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APROVADO EM

20-04-2007
INFARMED

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Levotuss, 6 mg/ml, xarope


Levotuss, 60 mg/ml, gotas orais, solução.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

100 ml de xarope contêm 0,6 g de levodropropizina


Excipientes: para-hidroxibenzoato de metilo 1,3 mg/ml
para-hidroxibenzoato de propilo 0,2 mg/ml
sacarose 100 mg/ml

100 ml de solução contêm 6 g de levodropropizina.Excipientes: para-hidroxibenzoato


de metilo 1,5 mg/ml
Lista completa de excipientes, ver 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Xarope
Gotas orais, solução.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da tosse.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento poderá ser prolongado até desaparecimento da tosse, no entanto, não


deverá exceder os 14 dias de tratamento.

No caso de persistência dos sintomas após 2 semanas de tratamento, aconselha-se a


suspensão do tratamento. De facto, a tosse é um sintoma e a doença subjacente deverá
ser diagnosticada e tratada.
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Xarope
Salvo outra prescrição do médico:

Adultos: 10 ml de xarope três vezes ao dia, em intervalos nunca inferiores a 6 horas.

Crianças: Entre os 10-20 Kg, 3 ml de xarope três vezes ao dia. Entre os 20-30 Kg, 5 ml
de xarope três vezes ao dia.

Utilizar o copo-medida que se encontra sobre a tampa.


Gotas orais, solução
Adultos: 1ml de gotas (correspondente a 20 gotas) até 3 vezes ao dia, com intervalos
nunca inferiores a 6 horas.
Crianças: 1 gota (3mg) por Kg/dia, repartidas em 3 tomas ao longo de 24 horas, com
intervalos nunca inferiores a 6 horas, de acordo com o quadro abaixo:

Kg Nº de gotas Kg Nº de gotas
3x/dia 3x/dia

7-10 3 29-31 10
11-13 4 32-34 11
14-16 5 35-37 12
17-19 6 38-40 13
20-22 7 41-43 14
23-25 8 44-46 15
26-28 9 mais de 46 20

As doses indicadas podem ser duplicadas, sem ultrapassar a dose máxima de 20 gotas, 3
vezes por dia.
As gotas devem ser preferencialmente diluídas em meio copo de água.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.


Doentes com broncorreia ou função mucociliar reduzida (síndrome de Kartagener,
disquinésia ciliar brônquica).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O efeito da administração do medicamento não foi ainda suficientemente estudado em


crianças com menos de 24 meses de idade; em alguns casos o produto poderá ser usado
em doentes nesta faixa etária, sob vigilância médica.

Em doentes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina abaixo dos 35


ml/min.), recomenda-se precaução no uso deste medicamento.
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Sendo a terapêutica à base de antitússicos um tratamento sintomático, a sua utilização


não deve preceder o diagnóstico sobre a origem da tosse e/ou o tratamento da patologia
subjacente. A sua utilização não deve ultrapassar os 14 dias.

Por a farmacocinética da levodropropizina não ser marcadamente alterada nos idosos,


não são necessários ajustamentos e adaptações posológicas. Em todo o caso, devido à
sensibilidade farmacodinâmica dos vários fármacos ser alterada com a idade, deve ter-
se especial atenção quando a levodropropizina é administrada em doentes de idade
avançada.
Na ausência de informação sobre os efeitos da ingestão de alimentos na absorção do
produto, é aconselhável tomar o medicamento fora das horas das refeições.

O medicamento contém parabenos que podem causar reacções alérgicas (possivelmente


retardadas).

Levotuss xarope contém sacarose. Doentes com doenças hereditárias raras de


intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-
isomaltase não devem tomar este medicamento. 10 ml de Levotuss xarope contém 4 g
de sacarose.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Os estudos de farmacologia animal demonstraram que a levodropropizina não potencia


o efeito farmacológico das substâncias com actividade a nível do sistema nervoso
central (ex: benzodiazepinas, álcool, fenitoína, imipramina).

Nos estudos realizados em animais, verificou-se que o fármaco não modifica a


actividade dos anticoagulantes orais como a varfarina, e não interfere na acção
hipoglicemiante da insulina. Os estudos de farmacologia humana evidenciaram que a
associação com uma benzodiazepina não modifica o EEG. No entanto, em doentes
particularmente sensíveis deverão tomar-se precauções no caso da toma simultânea
deste medicamento com sedativos.

Os estudos clínicos efectuados não demonstram qualquer interacção no caso de


tratamento concomitante de patologias broncopulmonares com agonistas beta-2,
metilxantina e derivados, corticosteróides, antibióticos, mucoreguladores e anti-
histamínicos.

4.6 Gravidez e aleitamento

Os estudos de teratogénese, reprodução e fertilidade, pré e pós-natais, não


demonstraram qualquer efeito tóxico específico.
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No entanto, uma vez que os estudos toxicológicos realizados em animais, na dose de 24


mg/Kg, demonstraram um ligeiro atraso no aumento do peso corporal e no crescimento,
e dado que no rato se verificou que a levodropropizina atravessa a placenta, o seu uso
não é aconselhado durante a gravidez e em mulheres que tencionam engravidar.

Os estudos realizados no rato demonstraram que o medicamento é detectado no leite


materno até 8 horas após a sua toma, não devendo por isso ser usado durante o
aleitamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.


No entanto, dado que o medicamento pode, raramente, causar sonolência, é
aconselhável advertir deste facto os doentes que conduzem ou utilizam máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

A experiência obtida pela comercialização de medicamentos contendo


levodropropizina, em mais de trinta países, indica que os efeitos indesejáveis ocorrem
muito raramente. Tendo em consideração a estimativa de doentes expostos à
levodropropizina, a partir do número de embalagens vendidas, e considerando o número
de notificações espontâneas, menos de um doente em 500.000 apresentou reacções
adversas. A maioria das reacções não é grave, desaparecendo os sintomas após a
interrupção do tratamento e, algumas vezes, após tratamento farmacológico específico.

Muito raramente observaram-se as seguintes reacções adversas (frequência < 1/10.000):


Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: urticária, eritema, exantema, prurido,
angioedema, reacções cutâneas. Foi notificado um caso isolado, fatal, de epidermólise.
Doenças gastrointestinais: dor abdominal e dor gástrica, náuseas, vómitos, diarreia.
Foram notificados dois casos individuais de glossite e febre aftosa, respectivamente.
Também foi notificado um caso de hepatite colestática, assim como um caso de coma
hipoglicémico, numa doente idosa tomando concomitantemente hipoglicemiantes orais.
Perturbações gerais: reacções alérgicas e anafiláticas, mal-estar geral. Foram
notificados casos individuais de edema generalizado, síncope e astenia.
Doenças do sistema nervoso: tonturas, vertigens, tremores, parestesia. Foi notificado
um único caso de convulsões tónico-clónicas e um ataque de pequeno mal.
Cardiopatias: palpitações, taquicardia, hipotensão. Foi notificado um caso de arritmia
cardíaca (bigeminismo auricular).
Perturbações do foro psiquiátrico: irritabilidade, sonolência, despersonalização.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: dispneia, tosse, edema do tracto
respiratório.
Afecções muscolosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: astenia e fraqueza nos
membros inferiores.
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Foram notificados alguns casos de edema da pálpebra, na sua maioria referidos como
edema angioneurótico, considerando a presença simultânea de urticária.

Foi reportado um caso individual de midríase, assim como um único caso de perda da
capacidade de visão bilateral. Em ambos os casos, as reacções desapareceram após a
interrupção do tratamento.

Foi notificado um caso isolado de sonolência, hipotonia e vómitos num recém-nascido,


após a toma de levodropropizina pela mãe que o amamentava. Os sintomas apareceram
depois do bébé ser amamentado e desapareceram espontaneamente, ao fim de alguma
mamadas, após a interrupção da amamentação.

As reacções adversas foram consideradas graves apenas ocasionalmente, incluindo


alguns casos de reacções cutâneas (urticária, prurido), o já mencionado caso de arritmia
cardíaca, o caso de coma hipoglicémico, assim como algumas reacções
alérgicas/anafiláticas envolvendo edema, dispneia, vómitos e diarreia. Como já referido,
um caso isolado, fatal, de epidermólise, ocorrido numa doente idosa submetida a
múltiplos tratamentos.

4.9 Sobredosagem

Não se verificou qualquer efeito indesejável significativo após a administração de doses


até únicas até 240 mg, nem de doses de 120 mg em três administrações diárias durante
8 dias consecutivos. Conhece-se apenas um caso de sobredosagem numa criança, de 3
anos, tratada com 360 mg, por dia, de levodopropizina. O doente apresentou dor
abdominal e vómitos, sintomas não considerados graves, que foram tratados sem
consequências.
Em caso de sobredosagem, pode surgir taquicardia ligeira e transitória.

Em caso de sobredosagem, que apresente sinais clínicos evidentes, aplicar o tratamento


sintomático e as medidas de urgência habituais: lavagem gástrica, administração de
carvão activado, administração parentérica de líquidos, etc.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo fármaco-terapêutico: 5.2.1 - Aparelho respiratório. Antitússicos e expectorantes.


Antitússicos
Código ATC: R05DB27
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A levodropropizina é uma molécula obtida por síntese estereoespecífica e a sua


nomenclatura química é S(-)3-(-4 fenilpiperazin-1-il)-propano-1,2-diol.
É um medicamento antitússico, com actividade do tipo periférico, a nível
traqueobrônquico, associado a uma actividade anti-alérgica e antibroncospástica. Além
disso, possui uma actividade anestésica local nos animais.

Nos estudos realizados em animais, a actividade antitússica da levodropropizina, após


administração oral, demonstrou ser igual ou superior à actividade da dropropizina e
cloperastina, na tosse induzida por estímulos periféricos com substâncias químicas, na
estimulação mecânica da traqueia e estimulação eléctrica das fibras vagais aferentes.

Esta actividade na tosse estimulada centralmente através de estimulação eléctrica


(traqueia) em cobaias é aproximadamente 10 vezes inferior à da codeína, com uma
relação de 0,5 para 2 nos testes de estimulação periférica usando o ácido cítrico,
hidróxido amónio e ácido sulfúrico. Nos animais, a levodropropizina não tem
actividade quando é administrada por via intracerebroventricular. Este facto sugere que
a sua actividade antitússica é devida ao mecanismo periférico e não a uma acção no
sistema nervoso central.

A comparação entre a eficácia da levodropropizina e a codeína, ambas administradas


por via oral e por nebulização, na prevenção da tosse induzida experimentalmente em
cobaias, confirma o nível de acção periférica da levodropropizina. De facto, a
levodropropizina é igualmente activa ou eventualmente mais potente do que a codeína
administrada por nebulização, sendo 2 vezes menos potente do que a codeína
administrada por via oral. No que respeita ao mecanismo de acção da levodropropizina
em animais, a deplecção dos neuropéptidos sensoriais causa uma redução marcada da
capacidade antitússica da levodropropizina e, este facto, sugere a interferência deste
composto com os neuropéptidos sensoriais.

A levodropropizina é significativamente menos activa do que a dropropizina nos


tremores induzidos pela oxotremorina, nas convulsões induzidas pelo
pentametilentetrazole e, no rato, modifica a mobilidade automática.

No rato, a levodropropizina não substitui a naloxona a nível dos receptores dos opiáceos
no cérebro, não modifica a síndrome de abstinência da morfina e a interrupção da sua
administração não provoca sintomas típicos de dependência comportamental.

A levodropropizina não induz depressão da função respiratória, não provoca efeitos


perceptíveis cardiovasculares nem obstipação em animais.

A levodropropizina é activa no sistema broncopulmonar através da inibição do


broncospasmo induzido pela histamina, serotonina e bradiquinina. O medicamento não
inibe o broncospasmo induzido pela acetilcolina, revelando assim a ausência de efeitos
anticolinérgicos.
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Nos animais, a DE50 para a actividade antibroncospástica é comparável à actividade


antitússica.

Em voluntários sãos, a dose de 60 mg do fármaco reduz, no mínimo durante 6 horas, a


tosse induzida pela nebulização com ácido cítrico.

Evidências experimentais demonstram a eficácia clínica da levodropropizina na redução


da tosse de diferentes etiologias, como a tosse associada a carcinoma broncopulmonar,
tosse associada a infecções das vias respiratórias superiores e inferiores e tosse
convulsa. A acção antitússica é normalmente comparável com a dos medicamentos de
acção central, tendo a levodropropizina melhor perfil de tolerância, principalmente no
que diz respeito aos efeitos sedativos centrais.
No homem, as doses terapêuticas de levodropropizina, não modificam o EEG nem a
capacidade psicomotora.

Em voluntários sãos tratados com doses de levodropropizina superiores a 240 mg, não
se observou modificação dos parâmetros cardiovasculares.

No homem, este medicamento não deprime nem a função respiratória nem a clearance
mucociliar. Um estudo recente demonstrou que a levodropropizina não deprime os
sistemas centrais de regulação da respiração em doentes com insuficiência respiratória
crónica, tanto em condições normais de respiração como durante a ventilação causadora
de hipercapnia.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Os estudos de farmacocinética foram efectuados no rato, cão e Homem.

A absorção, distribuição, metabolismo e excreção foram semelhantes nas 3 espécies


estudadas, com uma biodisponibilidade por via oral superior a 75%. A recuperação
radioactiva após administração oral é de 93%.

No Homem, a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (14%) e comparável à observada


no cão e no rato.

A levodropropizina é rapidamente absorvida após administração oral no Homem e


rapidamente distribuída pelo organismo. O tempo de semi-vida é de 1-2 horas. O
produto é excretado principalmente pela urina, inalterado e sob a forma de metabolitos
(levodropropizina conjugada e p-hidroxilevodropropizina livre e conjugada). Em
48horas, a excreção urinária é de cerca de 35% da dose administrada. Os estudos de
administração demonstraram que o tratamento de 8 dias (três tomas diárias) não altera o
perfil de absorção e eliminação do medicamento, o que permite excluir fenómenos de
acumulação e auto-indução metabólica.
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Não existe modificação significativa do perfil farmacocinético na criança, no idoso, e


em caso de insuficiência renal ligeira a moderada.

Nos doentes idosos, não se observam diferenças estatisticamente significativas na semi-


vida de eliminação após a administração de doses únicas (2,1 + 0,4 h) e múltiplas (2,0 +
0,2 h), assim como na Cmax e na AUC. Estes parâmetros não foram diferentes dos
observados em voluntários sãos.

Os parâmetros farmacocinéticos em doentes pediátricos indicam que a AUC e a T1/2 de


eliminação (2,16horas) encontram-se dentro dos limites observados nos adultos. Tal
significa que a farmacocinética da levodropropizina em crianças é semelhante à
observada nos adultos e nos idosos.

A semi-vida de eliminação da levodropropizina em doentes com diferentes graus de


insuficiência renal (ClCr 41,60; 20-40; < 20 ml/min) manteve-se entre 2,41 e 2,50
horas.
Apesar de se verificar uma tendência para os valores da Cmax e da AUC serem mais
elevados na insuficiência renal grave, em comparação com a insuficiência renal ligeira
a moderada ou em indivíduos sãos ou em doentes idosos, pode excluir-se a ocorrência
de um efeito significativo do grau de insuficiência renal na cinética do fármaco, o que
pode ser confirmado pela inexistência de uma relação entre a ClCr e a AUC ou a T1/2
de eliminação.
Os doentes submetidos a diálise, quer hemodiálise quer diálise peritoneal contínua,
devem modificar os seus regimes terapêuticos, dado que se verifica um prolongamento
da semi-vida de eliminação do fármaco (T1/2 eliminação: 3,36 e 4,56, respectivamente
para doentes submetidos a hemodiálise e doentes submetidos a diálise peritoneal).

Nos estudos de farmacocinética realizados em doentes com cirrose moderada/grave ou


com insuficiência hepática ligeira, não se observaram diferenças nos principais
parâmetros farmacocinéticos entre os doentes com insuficiência hepática ligeira e os
doentes com insuficiência hepática moderada/grave.
Apesar de se verificar uma tendência para os valores da farmacocinética serem mais
elevados em doentes com insuficiência hepática grave em comparação com os
voluntários sãos, pode excluir-se a ocorrência de um efeito significativo do grau de
insuficiência hepática na cinética do fármaco. Contudo, considerando a elevada
variabilidade entre os doentes, devem tomar-se cuidados especiais e deve ajustar-se a
dose quando a levodropropizina é administrada a doentes com insuficiência hepática
grave, retenção de líquidos e hipoproteinemia. Não são necessárias tais precauções em
caso de insuficiência hepática ligeira e em doentes sem complicações associadas a
cirrose.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade aguda por via oral é de 886,5 mg/kg, 1287 mg/kg e 2492 mg/kg,
respectivamente nos ratos, ratinhos e cobaias. O índice terapêutico nas cobaias,
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calculado como DL50/DE50 após administração oral, é de 16 e 53, segundo o modelo


experimental de indução da tosse. Os ensaios de toxicidade após tomas orais repetidas
(4-26 semanas) colocaram em evidência que a dose desprovida de efeitos tóxicos é a
dose de 24mg/kg/dia.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Xarope:
Sacarose, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido cítrico
monohidratado, hidróxido de sódio, aroma de cereja e água purificada

Gotas orais, solução:


Propilenoglicol, xilitol, sacarina sódica, p-hidroxibenzoato de metilo, aromas (anis e
frutos silvestres), ácido cítrico anidro e água purificada.

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não são necessárias precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Xarope:
Frasco de vidro escuro com fecho resistente à abertura por crianças em polipropileno e
copo-medida em polipropileno.
Frasco contendo 100 ml ou 200 ml de xarope.
Gotas orais, solução:
Frasco branco de plástico de polietileno com 35 ml de capacidade equipado com conta-
gotas de polietileno.Frasco contendo 15 ml e 30 ml de solução.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Para abrir o frasco é necessário exercer pressão na tampa e rodá-la no sentido contrário
ao dos ponteiros do relógio.
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7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Dompé Farmaceutici S.p.A.


Via San Martino, 12, Milão
Itália

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Levotuss, 6 mg/ml, xarope

Número de registo: 5297981 - 100 ml de xarope, 6 mg/ml, frasco de vidro escuro


Número de registo: 2177681 - 200 ml de xarope, 6 mg/ml, frasco de vidro escuro

Levotuss, 60 mg/ml, gotas orais, solução.

Número de registo: 5909486 - 15 ml de gotas orais, solução, 60 mg/ml, frasco branco


de polietileno
Número de registo: 2177780 - 30 ml de gotas orais, solução, 60 mg/ml, frasco branco
de polietileno

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE


INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da autorização de introdução no mercado: 12-06-1993


Data da renovação da autorização de introdução no mercado: 12-06-2003

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO