos T citotóxicos. A reação
clássica mediada pelas células T é a hipersensibilidade do tipo tardio, induzida pela ativação de células T
previamente primadas e pela produção de citocinas que recrutam e ativam vários leucócitos, principalmente os
macrófagos

■O tratamento atual das doenças autoimunes objetiva reduzir a ativação imune e as consequências nocivas da
reação autoimune. Os agentes incluem aqueles que bloqueiam a inflamação, como anticorpos contra citocinas e
integrinas, e aqueles que bloqueiam a ativação de linfócitos ou os destroem. Um objetivo futuro da terapia é inibir
as respostas de linfócitos específicos para antígenos próprios e induzir a tolerância dessas células

■As doenças autoimunes, como lúpus eritematosos sistêmico, artrite reumatoide, esclerose múltipla, diabetes tipo
1, enteropatia inflamatória, doença celíaca e psoríase, ilustram muitos dos mecanismos efetores que causam lesão
tecidual em reações de hipersensibilidade e os papéis dos genes de suscetibilidade e fatores ambientais no
desenvolvimento desses distúrbios.
 Universidade de Brasília
Departamento de Biologia Celular

Hipersensibilidade

Profa. Juliana Franco Almeida

2023.1