FARMACOLOGIA

APLICADA A
FARMÁCIA

Lucimar Filot da
Silva Brum
Farmacologia do
sistema respiratório
Objetivos de aprendizagem
Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados:

 Identificar e explicar as vias de distribuição de medicamentos para

os pulmões.
 Descrever o mecanismo de ação, usos terapêuticos e efeitos adversos
de fármacos usados no tratamento da asma.
 Explicar as ações farmacológicas de fármacos antitussígenos, muco-
líticos e expectorantes.

Introdução
O sistema respiratório é dividido em porção superior e porção inferior e,
devido a sua característica anatômica, está sujeito a muitos distúrbios,
que podem ser causados por agentes que o atingem por meio do ar
inalado ou da corrente sanguínea, e que interferem na respiração e em
outras funções pulmonares.
A farmacologia do sistema respiratório compreende os efeitos dos fár-
macos sobre as patologias que acometem as vias respiratórias. Distúrbios
do sistema respiratório incluem as infecções respiratórias (pneumonia,
tuberculose), distúrbios alérgicos (rinites), distúrbios inflamatórios e dis-
túrbios que obstruem o fluxo de ar (asma, doença pulmonar obstrutiva
crônica) (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL;
PANAVELLI, 2016).
Com relação às vias de administração, os fármacos empregados para
o tratamento das doenças respiratórias podem ser aplicados topicamente
na mucosa nasal, inalados ou administrados por via oral ou parente-
ral para absorção sistêmica. Os métodos de aplicação local, como os
nebulizadores ou inaladores, são preferidos, pois o fármaco atinge o
tecido-alvo e minimiza os efeitos adversos sistêmicos (WHALEN; FINKEL;
PANAVELLI, 2016).
2 Farmacologia do sistema respiratório

Neste capítulo vamos abordar as vias de distribuição de medicamen-

tos para os pulmões, além do mecanismo de ação, usos terapêuticos e
efeitos adversos dos fármacos usados no tratamento da asma, antitussí-
genos, mucolíticos e expectorantes.

Vias de distribuição de medicamentos para os

pulmões
A escolha da via de administração para o tratamento de doenças que afetam
o sistema respiratório vai depender do fármaco e das características clínicas
da doença respiratória. Na prática clínica, os fármacos usados no tratamento
da asma e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) podem ser dis-
ponibilizados para os pulmões após a administração por via oral ou por via
parenteral e também por inalação (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN,
2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
Veja abaixo as características, vantagens e desvantagens das vias de ad-
ministração de medicamentos para o tratamento de doenças obstrutivas dos
pulmões:

Via oral: Os fármacos podem ser administrados por via oral para o trata-
mento de doenças no trato respiratório. No entanto, é necessário o uso de
dose muito maior do fármaco por via oral do que a dose inalada necessária
para obter o mesmo efeito farmacológico e, consequentemente, predispõe o
paciente aos efeitos colaterais sistêmicos. Ou seja, quando há a possibilidade
de escolha da via de administração de um fármaco, inalatória ou oral (agonista
β2-adrenérgico ou corticosteroide), a via inalatória é sempre preferível, e a via
oral deve ser reservada apenas para pacientes incapazes de usar inaladores
(crianças pequenas). Por outro lado, existem medicamentos que são ineficazes
por via inalatória (teofilina) e, portanto, devem ser administrados por via oral
(BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016).

Via parenteral: No tratamento de doenças das vias respiratórias, a via in-

travenosa deve ser empregada somente em pacientes que apresentam um
quadro clínico grave, apesar de apresentar maior risco de efeitos colaterais
sistêmicos devido às altas concentrações plasmáticas (BRUNTON; CHAB-
NER; KNOLLMANN, 2016).
 Farmacologia do sistema respiratório 3

Via inalatória: A inalação é o principal mecanismo de distribuição de fármacos

com efeito direto sobre as vias respiratórias, particularmente para asma e
DPOC. Constitui a única forma de distribuir alguns medicamentos, como
cromoglicato dissódico e fármacos anticolinérgicos (ipratrópio), e é a via de
escolha para distribuição de agonistas β2-adrenérgico e corticosteroides, para
reduzir os efeitos colaterais sistêmicos.
A grande vantagem da inalação é a distribuição do fármaco para as vias
respiratórias em doses que sejam eficazes, com um risco muito menor de
efeitos colaterais sistêmicos. Isso é particularmente importante com o uso de
corticosteroides inalados, o que evita em grande parte os efeitos colaterais
sistêmicos. A via inalatória também é usada com o objetivo de proporcionar
início de ação mais rápido dos agonistas β2, quando comparado à adminis-
tração por via oral, sendo extremamente útil no controle de crises de asma
(BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016).
Por outro lado, a inalação de tais fármacos não garante uma disponibilização
exclusiva aos pulmões, e, portanto, os fármacos podem atingir a circulação
sistêmica, seja pela absorção através do trato gastrointestinal (TGI) ou pela
absorção a partir dos pulmões, e desencadear efeitos colaterais sistêmicos.
Uma maneira de reduzir a absorção de fármacos administrados por via ina-
latória é através do uso de inaladores pressurizados dosimetrados (MDI), que
diminui a quantidade de fármaco depositada na orofaringe, reduzindo assim a
quantidade ingerida e absorvida do trato GI, limitando dessa forma os efeitos
sistêmicos (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016).
Vale ressaltar que, do total de fármaco distribuído, apenas 10-20% entram
nas vias respiratórias inferiores com um MDI. Até o momento não se conhece
exatamente o destino do fármaco administrado por via inalatória, mas postula-
-se que os medicamentos são absorvidos a partir da luz da via respiratória e
têm efeitos diretos sobre as células-alvo das vias respiratórias. Os fármacos
também podem ser absorvidos pela circulação brônquica e, depois, distribuídos
para vias respiratórias periféricas. Também ainda não se sabe se os fármacos
são metabolizados nas vias respiratórias, e há pouca compreensão dos fa-
tores que podem influenciar a absorção local e o metabolismo de fármacos
inalados. Medicamentos com maior peso molecular tendem a ser retidos em
maior medida nas vias respiratórias. No entanto, vários fármacos têm maior
eficácia terapêutica quando administrados por via inalatória. Existem inúmeros
dispositivos de liberação de fármacos inalatórios (BRUNTON; CHABNER;
KNOLLMANN, 2016):
4 Farmacologia do sistema respiratório

 Inaladores dosimetrados pressurizados (MDI): onde os fármacos são

retirados do recipiente com a ajuda de um propulsor, hidrofluoroalcano
(HFA), que não destrói a camada de ozônio. Esses dispositivos são con-
venientes, portáteis e normalmente liberam 100 a 400 doses de fármaco.
Muito importante repassar ao paciente e/ou cuidador informações sobre
o uso adequado desse dispositivo, pois é necessário coordenar a inalação
com a ativação do dispositivo, e, apesar das instruções, muitos pacien-
tes acham difícil utilizar (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN,
20166);
 Câmaras espaçadoras: são dispositivos expansores de grande volume.
O espaçador é uma câmara de grande volume conectada a um MDI. A
câmara reduz a velocidade do aerossol injetado antes de ele entrar na
boca, permitindo que as partículas grandes do fármaco se depositem
no aparelho. As menores partículas do fármaco, e de maior velocidade,
são menos propensas a ficar depositadas na boca e mais propensas a
alcançar os tecidos-alvo nas vias respiratórias (BRUNTON; CHABNER;
KNOLLMANN, 2016). Talvez a maior aplicabilidade das câmaras
expansoras esteja na redução da deposição orofaríngea dos corticoste-
roides inalatórios e a consequente redução dos efeitos colaterais locais
desses fármacos. Expansores de grande volume também reduzem os
efeitos colaterais sistêmicos de fármacos porque são menos depositados
na orofaringe e, por esse motivo, deglutidos. É a fração deglutida do
fármaco absorvido do trato GI que faz a maior contribuição para a fração
sistêmica. Isso é de particular importância no uso de determinados
esteroides inalados, como dipropionato de beclometasona, que pode ser
absorvido do trato gastrointestinal. Dispositivos expansores também
são úteis na administração de medicamentos por via inalatória para
crianças pequenas, que não são capazes de usar um MDI.
 Inaladores de pó seco: os fármacos também podem ser liberados na
forma de pó seco usando dispositivos que espalham um pó fino disperso
por turbulência do ar na inalação. Alguns pacientes preferem utilizar
tais dispositivos, pois não requerem uma coordenação tão cuidadosa
quanto com o uso do MDI; porém, alguns pacientes acham que o pó
seco é irritante. Crianças com menos de 7 anos de idade têm dificuldade
em usar um inalador de pó seco porque podem não ser capazes de gerar
fluxo inspiratório suficiente.
 Nebulizadores: estão disponíveis dois tipos de nebulizadores, os ne-
bulizadores de jato, que são movidos por um fluxo de gás (ar ou
oxigênio), e os nebulizadores ultrassônicos, que utilizam um cristal
 Farmacologia do sistema respiratório 5

piezoelétrico de vibração rápida e, portanto, não requerem uma fonte

de gás comprimido. O fármaco nebulizado pode ser inspirado durante
a respiração cíclica, e é possível liberar doses muito mais elevadas de
fármaco quando comparado com o MDI. Os nebulizadores são úteis no
tratamento de exacerbações agudas de asma e DPOC, para a liberação
dos fármacos quando a obstrução das vias respiratórias é extrema (na
DPOC grave), para a liberação de fármacos por via inalatória para
bebês e crianças que não podem usar os outros dispositivos de inalação
e para administrar medicamentos, como antibióticos, quando doses
relativamente altas devem ser administradas.

Fármacos usados no tratamento da asma

A asma é o processo inflamatório crônico das vias respiratórias que pode causar
episódios de sibilo, tosse e falta de ar. A inflamação também pode aumentar a
reatividade brônquica a determinados estímulos, tais como alérgenos, agentes
infecciosos ou exercício, o que pode desencadear broncoespasmos e sintomas
característicos de uma crise de asma (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI,
2016).
A fase inicial da asma manifesta-se logo após a exposição ao estímulo e a
resposta de fase tardia inicia em torno de 6 a 8 horas após (Figura 1).

Para maiores detalhes sobre os aspectos fisiopatológicos das doenças pulmonares

obstrutivas, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), leia o livro Fisiopato-
logia da doença: uma introdução à medicina clínica de Gary D. Hammer e Stephen J.
6 Farmacologia do sistema respiratório

Alergênio

Mastócitos

Broncoespasmo
Libera histamina, leucotrienos,
interleucinas e prostaglandinas

Infiltração de células inflamatórias

Limitação do fluxo de ar

Libera citoquinas, interleucinas

e outros mediados da inflamação

Aumento da
Inflamação das
responsividade
vias aéreas
das vias aéreas

Edema Lesão do epitélio

Função mucociliar prejudicada

Figura 1. Manifestações da asma brônquica iniciada pela IgE. Na resposta de fase inicial, o
broncoespasmo predomina, levando à redução do fluxo expiratório. Na resposta de fase
tardia, a inflamação das vias aéreas, o edema, aumento da produção de muco e a função
mucociliar prejudicada reduzem o fluxo expiratório. As fases inicial e tardia também estão
associadas a aumento da sensibilidade das vias aéreas a alergênios.
Fonte: Adaptada de KATZUNG (2011, p. 490).

Com relação ao tratamento medicamentoso, as classes de fármacos úteis

nos distúrbios obstrutivos das vias aéreas consistem nos broncodilatadores
(relaxantes dos músculos lisos) e anti-inflamatórios. Os broncodilatadores
consistem nos agonistas β2-adrenérgicos seletivos, antagonistas muscaríni-
cos e metilxantinas. Os anti-inflamatórios consistem nos corticosteroides,
antagonistas dos leucotrienos, anticorpos anti-IgE e inibidores de liberação
dos mastócitos (cromoglicato dissódico e nedocromil). Os antagonistas dos
leucotrienos possuem mecanismos de ação broncodilatadora e anti-inflamatória
(BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016).
Tais classes de fármacos usadas no tratamento da asma e de outras doenças
obstrutivas das vias aéreas objetivam aliviar os broncoespasmos e minimizar a
hiperreatividade brônquica desencadeada pelo processo inflamatório subjacente
 Farmacologia do sistema respiratório 7

ao sistema pulmonar. O broncoespasmo agudo pode ser controlado de forma

imediata e eficaz através do uso de broncodilatadores.
Os agonistas β2-adrenérgicos seletivos, antagonistas muscarínicos e teo-
filina e seus derivados estão disponíveis para tratar os broncoespasmos. Por
outro lado, a resposta inflamatória tardia e a hiperreatividade dos brônquios
podem ser tratadas com corticosteroides, cromoglicato dissódico ou nedo-
cromil e antagonistas dos leucotrienos. Esses fármacos inibem a liberação
dos mediadores dos mastócitos e outras células inflamatórias ou bloqueiam
seus efeitos. Os antagonistas dos leucotrienos podem ter efeitos inibitórios na
broncoconstrição e inflamação (KATZUNG; TREVOR, 2017).
A Figura 2 apresenta os locais de ação dos fármacos que são empregados
no tratamento da asma.

Exposição ao antígeno
(pó, pólen)

Cromoglicato dissódico
Corticosteroides
Inibição Anticorpos monoclonais anti-IgE
(omalizumabe)
Zileutona

Antígeno e IgE
nos mastócitos

Ativação de mediadores da
broncoconstrição e inflamação
(exemplo: leucotrienos)

Inibição Inibição

Agonistas β2
Cromoglicato dissódico
Antagonistas muscarínicos
Costicosteroides
Antagonistas de leucotrienos
Antagonistas de leucotrienos
Teofilina

Resposta tardia:
Resposta inicial:
broncoconstrição inflamação e
hiperreatividade brônquica

Figura 2. Locais de ação dos fármacos usados no tratamento da asma.

8 Farmacologia do sistema respiratório

Fármacos broncodilatadores

Agonistas de receptores β2-adrenérgicos

Os agonistas β2-adrenérgicos seletivos são os fármacos mais importantes

usados para reverter a broncoconstrição. O salbutamol, a terbutalina e o me-
taproterenol são os agonistas β2 de ação curta; já o salmeterol, o arformoterol,
o indacaterol e o formoterol são agonistas β2 de ação longa. Os agonistas
receptores β2 são administrados quase exclusivamente por via inalatória, em
bombas de aerossol pressurizadas (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN,
2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
Vale ressaltar que os agonistas β2-adrenérgicos de ação curta apresentam
um rápido início de ação (em torno de 5-30 minutos) e proporcionam alívio
por um período de 4 a 6 horas. Devido a tais características, eles são usados
no tratamento sintomático do broncoespasmo e proporcionam um rápido
alívio na broncoconstrição aguda. Importante ressaltar que os agonistas
β2-adrenérgicos não têm efeito anti-inflamatório e, portanto, não devem ser
usados como monoterapia para os pacientes com asma crônica. Já os agonistas
β2-adrenérgicos de ação longa (salmeterol e formoterol) apresentam tempo
longo de duração de ação, promovendo broncodilatação por pelo menos 12
horas. Tais fármacos não devem ser usados para o alívio rápido de um ataque
de asma agudo (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).

Mecanismo de ação: atuam através de ação agonista de receptores

β2-adrenérgicos promovendo broncodilatação.

Usos terapêuticos: Esses fármacos são muito usados no tratamento da asma.

Os agonistas β2-adrenérgicos de ação curta (salbutamol, metaproterenol,
terbutalina) devem ser utilizados apenas para os episódios curtos de broncoes-
pasmo (não para profilaxia). Os agentes de ação longa (salmeterol, formoterol),
por sua vez, devem ser usados para profilaxia, e não para episódios agudos,
porque melhoram o controle da asma quando empregados regularmente, mas
apresentam início de ação lento (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN,
2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).

Efeitos adversos: Em geral, o tremor dos músculos esqueléticos é um efeito

adverso comum. A seletividade pelo receptor β2 desses fármacos não é total,
e, em altas doses, tais agentes apresentam efeitos cardíacos importantes, atra-
vés da atuação estimulatória em receptores β1 no coração, e, mesmo quando
 Farmacologia do sistema respiratório 9

são administrados por inalação, é comum surgir taquicardia; em doses mais

elevadas, podem desencadear arritmias cardíacas. Importante ressaltar que
a administração de tais fármacos, por via inalatória, minimiza efeitos ad-
versos como taquicardia, hiperglicemia, hipopotassemia e hipomagnesemia
(BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL;
PANAVELLI, 2016).

Metilxantinas

A teofilina e vários análogos são ativos por via oral e disponíveis em formas
de liberação imediata e lenta. A teofilina é um broncodilatador que promove
alívio na obstrução das vias aéreas, sendo útil no manejo e diminuição da
asma crônica (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN;
FINKEL; PANAVELLI, 2016).

Mecanismo de ação: As metilxantinas inibem a fosfodiesterase (PDE), enzima

que degrada o cAMP em monofosfato de adenosina (AMP) e aumenta os
níveis de cAMP. Entretanto, esse efeito anti-PDE requer altas concentrações
do fármaco. As metilxantinas também bloqueiam os receptores no SNC em
outros sítios, mas não foi estabelecida uma relação entre tal ação e o efeito
broncodilatador (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN;
FINKEL; PANAVELLI, 2016).

Usos terapêuticos: A principal indicação clínica das metilxantinas é a asma,

mas nenhum desses fármacos é tão seguro ou eficaz como os agonistas
β2-adrenérgicos.

Efeitos adversos: Esses fármacos possuem estreita janela terapêutica. Os efei-

tos adversos comuns são desconforto GI, tremor e insônia. Dosagens excessivas
podem causar convulsões ou arritmias potencialmente fatais (BRUNTON;
CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).

Antagonistas muscarínicos

O ipratrópio, um fármaco antagonista de receptores colinérgicos muscarínicos,

é liberado nas vias aéreas através de aerossol pressurizado e apresenta ação
sistêmica. O tiotrópio é um análogo, mais recente, de ação mais prolongada
(BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL;
PANAVELLI, 2016).
10 Farmacologia do sistema respiratório

Mecanismo de ação: Quando administrado como aerossol, o ipratrópio blo-

queia competitivamente os receptores muscarínicos nas vias aéreas, evitando
a broncoconstrição mediada pela descarga vagal.

Usos terapêuticos: O ipratrópio é útil apenas em 33 a 66% dos pacientes

asmáticos, sendo os agonistas β2-adrenérgicos eficazes em quase todos. Por
isso, os agonistas β2-adrenérgicos são preferíveis para tratar o broncoespasmo
agudo. Entretanto, em pacientes com DPOC, quase sempre associada com
episódios agudos de broncoespasmo, os agentes antimuscarínicos podem ser
mais eficazes e menos tóxicos que os agonistas β2-adrenérgicos.

Efeitos adversos: Fármacos anticolinérgicos inalados geralmente são bem

tolerados. Tem sido descrito um pequeno aumento de rebote na responsividade
das vias respiratórias ao suspender o uso dos anticolinérgicos inalados, mas
a importância clínica disso é incerta. Os efeitos colaterais sistêmicos, após a
administração inalatória de brometo de ipratrópio e brometo de tiotrópio são
incomuns durante o uso clínico normal, porque há pouca absorção sistêmica.
Porém, podem ocorrer efeitos adversos, como xerostomia e gosto amargo,
relacionados com os efeitos anticolinérgicos locais (BRUNTON; CHABNER;
KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).

Fármacos anti-inflamatórios

Corticosteroides

Todos os corticosteroides são extremamente uteis no manejo da asma grave.

Todavia, por causa da sua toxicidade, o uso crônico dos corticosteroides
sistêmicos (orais) é uma opção somente quando as outras opções de liberação
de fármacos não são bem-sucedidas. Já a administração, através da via ina-
latória (beclometasona, budesonida, dexametasona, flunisolida, fluticasona,
mometasona) é relativamente segura. Assim, os corticosteroides inalatórios
são os fármacos de escolha para controle de longo prazo em pacientes com
algum grau de asma persistente (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).
Vale ressaltar que em pacientes com quadro grave de asma pode ser neces-
sário administrar a metilprednisolona por via intravenosa ou prednisona por
via oral para diminuir o processo inflamatório das vias aéreas (WHALEN;
FINKEL; PANAVELLI, 2016).
 Farmacologia do sistema respiratório 11

Mecanismo de ação: Os corticosteroides inibem a fosfolipase A2 e reduzem

a síntese dos eicosanoides (leucotrienos). A atividade excessiva da fosfolipase
A2 é muito importante na asma porque os leucotrienos oriundos da síntese dos
eicosanoides são broncoconstritores muito potentes, participando também da
resposta inflamatória tardia (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016).

Usos terapêuticos: Atualmente, os corticosteroides inalados são adequados

(até para crianças) na maioria dos casos de asma moderada que não respondem
totalmente aos agonistas β2 em aerossol.

Efeitos adversos: Vários efeitos sistêmicos de corticosteroides inalatórios

têm sido descritos e incluem afinamento da derme e fragilidade capilar da
pele (relativamente comum em pacientes idosos após a alta dose de esteroides
inalados). Vale ressaltar que a deposição do corticosteroide administrado por
via inalatória na mucosa oral e laríngea pode causar efeitos adversos, como
candidíase orofaríngea, decorrente da imunossupressão local e rouquidão.
Portanto, os pacientes devem ser aconselhados a lavar a boca com água fazendo
gargarejo para diminuir esses efeitos adversos.
Outros efeitos colaterais, como a formação de catarata e osteoporose,
são relatados, mas muitas vezes em pacientes que também estão recebendo
corticosteroides administrados por via oral ou intravenosa. Os efeitos adver-
sos da terapia a longo prazo com corticosteroide oral incluem a retenção de
líquidos, aumento do apetite, ganho de peso, osteoporose, fragilidade capilar,
hipertensão, úlcera péptica, diabetes, catarata e psicose. Sua frequência tende
a aumentar com a idade. Reações adversas muito ocasionais (como anafilaxia)
à hidrocortisona intravenosa foram descritas, particularmente em pacien-
tes asmáticos sensíveis ao ácido acetilsalicílico (BRUNTON; CHABNER;
KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).

Antagonistas dos leucotrienos

Os fármacos, antagonistas dos leucotrienos, interferem na síntese ou interações

dos leucotrienos com os seus receptores. Na prática clínica, tais fármacos
reduzem a frequência das exacerbações, mas não são tão eficazes quanto
os corticosteroides no controle da asma grave. Também não são tão úteis no
tratamento das crises agudas.
Há evidências consideráveis de que os cisteinil-leucotrienos (LT) sejam
produzidos na asma e que eles teenham efeitos potentes sobre a função das
vias respiratórias, induzindo broncoconstrição, hiperresponsividade das
12 Farmacologia do sistema respiratório

vias respiratórias, exsudação do plasma, secreção de muco e inflamação

eosinofílica. Esses dados sugeriram que o bloqueio das vias dos leucotrienos
com modificadores de leucotrienos pode ser útil no tratamento de asma,
levando ao desenvolvimento de inibidores da enzima 5’-lipoxigenase (5-
LO) (dos quais a zileutona é o único medicamento comercializado) e vários
antagonistas do receptor cis-LT1, incluindo o montelucaste, zafirlucaste e
pranlucaste (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN;
FINKEL; PANAVELLI, 2016).

Mecanismo de ação: A zileutona é um inibidor seletivo e específico da

5-lipoxigenase, prevenindo a formação de leucotrienos B4 (LTB4) e de
cisteinil-leucotrienos. O zafirlucaste e o montelucaste são antagonistas sele-
tivos do receptor cisteinil-leucotrieno-1 e, portanto, bloqueiam os efeitos dos
cisteinil-leucotrienos.

Usos terapêuticos: Zileutona é um fármaco ativo por via oral, sendo eficaz
na prevenção do broncoespasmo induzido por exercícios e antígenos, bem
como contra a alergia ao ácido acetilsalicílico, que é o broncoespasmo cau-
sado pela ingestão de ácido acetilsalicílico. O zafirlucaste e montelucaste são
bloqueadores do receptor de leucotrienos, são ativos por via oral e usados
para profilaxia, sendo eficazes na prevenção dos ataques broncoespásticos
induzidos por exercício, antígenos e ácido acetilsalicílico.

Efeitos adversos: Zileutona, zafirlucaste e montelucaste são associados a

casos raros de disfunção hepática. Assim, a elevação das enzimas hepáticas
no soro e, portanto, as enzimas associadas ao fígado devem ser monitoradas e
deve-se proceder à interrupção do tratamento quando as enzimas excederem
em 3 a 5 vezes o limite normal superior. Outros efeitos incluem cefaleia e
dispepsia. Vários casos de síndrome de Churg-Strauss foram associados ao uso
de zafirlucaste e montelucaste. A síndrome de Churg-Strauss é uma vasculite
muito rara que pode afetar o coração, os nervos periféricos e os rins e está
associada ao aumento de eosinófilos circulantes e asma (BRUNTON; CHA-
BNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).

Anticorpo anti-IgE

O omalizumabe é um anticorpo monoclonal murino humanizado anti-IgE

humana. A terapia com este fármaco foi aprovada para a profilaxia da asma,
 Farmacologia do sistema respiratório 13

devendo ser administrada por via parenteral (BRUNTON; CHABNER;

KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).

Mecanismo de ação: O omalizumabe é um anticorpo monoclonal derivado

de DNA recombinante que se liga seletivamente à imunoglobulina E (IgE)
humana. Isso diminui a ligação do IgE ao seu receptor na superfície dos
mastócitos e basófilos. A diminuição da ligação do IgE na superfície limita a
liberação de mediadores da resposta alérgica.

Uso terapêutico: O omalizumabe é indicado no tratamento da asma persistente

moderada ou grave em pacientes que são mal controlados com o tratamento
convencional. Seu uso é limitado devido ao elevado custo, à via subcutânea
de administração e ao perfil de efeitos adversos.

Efeitos adversos: Os efeitos adversos incluem reação anafilática grave (rara),

artralgias e urticária. Foram relatadas malignidades secundárias (KATZUNG;
TREVOR, 2017).

Inibidores de liberação dos mastócitos

O cromoglicato dissódico (cromolina) e o nedocromil são liberados como

aerossol no trato nasofaríngeo (para a febre do feno) ou nos brônquios (para a
asma) (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL;
PANAVELLI, 2016).

Mecanismo de ação: O mecanismo de ação desses fármacos é pouco compreen-

dido, mas parece envolver redução na liberação dos mediadores (leucotrienos
e histamina) dos mastócitos. Embora não possuam ação broncodilatadora, eles
podem evitar a broncoconstrição provocada pelo contato com um antígeno
alergênico para o paciente, sendo capazes de evitar as respostas inicial e tardia
após o contato.

Usos terapêuticos: O principal uso do cromoglicato dissódico e nedocromil é

no tratamento da asma (especialmente em crianças), sendo utilizados por inala-
ção. Cromoglicato é um anti-inflamatório profilático que inibe a desgranulação
e a liberação de histamina dos mastócitos. É usado no tratamento alternativo
contra a asma leve persistente. Contudo, não é útil no manejo dos ataques
agudos de asma, pois não possui atividade broncodilatadora. Está disponível
como solução para nebulização para uso na asma, porém, devido à sua curta
14 Farmacologia do sistema respiratório

duração de ação, esse fármaco exige três ou quatro administrações por dia,
o que afeta a aderência e limita o seu uso. As formulações nasal e em gotas
oftálmicas do cromoglicato dissódico estão disponíveis para a febre do feno,
sendo usada uma formulação oral para a alergia alimentar.

Efeitos adversos: Os referidos fármacos podem causar tosse e irritação das

vias aéreas quando administrados como aerossol. Também foram relatados
gosto desagradável e raros casos de alergia medicamentosa (BRUNTON;
CHABNER; KNOLLMANN, 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).

Além da asma, um outro distúrbio respiratório é doença pulmonar obstrutiva crônica

(DPOC). Os principais sinais e sintomas da DPOC consistem em inflamação e obstrução
crônica e repetitiva das vias aéreas. Sua causa mais comum é o fumo, que leva a um
declínio progressivo da função pulmonar. Broncodilatadores inalatórios constituem
a base de tratamento inicial do DPOC. Os agonistas β2 de ação curta (Salbutamol
e Ipratrópio) promovem o aumento do fluxo, aliviam os sintomas e interferem na
progressão da doença. Em algumas situações clínicas é útil a associação do agonista
β2 ao Ipratrópio; e em casos de não controle, pode-se utilizar broncodilatadores de
ação mais longa (salmeterol e tiotrópio). Corticosteroides só devem ser usados em
pacientes graves, nos quais não se obteve controle adequado com os broncodilatadores
(BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016).

Fármacos usados no tratamento da tosse

De acordo com a II Diretrizes Brasileiras no Manejo da Tosse Crônica (2006,
documento on-line) a “[...] tosse é um mecanismo de defesa importante do
sistema respiratório contra agentes irritantes e constitui uma causa comum para
a procura por cuidados médicos. A tosse contínua e incoercível tem diversas
etiologias, como resfriado comum, sinusite e/ou doença respiratória crônica
subjacente”. Em alguns casos, a tosse pode ser um reflexo de defesa, eficaz
contra uma infecção bacteriana subjacente e não deve ser suprimida. A tosse
 Farmacologia do sistema respiratório 15

também pode ser deflagrada por medicamentos, como por exemplo os anti-
-hipertensivos da classe dos inibidores da enzima conversora de angiotensina
(captopril, enalapril) bem como a exposição a fatores irritantes ou alérgicos
(BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016).
Assim, no manejo da tosse, torna-se importante identificar suas causas
para assegurar que o uso de medicamentos antitussígenos é necessário, pois
as diretrizes recomendam a prioridade de tratar a causa subjacente, quando
possível.
Esses fármacos podem ser prescritos isoladamente ou combinados entre si
ou com descongestionantes nasais ou anti-histamínicos, estando muitos deles
disponíveis como medicamentos isentos de prescrição, exceto os antitussígenos
da classe dos opioides (KATZUNG; TREVOR, 2017).

Antitussígenos
Os opioides naturais (codeína) e seus derivados, como o dextrometorfano,
suprimem o centro da tosse no bulbo, o que aumenta o limiar estimulatório
necessário para iniciar o reflexo da tosse (BRUNTON; CHABNER; KNOLL-
MANN, 2016).
Os opioides agem sobre os receptores opioides no centro medular da tosse,
mas há alguma evidência de que eles podem ter ação periférica adicional
sobre receptores da tosse nas vias respiratórias proximais. A morfina e a
metadona são eficazes, mas indicadas apenas para a tosse intratável associada
ao carcinoma brônquico. Importante ressaltar que os opioides podem reduzir
o impulso respiratório ao inibir os mecanismos respiratórios do tronco ence-
fálico, efeito que pode provocar hipercapnia, não tolerável por pacientes com
obstrução das vias aéreas.
A codeína é um opioide de ocorrência natural que é um analgésico fraco
em comparação com a morfina e exibe boa atividade antitussígena em doses
que não causam analgesia. A codeína diminui a sensibilidade do centro da
tosse no sistema nervoso central (SNC) aos estímulos periféricos e diminui a
secreção da mucosa. Esse efeito terapêutico ocorre com dosagens menores do
que as necessárias para analgesia. Contudo, podem ocorrer efeitos adversos
comuns, como constipação, disforia e fadiga. Além disso, a codeína tem
potencial de viciar.
16 Farmacologia do sistema respiratório

Na maioria das preparações contra tosse que não necessitam de receita, a codeína foi
substituída por fármacos como o dextrometorfano, um fármaco sintético depressor da
tosse que não possui propriedade analgésica e tem relativo baixo potencial de abuso,
nas doses antitussígenas usuais.

O dextrometorfano é um derivado sintético da morfina que não tem efeito

analgésico em dosagens antitussígenas, eficácia similar na supressão da tosse,
e tem perfil de efeitos adversos significativamente mais seguro do que o da
codeína. Contudo, apesar do relativo baixo potencial de abuso, nas doses
antitussígenas, o dextrometorfano também apresenta potencial de abuso, em
doses elevadas.
Além dos opioides, também há o benzonatato que, diferentemente dos
opioides, suprime o reflexo da tosse por ação periférica. Ele anestesia os
receptores de estiramento localizados nas passagens respiratórias, nos pulmões
e na pleura. Os efeitos adversos incluem tontura e dormência na língua, na
boca e na garganta (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016).

Expectorantes
Os expectorantes são os fármacos orais que supostamente melhoram a
depuração do muco. Embora expectorantes fossem comumente prescritos,
há pouca ou nenhuma evidência objetiva de sua eficácia. Em pacientes que
têm dificuldade para eliminar o muco, a hidratação adequada e inalação de
vapor podem ser relativamente benéficas.
A guaifenesina é o expectorante mais comum em preparações de venda
livre e está disponível como formulação de ingrediente único e também um
ingrediente comum em combinação com codeína ou dextrometorfano.
A guaifenesina ajuda na expectoração do muco do trato respiratório ao
estimular a produção de secreção, levando ao aumento do volume de fluido das
vias aéreas e à redução da viscosidade do muco. A guaifenesina pode provocar
desconforto do trato GI, vertigem e sonolência (BRUNTON; CHABNER;
KNOLLMANN, 2016).
 Farmacologia do sistema respiratório 17

Mucolíticos
Vários agentes podem reduzir a viscosidade do escarro in vitro. Esses fármacos
também agem como antioxidantes e podem, portanto, reduzir a inflamação
das vias respiratórias. Exemplos incluem a N-acetilcisteína, carbocisteína,
metilcisteína, erdosteína e bromexina. Administrados por via oral, esses agentes
são relativamente bem tolerados, mas estudos clínicos na bronquite crônica,
asma e bronquiectasia têm sido decepcionantes (BRUNTON; CHABNER;
KNOLLMANN, 2016).

1. Eduardo, um estudante de 14 frio. Ele toma sua medicação 15

anos, tem histórico de asma na
infância, e nas últimas 24 horas
vem apresentando um quadro
de tosse, dispneia e respiração
ofegante, após visitar um centro de
equitação. Os sintomas são graves e,
por isso, ele foi levado a um centro
de atendimento de emergência.
O exame físico revelou diaforese,
dispneia, taquicardia e taquipneia.
A frequência respiratória era de 42
mpm, o pulso era de 110 bpm, e a
pressão sanguínea era de 132/65
mmHg. Qual dos seguintes fármacos
é o mais apropriado para reverter a
broncoconstrição imediatamente
após a administração ao paciente?
a) Fluticasona por via inalatória.
b) Salbutamol por via inalatória.
c) Beclometasona por via inalatória.
d) Propranolol por via intravenosa.
e) Teofilina administrada
por via oral.
2. Um estudante de 16 anos tem
broncoespasmo induzido por
esforço, especialmente no tempo
minutos antes do exercício previsto,
o que ajuda a evitar a crise de
asma. Que medicamento ele deve
utilizar como medida profilática?
a) Salbutamol.
b) Prednisona.
c) Cromoglicato de sódio.
d) Omalizumabe.
e) Zafirlucaste.
3. Sr. José, marceneiro aposentado,
com 67 anos de idade e que fumou
2 maços de cigarro por dia nos
últimos 45 anos, foi diagnosticado
com doença pulmonar obstrutiva
crônica. Ele apresenta dificuldade
para respirar, mas os sintomas são
leves e intermitentes. Qual dos
seguintes fármacos seria o mais
adequado para iniciar o tratamento?
a) Corticosteroide.
b) Salbutamol.
c) Salmeterol.
d) Tiotrópio associado
ao salmeterol.
e) Teofilina.
18 Farmacologia do sistema respiratório
4. Um homem de 32 anos e anamnese
de adição a ópio se apresenta
com sintomas de infecção do
sistema respiratório superior
há 5 dias. É determinado que
é de natureza viral, e nenhum
tratamento da infecção subjacente
é apropriado. Qual dos tratamentos
sintomáticos é apropriado para
a tosse desse paciente?
a) Guaifenesina + dextrometorfano.
b) Guaifenesina + codeína.
c) Cromoglicato de sódio.
d) Benzonatato.
e) Montelucaste.
5. Os medicamentos usados no
tratamento da asma objetivam
aliviar os broncoespasmos e
minimizar a hiperreatividade
brônquica desencadeada pelo
processo inflamatório subjacente
ao sistema pulmonar. Os
antagonistas dos leucotrienos
possuem mecanismos de ação
broncodilatadora e anti-inflamatória.
Qual dos seguintes fármacos
inibe a ação da 5-lipoxigenase
e, consequentemente, a ação
do leucotrienos B4 (LTB4) e
do cisteinil-leucotrieno?
a) Cromoglicato de sódio.
b) Zafirlucaste.
c) Zileutona.
d) Montelucaste.
e) Teofilina.
 Farmacologia do sistema respiratório 19

BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. As bases farmacológicas da terapêutica

de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2016.
II DIRETRIZES brasileiras no manejo da tosse crônica. Jornal Brasileiro de Pneumologia,
v. 32, supl. 6, 2006.Disponível em: <http://www.jornaldepneumologia.com.br/deta-
lhe_suplemento.asp?id=25>. Acesso em: 24 set. 2018.
KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH,
2017. (Lange).
PANUS, P. C. et al. Farmacologia para fisioterapeutas. Porto Alegre: AMGH, 2011.
WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELLI, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre:
Artmed, 2016.

Leituras recomendadas
FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia clínica: fundamentos da terapêutica
racional. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017.
HAMMER, G. D.; MCPHEE, S. J. Fisiopatologia da doença: uma introdução à medicina
clínica. 7. ed. Porto Alegre: AMGH, 2015. (Lange).
LÜLLMANN, H.; MOHR, K.; HEIN, L. Farmacologia: texto e atlas. 7. ed. Porto Alegre:
Artmed, 2017.
SILVA, P. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.
WILLIAMSON, E.; DRIVER, S.; BAXTER, K. Interações medicamentosas de Stockley. Porto
Alegre: Artmed, 2010.
Conteúdo: