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FARMACOLOGIA DA ASMA
Rassa Bringel

O que ASMA? Asma uma doena crnica das vias respiratrias caracterizadas por exacerbaes intermitentes de crise aguda (crise asmtica). A asma tanto uma doena pulmonar obstrutiva como uma doena inflamatria. O componente obstrutivo caracteriza-se por broncoconstrio enquanto que o componente inflamatrio caracteriza-se por edema, secreo de muco, hiperplasia das clulas caliciformes, infiltrao por uma ampla variedade de clulas imunes e inflamatrias para as vias respiratrias, as quais liberam diversas citocinas associadas. Os sintomas da asma consistem em dispnia, sibilncia, bem como produo de muco e tosse. Os medicamentos utilizados no tratamento da asma atuam de duas maneiras: relaxamento do msculo liso brnquico ou preveno e tratamento da inflamao.

Fisiologia do tnus contrao do msculo liso das vias respiratrias As respostas involuntrias do msculo liso so reguladas pelo SNA simptico, com broncodilatao e pelo SNA parassimptico, com broncoconstrio, bem como por fibras no adrenrgicas no colinrgicas (NANC). Os receptores adrenrgicos medeiam a inervao simptica dos pulmes e, quando ativados, promovem broncodilatao. A inervao parassimptica dos pulmes fornecida pelo nervo vago. As clulas musculares lisas dos brnquios expressam receptores muscarnicos, do tipo M3 principalmente e, quando ativados por estimulao da acetilcolina liberada pelos neurnios ps-ganglionares parassimpticos, esses receptores produzem broncoconstrio. As fibras NANC podem ser estimuladoras (broncoconstrio) ou inibidoras

(broncodilatao), uma vez que liberam mediadores qumicos que promovem broncoconstrio e broncodilatao, apesar de estar sob controle parassimptico.

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Funo imune das vias respiratrias Os linfcitos T desempenham um papel essencial na resposta imune. Os linfcitos T so divididos em clulas citotxicas (Tc CD8+), que atuam como mediadores da resposta imune celular e clulas auxiliares (TH CD4+), que regulam as respostas imunes adaptativas. As clulas Th so ainda subdivididas, com base nas citocinas que produzem, em: TH1: Produzem interferona-gama, IL-2 e TNF-alfa. Orientam a resposta imune para uma resposta celular envolvendo Th e Tc. TH2: Produzem IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 e IL-13. Orientam a resposta imune para uma resposta humoral, baseada pela produo de anticorpos pelas clulas B As respostas imunes de Th1 e Th2 so inibitrias, logo, infere-se que qualquer estmulo imune ir induzir predominantemente uma das respostas. Todos os indivduos inalam alrgenos no ambiente constantemente. Esses alrgenos so fagocitados por clulas apresentadoras de antgenos. Em geral, esses antgenos so ignorados pelas clulas Th e induzem apenas um baixo nvel de anticorpo IgG e uma resposta moderada mediada pelas clulas Th1 mediada pela interferona-gama. Todavia, em indivduos muito sensveis a esses alrgenos, apresentam uma resposta exacerbada a eles, mediada pelas clulas Th2.

Fisiopatologia da ASMA 1. ASMA como doena bronconstritiva O paciente asmtico apresenta hiper-responsividade, que se refere a propenso das vias areas sofrerem constrio em funo de diversos estmulos irritantes, como: substncias qumicas, poeira, plo de animais, ar frio, exerccio fsico, dentre outros. Dois aspectos da hiper-responsividade separam a resposta asmtica estmulos da resposta no asmticas estmulos. So eles: hiper-reatividade, caracterizada pela resposta exacerbada a nveis normais de estmulos e a hiper-sensibilidade, caracterizada pela resposta normal a nveis anormalmente baixos de estmulos. A resposta hiper-responsiva est associada hiperplasia e hipertrofia do msculo liso das vias respiratrias, resultantes da resposta inflamatria.

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2. ASMA como doena antiinflamatria Sugere-se que a asma causada por um desequilbrio celular que favorece a ativao das clulas Th2 em funo das clulas Th1. Uma vez ativadas, elas clulas vo mediar reaes intensas mediadas pela ativao da IgE em lugar das respostas mediadas pela IgG de baixo nvel. A resposta mediada pelos linfcitos Th2 inclui a produo de IL-4, que induz a produo exagerada das clulas B de IgE, os quais se ligam a receptores de alta afinidade na membrana celular dos mastcitos, provocando sua desgranulao e liberao de mediadores qumicos com atividade broncoconstritora. A asma produz respostas inflamatrias agudas e crnicas. As clulas apresentadoras de antgenos os apresentam as clulas TCD4+, as quais se diferenciam em linfcitos Th2, produtores de citocinas. As clulas TH2 liberam IL-4 e IL-5, que recrutam clulas B e eosinfilos, respectivamente. As clulas B diferenciam-se em plasmcitos produtores de IgE, e a IgE ligase aos receptores presentes nos mastcitos e em clulas apresentadoras de antgenos. Aps reexposio ao alrgeno, ocorre reao cruzada da IgE ligada ao receptor dos mastcitos, induzindo sua desgranulao e liberao de mediadores inflamatrios pr-formados e recm-produzidos (histamina, leucotrienos, fator de ativao plaquetria e outras citocinas), que provoca a reao asmtica aguda. O mastcito ativado libera acido araquidnico e produz leucotrienos (reao catalisada pela enzima 5-lipooxigenase) e prostaglandinas D2. Agudamente, a desgranulao dos mastcitos provoca broncoconstrio e inflamao das vias respiratrias. A histamina, liberada pelos mastcitos produz edema das vias respiratrias atravs do extravasamento capilar.

Na reao asmtica crnica, as clulas Th2 e os mastcitos produzem IL-5 circulante, responsvel pelo recrutamento de eosinfilos e tambm liberam produtos que estimulam neurnios e mastcitos locais. Em seu conjunto, os mediadores inflamatrios e as enzimas catablicas produzidas pelos mastcitos, neurnios e eosinfilos provocam uma reao asmtica crnica, caracterizada por broncoconstrio, edema, hiper-secreo de muco, inflamao crnica e remodelagem das vias respiratrias.

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Classes e agentes farmacolgicos 1. Agentes de alvio (BRONCODILATADORES) 1.1 Anti-colinrgicos Atropina, Ipratrpio e Tiotrpio So antagonistas competitivos dos receptores muscarnicos M3 da acetilcolina nos pulmes, resultando na broncodilatao e diminuio da secreo de muco. utilizado no tratamento de exacerbaes de asma que no respondem aos agonistas beta adrenrgicos ou quando o mesmo contra-indicado

1.2 Agonistas beta-adrenrgicos Epinefrina: Ativa receptores alfa e beta adrenrgicos. Produz estimulao cardaca atravs dos receptores beta 1, resultando em taquicardia, palpitaes, arritmias, vasoconstrio perifrica atravs dos receptores alfa, o que leva ao desenvolvimento da hipertenso. Esses efeitos sistmicos explicam o nervosismo e a dificuldade de concentrao apresentados em pacientes que utilizam esta droga.

Isoetarina e metaproterenol: Ativam receptores beta 1 e beta 2. Possuem efeitos beta um moderados.

Terbutalina, salbutamol, pirbuterol e bitolterol: So agonistas beta 2 seletivos. Seus efeitos sistmicos so muito menos pronunciados quando comparados com as drogas anteriores. Formoterol e salmeterol: So agonistas beta adrenrgicos de ao longa, cujo tempo de ao estipulado entre 12h e 24h. Ao contrrio dos outros beta adrenrgicos de curta durao, o formoterol e o salmeterol podem ser utilizados no tratamento noturno das crises asmticas. MECANISMO DE AO: Os receptores beta adrenrgicos esto acoplados protena G estimulatria Gs e, quando ativados, a subunidade alfa da Gs estimula a adenil ciclase, que, por sua vez, induz a produo de AMPc intracelular a partir de ATP. Nos pulmes, o AMPc provoca uma reduo da concentrao de clcio intracelular e, atravs da ativao da proteinocinase A, a cinase de cadeia leve de miosina inativada e ocorre a ativao da fosforilase de cadeia leve da miosina. Alm disso, os

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agonistas dos receptores beta, principalmente beta 2, abrem canais de potssio de grande condutncia ativados pelo clcio (Kca) e, portanto, tendem a hiperpolarizar as clulas musculares lisas das vias respiratrias. A combinao destes efeitos promove a broncodilatao, de modo que um frmaco eficiente para o tratamento da asma.

OBS.: NO so frmacos curativos. Seus efeitos cessam a medida que o tratamento interrompido. Os agonistas beta adrenrgicos no possuem ao antiinflamatria e, portanto, desaconselhado monoterapia com esses frmacos.

1.3 Metilxantinas Teofilina e Aminofilina MECANISMO DE AO: O efeito teraputico destes frmacos obtido atravs da inibio das isoenzimas da fosfodiesterase e, conseqentemente, a degradao de AMPc das clulas musculares lisas dos brnquios. A teofilina atua como antagonista dos receptores da adenosina das clulas musculares das vias areas e dos mastocitos, resultando em broncodilatao e profilaxia da inflamao. TEOFILINA X CIMETIDINA

Efeitos supra-teraputicos

Nusea, cefalia, leso cerebral, convulses, hiperglicemia, hipotenso, etc.

2. Agentes de controle 2.1 Corticosterides Frmacos: BECLOMETAZONA, TRANCINOLONA, FLUTICASONA, BUDESONIDA,

FLUNISOLIDA, CICLESONIDA, HIDROCORTIZONA, etc. MECANISMO DE AO: Alteram a transcrio de muitos genes, dentre eles, os que codificam receptores beta adrenrgicos e diversas protenas antiinflamatrias. os corticosterides diminuem a transcrio de genes que codificam diversas protenas prinflamatrias (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, IL-13, IL-15, quimiocinas, fosfolipase A, cicloxigenase, dentre outras). Alm disso, eles induzem a apoptose de diversas clulas inflamatrias, como os eosinfilos e linfcitos Th2. Os corticosterides no afetam

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diretamente os mastcitos, uma vez que sesu mediadores j foram pr-formados. Entretanto, a atividade dos mastcitos diminuda a medida que a resposta inflamatria reduz, diminuindo o edema em funo da reduo da permeabilidade vascular etc.

OBS.: NO so broncodilatadores diretos, mas indiretamente alcanam esse efeito por diminuio da hiper-responsividade.

OBS.: NO curam a asma

2.2 Cromoglicatos Cromoglicato e Nedocromil MECANISMO DE AO: Inibem a resposta inflamatria ao estimulo antignico, mas no possuem efeitos uma vez que a resposta inflamatria tenha sido desencadeada. Esses frmacos diminuem a atividade dos mastcitos a medida que impedem a liberao de mediadores inflamatrios, bem como diminuem a atividade dos neutrfilos, eosinfilos, moncitos, macrfagos e linfcitos a partir da inibio do transporte de cloreto, o que afeta diretamente a regulao do clcio, impedindo a liberao de mediadores da resposta inflamatria contida nos grnulos intracelulares.

OBS.: So eficazes apenas na profilaxia da asma, podendo ser usados imediatamente antes do exerccio fsico, por exemplo.

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2.3 Terapia anti-IgE

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2.4 Agentes modificadores da via dos leucotrienos

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REFERNCIAS 1. GOLAN, DAVID E.; Armstrong, April W.; Armstrong, Erhin J.; Tashjian, Armen H. Princpios de farmacologia: A base fisiopatolgica da farmacoterapia. Editora Nova Guanabara, 2 edio/ 2009.