Farmacologia do Sistema Respiratório *Regulação da musculatura lisa das vias

respiratórias, vasculatura pulmonar e glândulas.

Asma Brônquica: Inflamações que causam obstruções recorrentes e reversíveis das vias respiratórias em
respostas a estímulos irritantes. As obstruções geralmente causam sibilos (ruídos respiratórios agudos,
contínuos e de tom elevado ouvidos principalmente na expiração).
Sintomas: Falta de ar com maior dificuldade na expiração, crises intermitentes de sibilos e tosses
(eventualmente).
Crises agudas são reversíveis, mas pode progredir em pacientes idosos até um estado crônico. Asma
aguda grave pode evoluir para hipoxemia (baixa SpO2) – pode ser fatal.
- Inflamação das vias respiratórias; Hiper-reatividade brônquica (broncoconstrição exagerada); Obstrução
reversível das vias.
Patogênese: Ativação de Th2, provoca por alérgenos, que produzem citocinas na mucosa brônquica.
Ação das citocinas:
- Atração de granulócitos inflamatórios *eosinófilos* para a superfície da mucosa. A IL-5 induz os
eosinófilos a produzirem cistenil-leucotrienos (induz broncoconstrição e secreção de muco) e a liberar
proteínas dos grânulos citotóxicos que lesam o epitélio. Esse dano é uma causa de hiper responsividade
brônquica.
- Promove a síntese (Ig)E causando a expressão de receptores de IgE em mastócitos e eosinófilos.
Fase imediata da asma alérgica: Causada por espasmo da musculatura lisa brônquica. Interação do
alergênico com a IgE de mastócitos causando liberação de histamina, leucotrieno B4 e prostaglandina.
Libera também IL-4, IL-5 e IL-13.
Fase tardia: Reação inflamatória progressiva que iniciou na fase imediata. Os eosinófilos liberam
cisteinil-leucotrieno, IL-3, IL-5 e IL-8; e proteínas tóxicas que podem causar lesão e perda de epitélio.
Fatores de crescimentos liberados atuam sobre as células musculares lisas, causando hipertrofia e
hiperplasia (aumento do número de células no órgão/tecido).

Farmacologia: Broncodilatadores e anti-inflamatórios

- Broncodilatadores revertem broncoespasmos da fase imediata, os anti-inflamatórios inibem ou previnem

os componentes inflamatórios de ambas as fases. Alguns broncodilatadores tem efeito anti-inflamatório.

Doenças leves podem ser tratadas com broncodilatador inalatório de ação curta (agonistas adrenérgicos
beta-2: salbutamol ou terbutalina).

+3 vezes na semana adicionar um corticosteroide inalado de forma regular.

Se continuar descontrolada: adicionar um broncodilatador de ação prolongada e talvez aumentar a dose
do corticosteroide
Broncodilatadores
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respiratórias, vasculatura pulmonar e glândulas.

Agonistas adrenérgicos Beta-2: Dilatação dos brônquios por ação direta nos receptores Beta-2 da
musculatura lisa. Relaxam os músculos brônquicos. Inibem a liberação de mediadores de mastócitos e a
liberação de TNC-alfa de monócitos e aumentam a ação dos cílios para remoção de muco. São fármacos
de primeira escolha.
Efeitos adversos: decorrem da absorção sistêmica: tremor, taquicardia e arritmia.
- Geralmente administrados por inalação de aerossol, pó ou nebulização. Alguns podem ser por via oral
ou parenteral. Categorias:
- Agentes de ação curta: salbutamol e terbutalina. Efeito imediato, administrados por inalação, usados
conforme necessidade do paciente, efeitos duram até 5 horas. Prevenção ou tratamento dos sibilos em
doenças reversíveis.
- Agentes de ação longa: salmeterol e formoterol. Administrados por inalação; tempo de duração 8 – 12
hrs; 2 vezes/dia como terapia complementar em pacientes cuja asma não esteja devidamente controlada
por glicocorticoides. Prevenção de broncospasmos a longo prazo.
Metilxantinas: Efeito relaxante da musculatura lisa atribuído à inibição das isoenzimas da
fosfodiesterase (PDE). As metilxantinas são inibidores não seletivos da fosfodiesterase, uma enzima que
degrada o monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) e o monofosfato cíclico de guanosina (cGMP). Ao
inibir a PDE e, assim, prevenir a degradação do cAMP e cGMP, as concentrações intracelulares destes
mensageiros secundários aumentam. O cAMP, em particular, promove o relaxamento do músculo liso das
vias aéreas, levando à broncodilatação.
- Janela terapêutica extremamente estreita.
- A adenosina, quando se liga aos seus receptores, pode causar broncoconstrição e liberação de
mediadores inflamatórios. As metilxantinas, ao atuar como antagonistas dos receptores de adenosina,
podem prevenir esses efeitos broncoconstritores.
- Algumas metilxantinas, particularmente a aminofilina (um complexo de teofilina e etilenodiamina),
podem aumentar a força de contração do diafragma, o principal músculo da respiração. Isso pode ajudar a
melhorar a ventilação em pacientes com doenças pulmonares.
- Efeitos colaterais: arritmias e crises convulsivas.
Antagonistas de receptores muscarínicos (Mais utilizados: ipratrópio e tiotrópio): A acetilcolina
liberada pelas terminações nervosas parassimpáticas nas vias aéreas induz broncoconstrição ao se ligar
aos receptores muscarínicos presentes no músculo liso das vias aéreas. Ao bloquear esses receptores, os
antagonistas muscarínicos impedem a ação bronco constritora da acetilcolina, resultando em relaxamento
do músculo liso e, consequentemente, broncodilatação.
- Além do efeito broncodilatador, os antagonistas muscarínicos também reduzem a produção de secreções
brônquicas. Isso é benéfico, especialmente em condições como a DPOC, onde o excesso de muco pode
ser problemático.
Antagonistas dos receptores de cisteinil-leucotrienos: Estes medicamentos funcionam bloqueando os
receptores CysLT1, que são os principais alvos dos cisteinil-leucotrienos, especialmente o LTD4.
Diminuem respostas precoces e tardias a alergênico inalatório, dilatam as vias na asma leve, redução da
eosinofilia do escarro (presença de eosinófilos no escarro. Administração via oral. Efeitos consistem em
cefaleia (dor de cabeça) e distúrbios do TGI.
Glicocorticoides: Modulação da Transcrição Gênica: Após entrar nas células, os glicocorticoides ligam-
se a receptores citoplasmáticos específicos chamados receptores de glicocorticoides (GR). Este complexo
glicocorticoide-GR transloca-se para o núcleo da célula e atua modulando a transcrição de vários genes.
Ele pode ativar a transcrição de genes anti-inflamatórios ou reprimir a transcrição de genes pró-
inflamatórios.
- Inibição da Liberação de Medidores Inflamatórios: Os glicocorticoides reduzem a liberação de
mediadores inflamatórios, como citocinas, quimiocinas e leucotrienos, por células imunológicas (por
exemplo, linfócitos e mastócitos).
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respiratórias, vasculatura pulmonar e glândulas.

- Redução da Atividade e Número de Células Inflamatórias: Os glicocorticoides inibem a função e

reduzem o número de várias células inflamatórias, como eosinófilos, linfócitos T e mastócitos, nas vias
aéreas.
- Inibição da Síntese de IgE: Os glicocorticoides podem reduzir a síntese de imunoglobulina E (IgE) pelos
linfócitos B, o que é relevante na asma, pois a IgE desempenha um papel chave na inflamação alérgica.
- Reversão da Hiperplasia das Células Caliciformes: Estas células são responsáveis pela produção de
muco nas vias aéreas. Os glicocorticoides podem reverter o aumento destas células, reduzindo, assim, a
produção excessiva de muco.
- Aumento da Eficiência dos β-Agonistas: Os glicocorticoides podem aumentar o número de receptores
β2-adrenérgicos nas células do músculo liso brônquico, tornando os broncodilatadores mais eficazes.
- Redução do Edema da Parede Brônquica: Os glicocorticoides ajudam a reduzir o inchaço da parede
brônquica ao diminuir a permeabilidade vascular e inibir a inflamação.
Tratamento com anti-ige: O omalizumabe é um anticorpo anti-IgE monoclonal humanizado. Tem efeito
em pacientes com asma alérgica, bem como na rinite alérgica. Tem considerável interesse teórico (ver
revisão de Holgate et al., 2005), mas é caro, e o seu papel clínico é essencialmente nos pacientes com
asma alérgica grave persistente mediada por IgE confirmada que necessitam de tratamento contínuo ou
frequente com corticosteroides orais, apesar da utilização de outras terapias-padrão.
Inibição da interleucina-5: A asma eosinofílica é uma variante reconhecida para a qual estão agora
disponíveis terapias específicas (tais como o mepolizumabe ou o reslizumabe) dirigidas à IL-5 humana. A
IL-5 é a citocina-chave envolvida em crescimento, diferenciação e ativação de eosinófilos. Anticorpos
que inibem a sinalização de IL-5 resultam na redução da produção e da sobrevivência de eosinófilos que
medeiam o processo inflamatório alérgico em pacientes com asma.
Manejo da asma grave: é uma emergência médica que exige hospitalização. O tratamento inclui
oxigênio (em alta concentração, geralmente 60% ou mais), inalação de salbutamol nebulizado com
ipratrópio e hidrocortisona intravenosa seguida por um ciclo de prednisolona oral. Medidas adicionais
ocasionalmente usadas incluem salbutamol ou aminofilina IV, magnésio intravenoso (considerado como
tendo efeitos broncodilatadores) e antimicrobianos (se estiver presente infecção bacteriana). O
monitoramento é por PFER (fluxo máximo de ar) ou VEF1 (Volume Expiratório Forçado no Primeiro
Segundo) e por gasometria arterial e determinação da saturação de oxigênio.
Anafilaxia: Uso de epinefrina, anti-histamínico e oxigênio.
Angioedema: Inibidores da enzima conversora de angiotensina.
DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA: Quadro clínico. O quadro clínico se inicia com
crises de tosse matinal durante o inverno e evolui para tosse crônica com exacerbações intermitentes,
muitas vezes iniciadas por uma infecção das vias respiratórias superiores, quando o escarro se torna
purulento. Há dispneia progressiva. Alguns pacientes têm um componente reversível de obstrução do
fluxo de ar identificável por melhora do VEF1 após uma dose de broncodilatador. Hipertensão pulmonar
é uma complicação tardia, causando sintomas de insuficiência cardíaca (cor pulmonale). As exacerbações
podem ser complicadas por insuficiência respiratória (i. e., redução da PAO2), exigindo internação e
cuidados intensivos. Traqueostomia e ventilação artificial, ainda que prolonguem a sobrevida, podem
servir apenas para trazer uma vida infeliz ao paciente.
Patogênese. Há fibrose das pequenas vias respiratórias, resultando em obstrução e/ou destruição de
alvéolos e de fibras de elastina no parênquima pulmonar. Estas últimas características são marcas do
enfisema,5 que se pensa terem como causa proteases, inclusive a elastase, liberadas durante a resposta
inflamatória. Há inflamação crônica (“bronquite”), predominantemente nas pequenas vias respiratórias e
no parênquima pulmonar, caracterizando-se por aumento do número de macrófagos, neutrófilos e
linfócitos T. Os mediadores inflamatórios não têm sido definidos tão claramente quanto na asma. Os
mediadores lipídicos, peptídios inflamatórios, espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio, quimiocinas,
citocinas e fatores de crescimento estão todos implicados (Barnes, 2004).
Tratamento: Broncodilatadores:
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respiratórias, vasculatura pulmonar e glândulas.

Agonistas beta-2 de curta duração (SABA): Como salbutamol ou terbutalina, que proporcionam alívio
rápido dos sintomas.
Agonistas beta-2 de longa duração (LABA): Como formoterol ou salmeterol, que ajudam a relaxar e abrir
as vias aéreas.
Antagonistas muscarínicos de curta duração (SAMA): Como brometo de ipratrópio.
Antagonistas muscarínicos de longa duração (LAMA): Como tiotrópio, umeclidínio e aclidínio.
Corticosteroides Inalatórios (ICS): Usados frequentemente em combinação com LABAs para pacientes
que têm exacerbações frequentes.
Medicamentos para reduzir exacerbações: Como a azitromicina ou roflumilaste, especialmente em certos
subgrupos de pacientes.
Fibrose Pulmonar Idiopática: A fibrose pulmonar idiopática é um distúrbio inflamatório debilitante
crônico que resulta na cicatrização do tecido pulmonar e perda de elasticidade. A expansão pulmonar e as
trocas gasosas nos alvéolos são prejudicadas devido à fibrose e, consequentemente, ao aumento da rigidez
nos tecidos pulmonares. Na ausência de um agente etiológico conhecido, o tratamento se concentra na
utilização de agentes antifibróticos.
A pirfenidona é um imunossupressor que reduz a proliferação dos fibroblastos e a produção de
mediadores relacionados com a fibrose. O mecanismo exato da pirfenidona não é conhecido, mas parece
reduzir as proteínas e as citocinas relacionadas com a fibrose, prevenindo o acúmulo de células
inflamatórias e inibindo a expansão da matriz extracelular que é estimulada por fatores de crescimento de
citocinas, tais como o fator de crescimento transformador β e o fator de crescimento derivado de
plaquetas (Borie et al., 2016). Ensaios clínicos demonstraram que a pirfenidona pode atrasar o declínio da
função pulmonar e da capacidade de exercício causada pela fibrose pulmonar.
O nintedanibe é uma pequena molécula inibidora da tirosinoquinase que, acredita-se, reduz as alterações
inflamatórias e fibróticas no pulmão. O fármaco atua por meio da inibição de cascatas de sinalização dos
receptores dos fatores de crescimento derivados de plaquetas e derivados de fibroblastos que estão
envolvidos na proliferação e diferenciação dos fibroblastos e dos mioblastos pulmonares (Borie et al.,
2016). Ensaios clínicos demonstraram a eficácia do nintedanibe em atrasar a perda progressiva da função
pulmonar que é observada na fibrose pulmonar.
SURFACTANTES: Os surfactantes pulmonares atuam não por meio da ligação a alvos específicos, mas,
sim, pela diminuição da tensão de superfície do líquido que reveste os alvéolos, permitindo a entrada de
ar. São eficazes na profilaxia e no tratamento da síndrome da angústia respiratória em recém-nascidos, em
especial prematuros nos quais a produção de surfactante endógeno é deficiente. Exemplos incluem
beractanto e alfaporactanto, que são derivados do surfactante pulmonar fisiológico. São administrados
diretamente na árvore traqueobrônquica através de cânula endotraqueal. (As mães de prematuros são
ocasionalmente tratadas com glicocorticoides antes do parto na tentativa de acelerar a maturação do
pulmão fetal e minimizar a incidência desse distúrbio.)
Tosse: A tosse é um reflexo protetor que retira material estranho e secreções dos brônquios e bronquíolos.
É um efeito adverso muito comum dos inibidores da enzima conversora de angiotensina, caso em que o
tratamento geralmente é substituí-los por um fármaco alternativo, com frequência um antagonista dos
receptores da angiotensina, que tem menos probabilidade de causar efeitos adversos. Pode ser
desencadeada por inflamação do trato respiratório, por exemplo, por asma não diagnosticada ou refluxo
crônico com aspiração, ou por neoplasia. Nesses casos, algumas vezes, são úteis os supressores da tosse
(antitussígenos), por exemplo, para a tosse seca e dolorosa associada ao carcinoma brônquico. Devem, no
entanto, ser evitados em casos de infecção pulmonar crônica, pois podem causar espessamento
indesejável e retenção de escarro, e na asma, em razão do risco de depressão respiratória.
Fármacos usados para tosse: Os analgésicos opioides são os fármacos antitússicos mais eficazes
utilizados na prática clínica (ver Capítulo 43). Atuam inibindo um “centro da tosse” mal definido no
tronco encefálico e suprimem a tosse em doses abaixo das necessárias para alívio da dor. Os usados como
supressores da tosse apresentam ações analgésicas e provocadoras de dependência mínimas. Estão sendo
avaliados novos análogos de opioides que suprimem a tosse por inibição da liberação de neuropeptídios
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excitatórios por meio de uma ação sobre os receptores μ (ver Tabela 43.2) nos nervos sensitivos dos
brônquios.
A codeína (metilmorfina) é um opioide fraco (ver Capítulo 43) com consideravelmente menor tendência
para causar dependência do que um opioide forte, e é um supressor moderado da tosse. Ela diminui as
secreções nos bronquíolos, o que espessa o escarro, e inibe a atividade ciliar. A constipação intestinal é
comum. O dextrometorfano (um fármaco com muitas ações, incluindo a de agonista do receptor μ e do
receptor sigma-1, inibidor não seletivo da captação de serotonina) e a folcodina (agonista do receptor μ
com efeitos analgésicos fracos) têm menos efeitos adversos do que a codeína. A depressão respiratória é
um risco com todos os fármacos supressores de tosse com ação central. A morfina é usada para o cuidado
paliativo em casos de câncer pulmonar associado à tosse angustiante.