O que acontece quando a resposta

imunológica perde o controle?

 Reações de
Hipersensibilidade

Prof.a Dra. Joana Hygino

 Reações de Hipersensibilidade: causas

Respostas contra
Autoimunidade: Respostas contra Ags ambientais
falha nos microrganismos: (alérgenos):
mecanismos de reações exacerbadas 20% da população
autotolerância. ou infecções crônicas. mundial.
Hipersensibilidade do Tipo II
 Hipersensibilidade do Tipo II
• Características:

✓IgM e/ou IgG contra Ags de superfície celular ou da matriz

extracelular → Ag fixo;

✓Mecanismos de ação desses Acs (IgM e IgG):

oDanos às células ou aos tecidos que expressam o Ag;

ou

oRespostas fisiológicas anormais sem lesão ou dano celular/tecidual.

 Hipersensibilidade do Tipo II:
Danos às células ou aos tecidos que expressam o Ag
Fagócito
(Macrófago ou
Neutrófilo)

lisossomo

1) Fagocitose (IgG): Célula normal

Receptor de IgG
do hospedeiro

lisossomo

Autoantígeno
 Hipersensibilidade do Tipo II:
Danos às células ou aos tecidos que expressam o Ag

2) Inflamação e dano tecidual

(IgG e IgM):

Ativação da via Clássica do

complemento
2) Inflamação e dano tecidual (IgG e IgM):

Ativação da via Clássica do complemento

INFLAMAÇÃO
Hipersensibilidade
do Tipo II Mastócito

2) Inflamação e dano
tecidual (IgG e IgM):
Ativação da via Clássica do
complemento
↓
Ativação de Mastócitos
↓
Recrutamento e Ativação de
Aumento da
Fagócitos e de células NK permeabilidade
↓ Recrutamento vascular
e ativação de
Dano tecidual fagócitos
 Célula normal Célula NK
Hipersensibilidade do hospedeiro Perforina

do Tipo II
Granzima
2) Inflamação e dano Receptor de IgG
tecidual (IgG e IgM): Autoantígeno

Ativação da via Clássica do

complemento
↓
Ativação de Mastócitos
↓
Recrutamento e Ativação de
Fagócitos e de células NK Morte celular por
ADCC (citotoxicidade
↓ celular dependente de
Dano tecidual anticorpo)
 Hipersensibilidade do tipo II:
Danos às células ou aos tecidos que expressam o Ag

• Exemplos de reações envolvendo danos às células ou aos tecidos que

expressam o Ag :
✓Reação de rejeição ao transplante (hipersensibilidade do tipo II e do
tipo IV);
✓Algumas alergias a Fármacos;
✓ Transfusão sanguínea incompatível (Sistema ABO e fator Rh);
✓ Eritroblastose fetal (Doença Hemolítica do Recém-nascido);
✓Anemia Hemolítica autoimune
 Hipersensibilidade do Tipo II:
Respostas fisiológicas anormais sem lesão ou dano celular/tecidual

Ac estimula receptor: Doença de Graves (Hipertireoidismo)

• Estado hipermetabólico da tireoide com níveis elevados

de T3 e T4 livres;
• 7-10 vezes mais comum em mulheres (20-50 anos);
• Presença de Ac anti-TSH-R (TRAb) em 90% dos casos.
 Hipersensibilidade do Tipo II:
Respostas fisiológicas anormais sem lesão ou dano celular/tecidual

Ac estimula receptor: Doença de Graves (Hipertireoidismo)

Antes e após tratamento cirúrgico para
amenizar os olhos salientes
 Hipersensibilidade do Tipo II:
Respostas fisiológicas anormais
sem lesão ou dano celular/tecidual
Ac estimula receptor:
Doença de Graves (Hipertireoidismo)

• Principal mecanismo é a
hiperestimulação da tireoide
pelos autoanticorpos anti-
TSH-R (TRAb), mesmo na
ausência do TSH.
 Doença de Graves: Imunodiagnóstico

• Dosagem de T3, T4 e TSH séricos: elevação de T3 e T4 séricos e

redução de TSH;
• Detecção e quantificação de autoanticorpos anti-TSH-R (TRAb);
• Método: Quimioluminescência (CLIA);
• Método baseado na emissão de energia luminosa a partir de
uma reação química;
• São mais sensíveis que o ELISA;
• Teste automatizado e rápido;
• A emissão de luz é inversamente proporcional ao reagente
pesquisado (ensaio competitivo)
 Doença de Graves: Imunodiagnóstico
• Tubos com TSH-R fixados por microesferas magnéticas;
• Adição do soro do paciente;
• Se houver TRAb, este irá se ligar ao TSH-R, bloqueando a ligação
de outro Ac;
• Lavagem;
• Adição do Ac conjugado com a enzima;
• Especificidade do Ac conjugado: TSH-R;
• Os Ac conjugados irão se ligar aos TSH-R livres (que não se
ligaram aos possíveis TRAb da amostra) → Lavagem;
• Adiciona-se o substrato quimioluminescente;
• Substrato sofre hidrólise na presença da enzima, produzindo luz;
• Leitura através de um fotomultiplicador.
Hipersensibilidade do Tipo III
 Hipersensibilidade do Tipo III

• Características:
✓Formação de imunocomplexos (IgM ou IgG + Ags solúveis);
✓Ags próprios ou não-próprios;
✓As características patológicas vão depender do local de deposição dos
imunocomplexos (pequenos vasos);
✓Fixação do complemento leva a inflamação;
✓Tende a ser sistêmico, com pouca ou nenhuma especificidade a um
tecido ou órgão em particular.
 Na resposta inicial No estágio intermediário Na resposta tardia há
há pouco Ac e um da resposta há
excesso de Ag quantidade equivalente muito Ac e pouco Ag
Hipersensibilidade de Ag e Ac
do Tipo III

• Formação de
imunocomplexos:

Pequenos complexos Imunocomplexos são Imunocomplexos de

imunes são formados. Estes podem tamanho intermediário
formados. Não fixam são formados e podem
fixar complemento fixar complemento
o complemento
Agregados grandes: são O imunocomplexo é
facilmente eliminados pequeno e tende a se
pelos fagócitos depositar
Formação de complexos imunes.

Imunocomplexos circulantes são

alojados na membrana basal dos
epitélios (rins, pulmões, articulações,
pele).
C3a e C5a induzem a liberação de
histamina e outros mediadores da
inflamação (masócito)
Neutrófilos migram para os locais da
deposição dos imunocomplexos e
liberam moléculas que causam severos
danos teciduais nos órgãos envolvidos.
Vasculite Deposição de
imunocomplexos na
parede do vaso
sanguíneo Neutrófilos

A presença de Neutrófilos
imunocomplexos liberam NETs ou
ativam o desgranulam,
complemento que danificando as
atraem leucócitos, células
Células
como os neutrófilos endoteliais
endoteliais
 Hipersensibilidade do tipo III

• Principais patologias:
✓Glomerulonefrite pós-estreptocócica:
oSequela tardia, não supurativa, de infecção prévia por
Streptococcus pyogenes em vias aéreas superiores
(faringoamigdalite) ou infecções de pele;
✓Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES):
oDoença autoimune.
Glomerulonefrite pós-
estreptocócica

• Sinais e sintomas:
✓Retenção de líquido
✓Febre
• Tratamento:
✓Hipertensão arterial ✓ Antibiótico (controlar a infecção logo no
início).
✓Hematúria
✓ Drogas anti-hipertensivas e diuréticos.
✓Proteinúria ✓ Diálise.
✓ Transplante renal.
✓ A maioria dos pacientes se recuperam
completamente.
 Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)

• Doença autoimune multissistêmica, complexa, multifatorial e que

evolui com períodos de exacerbações e remissões;

• É mais comum em mulheres (10:1);

• Antígenos-alvo: DNA, RNA, histonas, eritrócitos e plaquetas;

• Formação de autoanticorpos antinucleares.

Formação de
imunocomplexos que
tendem a se depositar
principalmente nos rins
(glomerulonefrite), nas
articulações (artrite),
na pele (erupção
cutânea) e nos vasos
(vasculite).
 Dano celular e tecidual por fatores
ambientais (como exposição ao raio UVB LES: Imunopatogênese
e/ou alguns medicamentos) que gera a
apoptose das células lesionadas

Remoção inadequada dos restos nucleares

da célula apoptótica

Ativação de células Dendríticas

Ativação de células T

Ativação de células B produtoras de

IgM e IgG
 LES: Imunodiagnóstico
• O diagnóstico não é simples, já que a doença pode se manifestar de
forma variada;
• Teste de triagem: Fator antinuclear (Técnica de FAN) → pesquisa da
presença de anticorpos antinucleares e anticitoplasmáticos no soro do
paciente;
• Método: Imunofluorescência Indireta (IFI);
• O soro do paciente é colocado em contato com células de tumor de
laringe (células HEp-2).
• Após o teste de triagem positivo deverá ser feita a dosagem dos
autoanticorpos separadamente (ex: Ac anti-DNA).
LES: Técnica de FAN - IFI
Hipersensibilidade do
Tipo IV
 Hipersensibilidade do Tipo IV
• Características:
✓São mediadas por células T efetoras Ag-específicas;
✓As células T que causam lesão tecidual podem ser
autorreativas ou elas podem ser específicas para Ags
proteicos estranhos que estão presentes dentro ou na
superfície das células ou tecidos do hospedeiro;
✓A reação inflamatória associada é tipicamente crônica e
forte.
 Hipersensibilidade do Tipo IV

• Mecanismos das doenças mediadas por células T efetoras:

✓Hipersensibilidade do tipo tardio (DTH) - Forma Clássica:

oCélulas T CD4+ respondem a Ags teciduais liberando citocinas que

estimulam a inflamação e ativa os fagócitos, levando ao dano tecidual;

✓Citólise mediada por CTL:

oCTL induz apoptose diretamente nas células-alvo.

 Hipersensibilidade do Tipo IV

• Doenças causadas pela DTH:

✓O dano tecidual resulta dos produtos liberados por
macrófagos e/ou neutrófilos;
✓DTH crônicas produzem fibrose pelo resultado da secreção
de citocinas e fatores de crescimento pelos fagócitos;
✓Muitas doenças autoimunes são derivadas das DTH.
 Hipersensibilidade do Tipo IV:
Doenças autoimunes

Doença Especificidade das células T patogênicas

Diabetes Mellitus
(Tipo I – Insulinodependente)
Artrite Reumatoide
Esclerose Múltipla
Ags das células  das ilhotas de
Langerhans
Ags desconhecidos na sinóvia das
articulações
Proteína Básica da Mielina (MBP)

Tireoidite de Hashimoto Desconhecido

Tireoidite de Hashimoto (Hipotireoidismo)

• Insuficiência gradativa da glândula tireoide decorrente da

destruição da arquitetura folicular do órgão;
• É a mais frequente dentre todas as doenças autoimunes da
tireoide, atingindo 2-4% da população;
• Laboratorialmente, observa-se diminuição dos níveis de T3 e
T4, com aumento de TSH como mecanismo compensatório.
 Tireoidite de Hashimoto
Hipotálamo Hipotálamo

Pituitária Pituitária

TSH TSH

Tireoide Tireoide

X
Tecidos Periféricos Tecidos Periféricos
 Tireoidite de Hashimoto (Hipotireoidismo)

• Sinais e Sintomas:
✓Hipertrofia a tireoide (bócio, por constante estímulo de TSH);
✓Ganho de peso (tecido adiposo);
✓Fadiga;
✓Perda da capacidade de concentração;
✓Movimentos lentos;
✓Entre outros.
 Tireoidite de Hashimoto (Hipotireoidismo)

• Principais autoanticorpos utilizados para o diagnóstico sorológico:

✓Anti-TPO (95% dos casos): reconhece uma enzima presente nas

células foliculares tireoidianas que participa na produção de T3 e
T4;

✓Anti-Tg (70% dos casos): reconhece um dos precursores da síntese

de T3 e T4.
Tireoidite de Hashimoto: Imunodiagnóstico
• Método: Quimioluminescência (CLIA)
• Método baseado na emissão de energia
luminosa a partir de uma reação química;
• Quantifica autoanticorpo anti-TPO
presente no soro;
• A emissão de luz é diretamente
proporcional ao reagente pesquisado.
 Tireoidite de Hashimoto: CLIA
• O Ag TPO está fixado na fase sólida;
• Adiciona-se o soro do paciente;
• Lava-se para a retirada dos Acs não
específicos para o TPO;
• Adiciona-se o Ac anti-IgG humana conjugado a
enzima;
• Lava-se para a retirada do conjugado não
ligado;
• Adiciona-se o substrato quimioluminescente;
• Substrato sofre hidrólise na presença da
enzima, produzindo luz;
• Leitura através de um fotomultiplicador.
 Hipersensibilidade do Tipo IV:
Outras Reações

•Dermatite de contato

•Inflamação granulomatosa / granuloma

 • Fenômeno epidérmico, caracterizado
clinicamente por eczema (dermatite) no
Hipersensibilidade local de contato com o alérgeno;

do Tipo IV: • Antígenos comuns nestas reações são os

haptenos reativos e lipofílicos;
Dermatite de
• Haptenos penetram pela epiderme e se
contato conjugam às proteínas normais do
organismo.
 Hipersensibilidade do Tipo IV:
Dermatite de contato
Urushiol
Cosméticos para cabelos
(pentadecacatecol – hera
(parabenos e lanolina)
Principais venenosa)

agentes Látex p-fenilenodiamina

(luva, preservativo) (tintura de cabelo)
indutores:
Neomicina
Sais de níquel
(antimicrobiano – pomadas de
(bijuterias de níquel)
uso tópico)
 Hera Venenosa
Urushiol (hapteno pentadecacatecol)
Hipersensibilidade do
Tipo IV:
Dermatite de contato
Pentadecacatecol

Sais de Níquel p-fenilenodiamina adicionada à Henna

 Hipersensibilidade do Tipo IV:
Granuloma
• Tentativa de isolar um sítio de infecção
persistente;
• A liberação continuada de citocinas a partir dos
linfócitos T sensibilizados leva ao acúmulo de
grandes quantidades de macrófagos;
• Muitos macrófagos originam grupos de células
epitelioides, enquanto outros se fundem e formam
células gigantes;
• Granuloma crônico/maduro: Cápsula de fibrose
 Hipersensibilidade do Tipo IV:
Granuloma (tuberculose)

Fator de
Crescimento de Proliferação
Fibroblasto

COLÁGENO
Hipersensibilidade do Tipo IV:
Granuloma
(contratura de cápsula de
prótese de silicone)
 Hipersensibilidade do Tipo IV:
Granuloma: Bioplastia (PMMA ou Silicone Industrial ou Óleo Mineral)