ARTIGO DE REVISO PRINCPIOS DA INALOTERAPIA NA ASMA AGUDA INFANTIL ... Rotta et al.

ARTIGO DE REVISO ELONI TEREZINHA ROTTA Farmacutica do Servio de Farmcia do Hospital So Lucas da PUCRS e mestranda da Ps-Graduao em Cincias Mdicas da FFFCMPA. SRGIO LUIS AMANTA Professor Adjunto do Departamento de Pediatria da Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre (FFFCMPA) e Chefe do Servio de Emergncia Peditrica do Hospital da Criana Santo Antnio (HCSA) Complexo Hospitalar Santa Casa, Porto Alegre, RS, Brasil. PEDRO EDUARDO FROEHLICH Professor Associado da Faculdade de Farmcia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, Brasil. Endereo para correspondncia: Prof. Srgio L. Amanta Avenida Iguau, 463/503 Petrpolis 90470-430 Porto Alegre, RS, Brasil

Princpios da inaloterapia
na asma aguda infantil

Principles of the aerosol-therapy

in the children acute asthma
RESUMO Objetivo: revisar a literatura acerca dos aspectos que envolvem a terapia inalatria da asma aguda infantil, com nfase nos sistemas geradores de aerossis, destacando algumas propriedades farmacolgicas das drogas β2 agonistas. Fontes de dados: Informaes publicadas em revistas nacionais e internacionais selecionadas nas bases de dados PubMed/Medline e Cochrane Collaboration. Foram selecionados ensaios clnicos randomizados, meta-anlises e revises sistemticas publicadas no perodo de janeiro de 1997 a dezembro de 2006. Foram consideradas as palavraschaves: status asthmaticus, albuterol, metered dose inhalers, nebulizers. Sntese dos dados: a terapia inalatria utilizada desde os primrdios da histria da medicina. Consensos internacionais tm chamado ateno para algumas controvrsias teraputicas, entre elas aquelas relacionadas s caractersticas ideais de um dispositivo gerador de aerossol e a resposta clnica no manejo da crise. Nas ltimas trs dcadas, foram desenvolvidos trs tipos bsicos de inaladores: nebulizadores (a jato ou ultra-snicos), inaladores de p seco e inaladores pressurizados dosimetrados (com ou sem espaador). Tanto os nebulizadores, quanto os inaladores pressurizados dosimetrados, so efetivos para alvio dos sintomas agudos da asma. Porm, sob o ponto de vista operacional, os inaladores dosimetrados acoplados a espaador possuem vantagens, principalmente quanto praticidade, higiene e economia. A literatura tem preconizado o seu uso para tratamento nos quadros agudos de asma na maioria das situaes clnicas. Concluso: os resultados da teraputica da asma esto relacionados a uma srie de aspectos, tais como: as propriedades farmacolgicas das drogas administradas, das propriedades fsicas envolvidas na gerao dos aerossis e nos aspectos clnicos individuais de cada paciente. UNITERMOS: Albuterol, Nebulizador, Inalador Pressurizado Dosimetrado, Estado Asmtico. ABSTRACT Objective to review literature about aspects that involve inhaling therapy on infantile acute asthma, emphasizing generators systems of sprays and their pharmacological properties in β2 agonists drugs. Sources of Data: Information from papers in data base Pub Med Medline and Cochrane collaboration. Clinical essays were selected at randomized, with meta-analysis and systematical reviews published in the period from January 1997 to December 2006. The search strategy included key words like- status asthmatics, albuferol, metered dose inhalers, nebulizer. Data Synthesis: inhaling therapy has been used since the beginning of Medicine history. Literature has called attention to some therapeutic controversies related to differences in clinical response considering the differences in spray generators devices. In the last three decades, there were development three basic types of inhalers, nebulizers, dry inhalers and metered dose inhalers (with or without spacers). All of them are effective for asthma acute symptoms relief, but as to an operational view point the metered dose inhalers, which are attached to a spacer, have more advantages, mainly as to practicality, hygiene and economy. Studies have found that their usage for treatments in acute cases of asthma in a great number of clinical situations. Conclusion: Therapeutic effectiveness on infantile acute asthma is related to a series of factors, such as pharmacological properties of drugs and physical properties related to spray generator and individual clinical characteristics of each patient. KEY WORDS: Albuterol, Nebulizers, Metered Dose Inhalers, Status Asthmaticus.

NTRODUO

A via inalatria tem sido utilizada como forma de administrao teraputica direcionada a molstias pulmonares h milnios. De fato, dois mil anos a.C. eram utilizados fumos de atropina, provenientes da combusto de razes de datura, para o tratamento de tosse e poeira (1, 2, 3). No tempo de Hipcrates (400 a.C.), j existiam referncias sobre inalaes de vapores quentes. Posteriormente, a inalao de vapores e fumos para fins teraputicos generalizou-se, utilizando-se vrios dispositivos, como chaleiras e cachimbos (1). A via inalatria, utilizada desde os primrdios da histria da medicina, tornou-se popular no final do sculo XIX. Naquela poca, adicionavam-se medicamentos em gua fervente para que os pacientes pudessem inalar seu vapor (1). Na literatura especializada do sculo XX, os primeiros relatos da moderna era da aerossolterapia em asma datam da dcada de 50, quando foram apresentados os inaladores pressurizados de dose medida (IPD), que representaram inegvel avano no tratamento das doenas respiratrias. Na

Recebido: 3/4/2007 Aprovado: 11/4/2007

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atualidade, sabe-se que as prescries de IPD em todo o mundo excedem 500 milhes de unidades por ano, e seu uso vem aumentando a cada dcada. Um crescimento sem precedentes em novas tecnologias e aplicaes clnicas de terapia com aerossol a previso para o novo milnio (1, 4, 5, 6). De acordo com os consensos nacionais e internacionais para tratamento da asma, a via inalatria a preferencialmente escolhida em casos de patologia brnquica, por permitir a possibilidade de aplicao direta das medicaes nas vias areas inferiores atravs da utilizao de um inalador (7, 8, 9, 10, 11). Embora o processo de utilizao da rota inalatria possa ser considerado mais complexo do que a via oral, este agrega uma caracterstica muito importante: a droga ser depositada no rgo especificamente envolvido pela doena (7, 12). No entanto, importante reforar que a disponibilidade da droga para o trato respiratrio dependente de inmeros fatores, que podem comprometer a sua superioridade perante os efeitos clnicos demonstrados (13). O resultado da teraputica est relacionado com uma srie de aspectos, como as propriedades farmacolgicas das drogas administradas, propriedades fsicas envolvidas na gerao de aerossis e aspectos clnicos individuais do paciente em questo (4, 14). A aerossolterapia consiste na administrao de micropartculas sob a forma de nebulizao para a rvore brnquica e/ou alvolos. Constitui-se na forma preferencial de administrao de medicamentos no tratamento de doenas respiratrias agudas e crnicas e pode ser mais rpida e eficaz que as outras formas de administrao de frmacos, evitando os efeitos sistmicos secundrios indesejados e apresentando um tempo de resposta mais rpido que as outras vias de administrao (2, 15, 16). Est indicada nas seguintes patologias: fibrose cstica, hipertenso pulmonar, bronquiectasias, bronquiolites, DPOC, tratamento da bronquite crnica, asma e outros (16).

ROPRIEDADES FSICAS ENVOLVIDAS NA GERAO DE AEROSSIS

Aerossol um estado da matria intermedirio entre o estado lquido e o gasoso; a sua composio, portanto, de partculas no to dispersas quanto as do gs, nem to concentradas quanto as dos lquidos. As partculas que compem o aerossol devem ser de dimenses muito pequenas, de grandeza de poucos mcrons (um mcron = um milsimo de milmetro), para evitar que possam se recompor, reassumindo o estado lquido (17). Alm disso, para se otimizar os efeitos da aerossolterapia necessrio que a sua aplicao respeite a tcnica inalatria especfica de cada aerossol, e tenha em conta os fatores de deposio das partculas (12). Para que a deposio se faa no nvel dos bronquolos terminais dos canais alveolares, necessria a inalao de partculas com um dimetro inferior a 5 mcrons, uma vez que as fossas nasais e a nasofaringe constituem uma barreira s partculas de dimetro superior (2). O tamanho da partcula gerada dependente de dois fatores bsicos: o sistema utilizado para gerao da partcula e as caractersticas da substncia a ser veiculada. A maioria dos sistemas geradores de aerossis produz partculas com tamanho e formas variveis. O dimetro mdio da massa aerodinmica que determina a principal caracterstica das partculas geradas a ser considerada no processo de deposio pulmonar. A oferta de aerossol para o pulmo dependente do dimetro mdio da massa aerodinmica, da tcnica inalatria utilizada e das caractersticas da via area do paciente como a idade, o tipo de patologia, o grau de agudizao. Quanto maior a distoro da rvore brnquica e/ou o estreitamento das vias areas, como, por exemplo, nas crianas e em situaes de obstruo brnquica, menor a deposio em nvel distal (4, 18, 19, 20, 21).

Mesmo considerando situaes ideais, menos de 20% do aerossol produzido ficar depositado no pulmo. Portanto, a estabilidade dos aerossis transitria e tende a se depositar por gravidade (sedimentao) ou por impactao a outras estruturas prximas. O tamanho das partculas determina a velocidade de sedimentao, a movimentao das partculas no aerossol (a sua energia cintica) e a influncia na impactao (2). A deposio final das partculas inaladas dependente da combinao de vrios mecanismos (4, 18, 19, 20, 21, 22, 23): Deposio por inrcia ou impacto (orofaringe e vias areas centrais): Caracteriza o mecanismo primrio de deposio de partculas de grandes dimenses (maiores que 5 m), resultantes de um fluxo turbulento e que ficam retidas nas vias areas superiores. Partculas maiores que 10 m tendem a se depositar na boca e nariz e as partculas entre 5 m e 10 m tendem a se depositar na via area proximal, antes de atingirem os bronquolos (dimetro inferior a 2 mm). Deposio gravitacional ou sedimentao (pequenas vias areas e alvolos): Resulta de um fluxo misto, turbulento e laminar, os quais so responsveis por uma deposio por sedimentao de partculas entre 1 m e 5 m de dimetro na parte mdia da rvore brnquica. o mecanismo preferencial de deposio para se obter maior eficcia clnica. Deposio por agitao browniana ou difuso: o mecanismo primrio de deposio para partculas menores que 3 m de dimetro. Nesse tamanho, a deposio parece ser muito influenciada pelo fluxo inspiratrio e pelo volume corrente. As partculas menores que 1 m permanecem suspensas no ar, com baixa deposio, sendo facilmente exteriorizadas pelo fluxo expiratrio. Alm do dimetro particular, a tcnica inalatria e algumas caractersticas da via area podem influenciar a deposio pulmonar do aerossol, como: fluxo inspiratrio, freqncia
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respiratria, padro respiratrio, calibre da via area, padro inalatrio, umidade, diferentes caractersticas dos sistemas geradores de aerossis e caracterstica das drogas (2): Fluxo inspiratrio: fluxos mais elevados tendem a depositar mais as drogas nas vias areas superiores por impactao. Os dispositivos na forma de p seco necessitam maior fluxo inspiratrio para garantir a distribuio e deposio da droga. A inspirao lenta e uniforme tende a linearizar o fluxo das partculas e aumentar a proporo depositada nas vias areas inferiores. Freqncia respiratria: a taquipnia diminui o tempo de deposio das partculas no pulmo. Padro inspiratrio: volumes correntes mais elevados parecem influenciar favoravelmente a deposio do aerossol. Calibre da via area e o grau de obstruo: as crianas apresentam desvantagem anatmica quando comparadas a adultos para a administrao de drogas por via inalatria. Padro inalatrio: partculas maiores de 10 so, na maioria, retidas com o padro de respirao nasal. A inalao atravs da boca deve ser recomendada. Umidade: pode alterar o dimetro das partculas, dependendo do poder higroscpico da molcula.

Nebulizadores Os nebulizadores so compressores de jato de oxignio ou energia ultrasnica. So os dispositivos mais antigos para a administrao de aerossis, sendo ainda muito utilizados. Liberam a droga em aerossol de partculas lquidas, gradualmente, durante vrios minutos. Possuem vantagens como: utilizao por todas as faixas etrias, no requerem coordenao do paciente, possibilitam a administrao de altas doses de medicamento e no liberam clorofluorcarbono (CFC). O tipo ultra-snico resulta em pequeno volume residual (Figura 1). Porm, alguns inconvenientes tm sido apontados na literatura, dependendo do tipo e formas de funcionamento, tais como: custo do equipamento e, quando houver utilizao de oxignio de rede ou em reservatrios, custo e disponibilidade da energia eltrica, dificuldade de transporte, necessidade de doses mais elevadas de medicamentos em relao aos aerossis dosimetrados, possi-

bilidade de contaminao do sistema, variabilidade da deposio pulmonar da droga e impossibilidade de utilizao de medicamentos termossensveis em nebulizadores ultra-snicos (corticosterides, antibiticos, dornase-alfa) (11, 19, 24, 25, 26).

Inaladores de p seco Os inaladores a p seco utilizam partculas slidas que so liberadas instantaneamente. So gerados pela passagem de ar atravs de uma alquota de p. Esses modelos so de fcil utilizao, pois no necessitam de espaadores. So prprios para serem utilizados em crianas maiores de cinco anos. Todos os inaladores de p seco so atuados pela respirao, eliminando a necessidade de sincronizar a inalao com o disparo. Alguns aparelhos de p seco liberam doses individuais de cpsulas de gelatina perfuradas; outros de blister de um disco, contendo vrias doses isoladas. Sua dificul-

ISPOSITIVOS GERADORES DE AEROSSIS

Em medicina, os aerossis so gerados por dispositivos, como os inaladores pressurizados, inaladores de p e nebulizadores. Nas ltimas trs a quatro dcadas, foram desenvolvidos trs tipos bsicos de inaladores baseados na fragmentao de lquidos, solues ou suspenses ou na disperso de p seco (aerossis): nebulizadores a jato ou ultra-snicos, inaladores pressurizados dosimetrados com propelente (IDP), utilizados com ou sem espaador, e inaladores de p com diferentes dispositivos.
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Figura 1 a) Nebulizador ultra-snico. b) Nebulizador a jato. Revista da AMRIGS, Porto Alegre, 51 (1): 70-77, jan.-mar. 2007

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dade para uso em pediatria est relacionada necessidade de fluxos inspiratrios mais elevados para que a droga seja disponibilizada adequadamente para a via area. Em funo das propriedades higroscpicas do p e da exposio a taxas de umidade relativa superior a 50%, poder diminuir a liberao do p e gerar partculas maiores, que no sero inaladas (11, 14, 19, 21, 27) (Figura 2).

Inaladores pressurizados dosimetrados Os inaladores pressurizados so administrados em jatos e conhecidos como aerossis pressurizados com doses medidas (APD). As partculas so micronizadas (cristais) que ficam suspensas em um meio lquido que possui uma mistura de dois ou mais propelentes e liberadas instantaneamente. A liberao do propelente carreia as partculas da droga, transformando-se em aerossol ao entrar em contato com a atmosfera. Antes de 1990, os APD tinham como propelente o clorofluorcarbono, que causa dano camada de oznio. H 15 anos, comearam a ser utilizados os IPDs com hidrofluoralcano como propelente. Os IPDs tm as seguintes vantagens em relao aos nebulizadores: so dispositivos portteis, tm maior frao de deposio pulmonar quando corretamente utilizados e, portanto, necessitam de doses menores, com reduo de efeitos adversos. A utilizao de espaadores

em acoplamento elimina a necessidade de coordenao respiratria e facilita a utilizao nos pequenos pacientes, incrementa a deposio pulmonar e reduz a deposio da droga em orofaringe e a sua ingesto, reduzindo a sua biodisponibilidade e seus efeitos adversos sistmicos. O principal inconveniente do uso e indicao de IPD a fobia de bombinhas por parte dos familiares; o custo desses dispositivos comerciais e o custo dos medicamentos impossibilitam, muitas vezes, a sua utilizao nas classes menos favorecidas (19, 27, 28, 29, 30). O dispositivo inalatrio ideal deve ser: porttil, de fcil utilizao, adequado idade, deve administrar doses reprodutveis e acuradas de partculas respirveis (tamanhos entre 1 e 5 milimicras), com mltiplas doses, resistente contaminao bacteriana, durvel, de baixo custo e com boa estabilidade da droga em seu contedo (17). Tais caractersticas fazem dos inaladores pressurizados o sistema gerador de aerossol mais freqentemente utilizado na populao peditrica, independentemente da faixa etria em questo. o nico sistema recomendado para uso em todas as faixas etrias. A terapia inalatria utiliza fundamentalmente o espaador para a administrao dos frmacos na populao peditrica, em especial crianas abaixo de cinco anos de idade. O espaador permite o uso da medicao por inalador dosimetrado, sem exigir do paciente a correta coordenao dos movimentos no momento

do acionamento do jato, e composto por mscara ou bucal e vlvula (Figura 4). Os espaadores so acessrios de formas, tamanhos e materiais variveis, interpostos entre a boca do paciente e o dispositivo pressurizado gerador do aerossol. S podem ser usados com os inaladores pressurizados. Enquanto o aerossol percorre o espaador, vrias alteraes vo sendo produzidas: as partculas maiores e mais pesadas depositam-se por gravidade, o tamanho das partculas reduz-se por evaporao do propelente, a velocidade e a agitao das partculas diminuem e o fluxo turbulento transforma-se em fluxo linear ou quase linear. Essas alteraes fazem com que o aerossol, ao chegar ao paciente, tenha uma maior proporo de partculas respirveis e fluxo linearizado (17). O espaador funciona como um filtro que retm partculas grandes e libera partculas respirveis, seletivamente, para o paciente. Com o espaador, 21% das partculas geradas pelo aparelho so inaladas para as vias areas inferiores, enquanto aproximadamente 16% so depositadas nas vias areas superiores e cerca de 56% ficam retidas no espaador. Essas partculas seriam depositadas na boca e na faringe se a inalao fosse feita sem espaador (2, 13). O espaador diminui, em termos absolutos e relativos, a quantidade da droga que ficaria nas vias areas superiores e seria deglutida. O espaador diminui, portanto, a dose total tomada pelo paciente e a biodisponibilidade sistmica oral e, dessa forma, otimiza a terapia inalatria, reduzindo os efeitos sistmicos (2, 47).

Figura 2 Inaladores de p seco. Revista da AMRIGS, Porto Alegre, 51 (1): 70-77, jan.-mar. 2007

Figura 3 Inalador pressurizado dosimetrado.

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Figura 4 Espaador de mscara.

Algumas caractersticas individuais do dispositivo podem influenciar na deposio pulmonar da medicao: volume, adaptador, vlvula, carga eletrosttica, tipo de espaador (caseiro manufaturado) (17). O volume costuma variar de 145 ml a 750 ml nas mais variadas formas. O ajuste do volume ideal determinado pelo volume corrente do paciente, que estabelecer a quantidade de droga a ser disponibilizada. Espaadores com volume de 150 ml so teis para lactentes com baixos fluxos/volumes correntes (abaixo de 50 ml). De uma maneira geral, podese estabelecer que volumes de 300 ml sejam considerados ideais para a maioria dos outros pacientes, com pequenos ajustes individuais (32, 33). A quantidade e a droga disponveis para inalao podem ser diminudas de maneira significativa devido carga eletrosttica de alguns espaadores fabricados com plstico. Essa carga pode ser amenizada com a higienizao do sistema por detergente catinico antes da utilizao regular (19, 24, 30, 32, 34, 35). O material tambm est atrelado ao aumento da carga eletrosttica. Dispositivos de ao inoxidvel ou alumnio apresentam menores problemas relacionados a essa caracterstica se comparados aos sistemas de plstico (32, 35, 36). Os espaadores caseiros constituem-se numa opo econmica e efetiva, principalmente para pacientes capazes de utilizar o bocal corretamente. So manufaturados a partir de garrafas plsticas e volumes de 500 a 750 mL (32, 37, 38).
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Os adaptadores podem ser de mscara ou bocal. A mscara deve ser indicada para pacientes menores de trs anos de idade, enquanto o uso de bocais deve ser estimulado a partir dessa idade, visando a diminuir a deposio nasal (39). As vlvulas garantem o fluxo da droga. Devem ser de baixa resistncia, possibilitando a abertura mesmo com baixas presses inspiratrias. A remoo do dispositivo do sistema em lactentes que no conseguem atingir a presso inspiratria de abertura pode aumentar a quantidade de droga disponvel para inalao, que no fato desejado (27, 28, 40, 41). Em contrapartida, se permanecer o dispositivo e este no for aberto pela fora inspiratria, acarretar na no passagem do medicamento pelo espaador e, conseqentemente, na no deposio da droga nos pulmes.

ONTROVRSIAS DA INALOTERAPIA NA ASMA AGUDA: NEBULIZAO X INALADOR PRESSURIZADO DOSIMETRADO COM ESPAADOR

SCOLHA DO DISPOSITIVO IDEAL

Alm das caractersticas acima descritas, outros fatores podem contribuir para a escolha do dispositivo inalatrio a ser utilizado na criana portadora de asma aguda. Os inaladores de p seco devem ser utilizados com cautela, visto que, alm das questes relacionadas tcnica, a necessidade de um fluxo inspiratrio mnimo de 0,5 a 1 litro por segundo pode nem sempre ser obtida em pacientes peditricos em crise. A maioria das recomendaes internacionais preconiza que a faixa etria seja o primeiro fator a ser considerado na escolha do dispositivo ideal (10) (Quadro 1).

Embora os 2-agonistas tenham seu papel estabelecido no tratamento da asma aguda infantil, ainda existem controvrsias acerca das caractersticas ideais de um dispositivo gerador de aerossol (42). Durante muitos anos, os nebulizadores (Neb) tm sido o mtodo de eleio para a administrao de broncodilatadores. No entanto, desde a introduo dos inaladores pressurizados dosimetrados (IPD), h mais de 20 anos, inmeros estudos e revises sistemticas tm demonstrado uma similar deposio pulmonar comparando os dois sistemas: Neb vs. IPD (29). A principal vantagem dos Nebs que eles no requerem coordenao entre a respirao e o aerossol liberado; no entanto, este sistema possui inmeras desvantagens frente aos IPDs, que incluem seu custo mais elevado, a necessidade de equipamento ligado a uma fonte de energia e uma deposio pulmonar ineficiente (praticamente 90% da droga administrada perdida na atmosfera) (29, 43). Quando utilizamos um inalador pressurizado dosimetrado, este mais econmico, mais higinico, porttil e faz uso de um menor tempo de administrao dos medicamentos, quando comparado ao nebulizador (29, 44). Ao acoplarmos um espaador a um IPD, aumentamos significativamente o

Quadro 1 Dispositivos para inalao indicados por faixa etria Faixa etria < 4 anos 4 a 6 anos > 6 anos Dispositivo gerador de aerossol recomendado IPD* acoplado a espaador e mscara facial IPD acoplado a espaador Inalador p seco ou IPD acoplado a espaador Alternativa de dispositivo gerador de aerossol Nebulizador com mscara facial Nebulizador com bocal Nebulizador com bocal

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depsito de medicamento na via area inferior, com uma diminuio em cerca de 10 vezes do seu depsito orofarngeo (44). Essa modificao na deposio do medicamento na via area resulta na possibilidade de poder diminuir com o espaador acoplado ao IPD (IPD-E) a dose do 2-agonista, quando compararmos doses equivalentes com os Nebs (45, 46). Os espaadores funcionam como uma interface que diminui a velocidade e retm partculas geradas, seletivamente, para o paciente. Com espaador, cerca de 21% das partculas geradas pelo aparelho so inaladas para as vias areas inferiores, enquanto que aproximadamente 16% so depositadas nas vias areas superiores e cerca de 56% ficam retidas no espaador (ficariam retidas na boca e orofaringe se a inalao fosse sem espaador). O espaador diminui, portanto, a dose total tomada pelo paciente e a biodisponibilidade sistmica oral, dessa forma, portanto, otimiza a terapia inalatria (47). Revises sistemticas da literatura apontam perspectivas favorveis ao uso dos inaladores dosimetrados. Amirav e Newhouse, em extensa reviso da literatura peditrica, selecionaram dez estudos que compararam tratamentos administrados com os dois sistemas em pacientes peditricos portadores de crises agudas de asma. Tais protocolos incluram 301 pacientes que receberam tratamento com inaladores pressurizados dosimetrados acoplados a espaador e 274 pacientes que foram tratados com nebulizao. Desses estudos, oito no apresentaram diferenas significativas entre os dois mtodos, enquanto em dois foi observada superioridade com o uso do inalador dosimetrado. Nenhum estudo apresentou resultados favorveis gerao de aerossis por nebulizao. As concluses vieram a favorecer o uso dos IPDE, em razo de sua convenincia, rapidez de administrao, preferncia do paciente e menor custo (31, 42). Recentemente, Cates e colaboradores avaliaram os efeitos dos inaladores pressurizados dosimetrados com espaador comparados aos nebulizadores em pacientes com asma, incluindo

o grupo de estudos da via area da Cochrane Library, que compreendia 27 estudos at o ano de 2003, sem encontrar diferenas na taxa de hospitalizao e nas provas de funo pulmonar. Diferenas significativas foram observadas na freqncia cardaca (mais baixa) dos pacientes que utilizaram IPD-E e numa menor taxa de permanncia hospitalar no mesmo grupo de pacientes (48). Em resumo, ao considerar seu benefcio clnico, menor custo, forma de administrao mais rpida, menor necessidade de pessoal especializado envolvido na assistncia, facilidade de administrao, efeito clnico similar (talvez at superior), a literatura tem recomendado a utilizao dos inaladores dosimetrados acoplados a espaadores em relao aos nebulizadores para a maioria dos casos de asma aguda na populao infantil, ficando ainda algumas questes a serem respondidas em futuros trabalhos de investigao (13). Dentro deste quesito, importante reforar que a maioria dos estudos engloba, para efeito de comparao, pacientes portadores de quadros agudos de leve a moderada intensidade, ficando os quadros obstrutivos graves excludos e com um juzo fundamentado mais difcil de ser estabelecido.

ROPRIEDADES FARMACOLGICAS DAS DROGAS 2-AGONISTAS INALADAS

O tratamento por via inalatria utiliza a tendncia que tm as partculas aerossolizadas para deposio. A preocupao de quem usa a via inalatria garantir a deposio das partculas da droga nos locais onde sua ao desejada: no caso da asma, nos brnquios. Grande parte das falhas do tratamento inalatrio na asma devese deposio inadequada da droga, muitas vezes no suspeitada pelo mdico que acompanha o paciente (5). A aerossolterapia, ao ser indicada como preferencial para o tratamento da asma, mesmo consideran-

do a ao direta da droga sobre o sistema respiratrio, no pode deixar de considerar a superfcie alveolar e o trato gastrintestinal como acesso circulao sistmica. A faixa etria, o sistema gerador de aerossol utilizado e a tcnica inalatria empregada so determinantes para essa distribuio, podendo variar significativamente com pequenas modificaes. O objetivo da aerossolterapia a ao teraputica nas vias areas inferiores e apenas 2 a 15% do aerossol gerado deposita-se nesse local. O efeito tpico a exercido ter intensidade proporcional concentrao da droga nos tecidos da parede brnquica. Algumas drogas podem sofrer biotransformao no parnquima pulmonar. A poro depositada nas vias areas superiores pode ser de at 80% do aerossol gerado, que ser deglutida e absorvida na mucosa intestinal. A partir da, seu metabolismo ser idntico ao que acontece quando administrada por via oral. Algumas drogas so inativadas ao serem metabolizadas pelo fgado. Sendo assim, as drogas inaladas podem apresentar efeitos sistmicos por serem absorvidas nestes dois sistemas (respiratrio e gastrintestinal) e a biodisponibilidade sistmica das drogas inaladas refere-se frao que atinge a circulao sangnea aps a inalao, correspondendo s biodisponibilidades sistmicas pulmonar e oral. Sendo assim, o nvel plasmtico das drogas provenientes do aparelho respiratrio e do aparelho digestivo e os seus efeitos sistmicos representam o balano entre as quantidades absorvidas e a velocidade de metabolizao e de excreo. As drogas 2-agonistas terbutalina, salbutamol e fenoterol apresentam potncia broncodilatadora e efeitos clnicos semelhantes e foram introduzidas no mercado nos meados dos anos setenta. Porm, os estudos farmacocinticos e farmacodinmicos foram realizados mais tarde. Embora esses frmacos sejam misturas racmicas, somente um dos es75

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tereoismeros presentes ativo. Quanto ao salbutamol, o ismero (R) salbutamol o ativo (49). As drogas 2-agonistas tm seu mecanismo de ao relacionado a uma ativao de receptores especficos, que levaro ao aumento nas concentraes intracelulares de AMP cclico, os quais ativaro canais de potssio (maxi-K channel) por fosforilao. A abertura desses canais de potssio resultar em hiperpolarizao celular e em inibio do influxo de clcio, com resultante broncodilatao (13). Os receptores 1 e 2-adrenrgicos so receptores de membrana. As drogas 2-agonistas, ao atuarem sobre esses receptores, principalmente nos receptores 2-existentes nas vias areas, provocam imediato relaxamento da musculatura brnquica. Como esse relaxamento independente do mecanismo patolgico da obstruo brnquica, as drogas 2-agonistas podem ser empregadas na melhora dos sintomas da asma (13). O mais importante efeito adverso das drogas 2-agonistas o tremor dos msculos esquelticos, mais visvel na regio das mos. Esse efeito imediato, atravs dos receptores 2. O aumento da freqncia cardaca induzido pelo efeito ionotrpico positivo, mediado pelos receptores 1 e pelo aumento do dbito cardaco. Em adio, ocorre um estmulo do sistema cardaco atravs de um mecanismo reflexognico causado por uma vasodilatao

perifrica, conforme demonstrado no Quadro 2. O salbutamol, terbutalino e fenoterol so metabolizados por reao de conjugao, e o seu principal metablito o sulfato conjugado. Os estereoismeros (R) e (S) salbutamol tm atividades diferentes nessa reao de conjugao. Nesse aspecto, o salbutamol metabolizado pela sulfotransferase SULT1A3, e esta enzima tem demonstrado significante variabilidade fenotpica interpacientes (90%). Isso pode explicar o porqu de muitos pacientes serem resistentes a altas doses de salbutamol inalado e outros apresentarem concentraes plasmticas 2,5 vezes maiores do que os controles (49, 50). Estudos farmacolgicos das drogas 2-agonistas tm colaborado no entendimento dos efeitos clnicos e adversos aps a administrao, otimizando a teraputica e produzindo dados relevantes para o desenvolvimento de novas drogas para o tratamento da asma.

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Quadro 2 Principais efeitos adversos das drogas 2- agonistas rgo Corao Receptor 1 Efeito adverso Aumento na freqncia cardaca (efeito inotrpico positivo) e aumento na contratilidade cardaca e na velocidade de conduo. Aumento na freqncia cardaca devido ao aumento na resistncia perifrica. Constrio, dilatao. Relaxamento do msculo liso bronquial e da musculatura traqueal. Relaxamento. Aumenta a contratilidade (tremor) e perda de potssio. Glicogenlise e gliconeognese.

2 Arterola Pulmo 1 e 2 2

tero 2 Msculo Esqueltico 2 Fgado 2

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