FARMACOLOGIA DO APARELHO RESPIRATÓRIO

Transcrição da aula
Vinicius Pereira - 2023

● ASMA - Introdução

A asma é uma doença de inflamação das via aéreas, a qual torna essas vias mais
sensíveis a diversos estímulos (alérgenos, estímulos químicos, irritantes, fumaça de
cigarro). Quando o indivíduo asmático é exposto a esses estímulos, as vias aéreas
ficam edemaciadas, estreitas, cheias de muco.

O diagnóstico é feito pelos espirometria ou testes de alergia, já que os sintomas

clínicos não são específicos da asma. Sendo que na espirometria, é solicitado ao
indivíduo inspirar e expirar antes e após a administração de um broncodilatador e,
dessa forma, é observada uma obstrução do fluxo ventilatório. Já nos testes de
alergia são feitos testes cutâneos e testes de IgE específica, já que o modelo
imunológico clássico da asma envolve IgE.

Na fisiopatologia da asma, um estímulo (ex: alérgeno) é reconhecido pelos

mastócitos e células dendríticas, os quais apresentam esse estímulo para os
linfócitos TCD4 e eosinófilos (na DPOC estão envolvidos linfócitos TCD8 e
neutrófilos). Sendo que essas células produzem diversas citocinas, as quais levarão
à hipersecreção de muco (as células secretoras de muco aumentam de tamanho e
em número), além disso, a vasodilatação contribui para a exsudação e formação de
edema, em adição a isso, há a ativação de fibras sensoriais que causam o reflexo
colinérgicas, resultando em broncoconstrição (em outra análise, células do músculo
liso tendem a hipertrofiar e contribuem ainda mais para a broncoconstrição). E, por
último, há a ativação de miofibroblastos, levando à uma fibrose subepitelial, a qual
pode ser reversível.

Sabendo da fisiopatologia, podemos ter uma noção dos fármacos que serão
utilizados. Por exemplo, é notório que essa enfermidade possui um forte
componente inflamatório, logo, pode-se utilizar glicocorticóides. Além disso, fica
claro que ela resultam em broncoconstrição, portanto, pode-se utilizar
broncodilatadores. Assim como se sabe que a inervação mediadora é colinérgica
(parassimpático), o que também direciona para os fármacos de escolha.

Para diferenciar asma de bronquite, devemos levar em consideração que a

bronquite é uma inflamação dos brônquios, podendo ser resultante de uma infecção
por bactérias ou vírus e pode ser totalmente tratada. Já a asma é uma doença
inflamatória, a qual não tem cura e os indivíduos são suscetíveis por que tem uma
predisposição genética ou foram expostos a fatores ambientais que levaram ao
desenvolvimento da patologia.

● ASMA - Farmacoterapia

Na fase aguda, caracterizada por broncoespasmo, broncodilatadores são utilizados.

Exemplos de broncodilatadores são: agonistas B2 adrenérgicos, anti-muscarínicos
(brometo de ipratrópio e as metilxantinas - teofilinas).

Já na fase tardia, em que hiperreatividade brônquica, inflamação característica, há

hipersecreção de muco, usa-se anti-inflamatórios como os glicocorticóides, anti-
leucotrienos e as promalinas (não são mais utilizadas).

As vias de administração desses fármacos é oral e inalatória, mais especificamente

inalatória, sendo que as formulações inalatórias são disponibilizadas através de
dispositivos ou até mesmo em soluções de nebulização. A administração por meio
da via inalatória decorre do fato de ela ter menos efeitos adversos (principalmente
os glicocorticoides. Entretanto, a via inalatória também possui desvantagens por
conta de suas limitações, como o tamanho da partícula (somente partículas e 1 a 5
micrômetros chegam aos bronquíolos, partículas maiores que isso tendem a ficar
retidas na boca e orofaringe, enquanto partículas menores que isso tendem a ficar
em suspensão e serem expiradas).

A diferença entre os diversos dispositivos inalatórios apresentados na aula é o preço

de cada um, o efeito deles é o mesmo. Também existem nebulizadores, os quais
são a última opção no tratamento, já que as partículas são deglutidas, são inaladas
de forma incorreta. Para maior adesão ao tratamento, deve-se analisar qual
aparelho se adequa melhor à realidade financeira do paciente e qual ele melhor se
adapta.

Os objetivos do tratamento da asma são diminuir os sintomas e fazer com que

paciente tenha uma boa qualidade de vida, podendo realizar suas atividades diárias
(incluindo exercício) normalmente, manter a função pulmonar normalizada, prevenir
as crises, minimizar os efeitos colaterais das medicações, prevenir a mortalidade.
Sendo que a adesão ao tratamento, com utilização de 80% da dose prescrita é
fundamental para conseguir atingir o objetivo.

❖ Agonistas B2 adrenérgicos

Os agonistas B2 têm estrutura química semelhante às catecolaminas endógenas,

sendo que as catecolaminas endógenas só são utilizadas na asma em uma situação
chamada de “mal do asmático”, na qual o paciente tem uma crise asmática, co
intensa liberação de histamina.
Salbutamol (seletivo B2), salmeterol (agonista B2 seletivo, de longa duração) e
formoterol (agonista B2 seletivo de longa duração) são exemplos de fármacos que
são prescritos.

O mecanismo de ação desses fármacos consiste no fato de ativarem o receptor B2

adrenérgicos, o qual é acoplado à proteína Gs, estimulando adenilato ciclase,
aumentando AMPc, ativando a PKA, a qual promove a abertura de canais de
potássio, o potássio entrando promove a hiperpolarização e, assim, fecha canais de
cálcio, diminuindo a concentração de cálcio intracelular, além disso, a PKA também
ativa a cinase de cadeia leve de miosina, acarretando na broncodilatação.

Esses fármacos só são capazes de promover a broncodilatação, não sendo

capazes de promover a diminuição da inflamação, sendo assim, não diminuem a
hiperreatividade brônquica, que irá fazer isso são os glicocorticóides.

Em relação à farmacocinética, todos eles são disponíveis pela via inalatória, com
exceção da terbutalina (utilizada por via subcutânea, mas somente em situações
graves).

Indicações clínicas:
➔ Os de curta duração são utilizados para alívio da broncoconstrição, usados
de acordo com a necessidade do paciente;
➔ Os de longa duração são utilizados em pacientes com uso crônico, para
profilaxia da asma, sendo administrados e associação com glicocorticóides;

Os efeitos adversos vão depender da dose e da via administrada, sendo que os

utilizados por via inalatória têm poucos efeitos adversos, já a via oral tem como
efeitos adversos tremores, insônia, dentre outros, por conta da absorção sistêmica.

O salbutamol pode ser administrado por via inalatória, oral ou intravenosa, podendo
ser associado à betametasona ou brometo de ipratrópio.

A terbutalina pode ser administrada por via oral, inalatória ou subcutânea.

❖ Antagonistas muscarínicos

Exemplos desses fármacos são o brometo de ipratrópio e o brometo de tiotrópio.

Estando disponíveis em solução aerossol e em solução para nebulização.

O seu mecanismo de ação consiste no fato de que eles realizam um antagonismo

competitivo reversível em receptores M3 (analisando o pulmão), bloqueando a via
de sinalização celular (essa via de sinalização consiste na ativação de proteína Gq,
ativando a PLC, culminando em aumento do cálcio intracelular e, assim, causado a
broncoconstrição) e, dessa forma, causa broncodilatação e diminui a produção de
muco nas vias aéreas.

Tem menor eficácia broncodilatadora, comparando-o com o agonista B2, além de

possuir início de ação lenta e duração longa (8h). Os agonistas B2 são
preferivelmente escolhidos para reverter broncoconstrição nas crises asmáticas,
sendo os antagonistas muscarínicos fármacos alternativos)

Indicações clínicas:
➔ Asma noturna, por conta de sua longa duração;
➔ Asma psicogênica, já que é mediada pelo aumento da atividade
parassimpática vagal;
➔ Pacientes asmáticos com angina e hipertensão, que fazem tratamento com
beta-bloqueadores (se o paciente usa um beta-bloqueador não seletivo, ele
pode bloquear tanto receptores B1 quanto B2, não dá para usar o agonista
B2 porque o receptor está bloqueado). Isso não vai acontecer na prática,
porque um paciente asmático, mesmo tendo hipertensão, nunca vai utilizar
um fármaco beta-bloqueador não seletivo, já que o bloqueio de receptores B2
pode levar à broncoconstrição, propiciando a uma crise asmática.
➔ Na DPOC, podem ser tão eficazes ou até mesmo superiores, como
broncodilatadores, quando comparados com agonistas B2;

Os efeitos adversos sistêmicos são incomuns, já que a via de administração é

inalatória. Entretanto, podem ter sabor amargo (o que diminui a adesão), glaucoma
em pacientes idosos, principalmente quando nebuliza (na nebulização a fumaça vai
direto para os olhos) e, também, pode causar xerostomia.

❖ Xantinas

As xantinas estão presentes em diversos alimentos (café e chocolate, por exemplo).

Entretanto, a xantina utilizada para o tratamento da asma é a teofilina ou a
aminofilina.

São broncodilatadores, por via oral, possuem menor efeito broncodilatador do que
os agonistas B2 e possuem uma grande desvantagem, a qual é o baixo índice
terapêutico.

Até hoje não se sabe ao certo o seu mecanismo de ação, mas pode ser por inibição
da fosfodiesterase (enzima responsável pela degradação de AMPc, inibindo-a você
tem o mesmo mecanismo de ação dos agonistas B2) ou por inibição dos receptores
de adenosina, receptores do tipo 2, promovendo a broncodilatação ao inibir a
liberação de leucotrienos e histamina.
Indicações clínicas:
 ➔ Asma não controlada com o uso de glicocorticóides e agonistas B2 de longa
duração (salmeterol);
➔ Asma noturna;
➔ Alguns pediatras preferem usar esse fármaco, já que os glicocorticóides
provocam retardo do crescimento em crianças. Sendo assim, a teofilina pode
ser uma alternativa.
Os efeitos adversos podem acontecer a nível do SNC, sistema cardiovascular, TGI,
efeito diurético fraco. Devendo ter muita cautela em pacientes idosos com
insuficiência cardíaca ou hepatopatas, já que a janela terapêutica é pequena e,
nessas situações, pode-se aumentar a toxicidade, sendo que o ideal é reduzir a um
terço ou à metade da dose deste fármaco.

A dose terapêutica é de 10 a 20mg, mas e 15mg eles já podem causar toxicidade.

Em relação às interações medicamentosas, pacientes asmáticos podem ser

internados por conta de infecção pulmonar e acabam utilizando antibióticos
(claritromicina, eritromicina e a ciprofloxacina). Esses fármacos interagem com a
teofilina, por inibirem a CYP450, diminuindo o metabolismo das xantinas e
aumentando a sua toxicidade.

As classes de fármacos broncodilatadores utilizados na asma são essas

previamente citadas, a partir daqui serão abordados os fármacos que agem
visando a diminuição da inflamação.

❖ Glicocorticóides

Os glicocorticóides utilizados na asma são os administrados por via inalatória, como

a beclometasona, fluticasona, flunisolida e budesonida. Sendo que a diferença entre
eles é a potência (flunisolida<beclometasona<budesonida<fluticasona), como a
potência é inversamente proporcional à dose, a fluticasona é o glicocorticóide com
menor dose. Além disso, no ato da prescrição o custo do fármaco deve ser levado
em consideração, embora a fluticasona tenha a maior potência, ela possui custo
elevado (em doses equivalentes, todas elas funcionam da mesma forma).

A via oral e intravenosa só são utilizadas em situações graves.

Esses fármacos são a primeira linha para a asma persistente e para a profilaxia da
asma, sendo que a budesonida e fluticasona podem ser administradas 1 vez ao dia.

O mecanismo de ação desses fármacos consiste na ação genômica, já que o seu

receptor é intracelular, portanto, agem controlando a transcrição de genes.
Aumentando a síntese de Anexina-1, a qual é um inibidor de fosfolipase A2, além
disso, diminuem a síntese de clicloxigenases e óxido nítrico sintase. em adição a
isso, também tem um efeito em que aumentam a síntese de receptores B2
adrenérgicos.

Indicações clínicas:
➔ Anti-inflamatório;
➔ Imunossupressor;
➔ Rinite alérgica;
➔ Asma, entretanto eles não são curativos, eles só são totalmente efetivos
enquanto estão sendo utilizados.

Efeitos adversos: quando administrados eles possuem muitos efeitos adversos (os
mesmos abordados na aula de glicocorticóides, além disso, podem causar
supressão do eixo hipotalâmico), muitas vezes a supressão do eixo hipotalâmico
não é muito observada quando eles são administrados por via inalatória (isso só
acontece quando são administrados em doses muito altas, como 2000 microgramas
de beclometasona). Entretanto, mesmo tendo menos efeitos adversos, a via
administração por via inalatória pode acarretar em candidíase oral, disfonia e
irritação da garganta, levando à tosse (você pode fazer com que o paciente não
desenvolva esses efeitos ao orientá-lo a fazer um gargarejo após a administração
desses fármacos.

OBS: budesonida, fluticasona possuem menor biodisponibilidade oral, portanto, a

sua absorção sistêmica é reduzida, sendo assim , mesmo que uma porção seja
deglutida, terá menos efeitos adversos.

Em pacientes grávidas, o manejo da asma é o mesmo do que em uma pessoa

normal, a única coisa que já relatada é que a budesonida tem maior eficácia e
segurança para a mãe e para o feto.

❖ Antagonistas dos receptores de leucotrienos

A zileutona é um fármaco inibidor da 5-lipoxigenase, enzima responsável pela

síntese de leucotrienos. Já um antagoista dos receptores de leucotrienos é o
montelucaste, o qual inibe a ação dos leucotrienos.

A via de administração é oral, portanto, a única vantagem da administração desse

fármaco é a sua via de administração, já que crianças e alguns idosos têm
dificuldade de utilizar bombinhas.

O montelucaste é utilizado 1 vez ao dia, facilitando ainda mais a adesão, existindo

comprimidos mastigáveis para crianças. Entretanto, são menos eficazes do que
agonistas B2 (como broncodilatadores) e do que os glicocorticóides (como anti-
inflamatórios).
Indicações clínicas:
➔ Profilaxia da asma;
➔ Alternativa para glicocorticóides no controle da asma leve à moderada
➔ Reduz a crise asmática promovida pelo o uso de aspirina (aspirina inibe a
COX, mas a lipoxigenase está funcionando, sendo assim, o ácido
araquidônico é usado como substrato pela lipoxigenase, aumentando a
formação de leucotrienos, os quais podem desencadear uma crise asmática
quando em altas concentrações)
➔ relaxam as vias aéreas na asma leve;
➔ Na DPOC, os inibidores da 5-lipoxigenase inibem a formação de leucotrieno
B4, o qual é o principal mediador inflamatório na DPOC.

O montelucaste inibe enzimas CYP450 podendo aumentar os níveis séricos de

anticoagulantes como a varfarina. Já a zileuton faz o contrário, em relação à
varfarina.

❖ Omalizumabe

O omalizumabe é um anticorpo monoclonal, um anti-receptor de IgE, utilizado na

asma grave e alérgica, administrado pela via subcutânea. Sendo que o
omalizumabe só é utilizado em último caso, já que a sua terapia é muito cara.

● DPOC - Introdução

A DPOC tem uma característica inflamatória diferente da asma, entretanto, os

fármacos utilizados na asma podem ser utilizados na DPOC.

Na maioria dos casos, o estímulo para o desencadeamento do estado inflamatório

na DPOC é um estímulo citotóxico (fumaça de cigarro). Sendo que a fumaça de
cigarro estimula células epiteliais e macrófagos, os quais liberam diversos
mediadores inflamatórios, culminando em ativação de neutrófilos e linfócitos
TCD8. Já os neutrófilos liberam prteases, as quais destroem a parede alveolar
(enfisema) e aumenta a produção de muco. Além diso, há ativação de fibroblastos,
acarretando em fibrose, a qual é irreversível.

OBS: já foi descrito que a DPOC tem um forte componente colinérgico, tendo ampla
atuação dos receptores M3, promovendo broncoconstrição. Isso explica porque
fáracos antimuscarínicos podem ser utilizados no tratamento da DPOC.

O tratamento da DPOC tem como objetivo o alívio dos sintomas agudos (agonistas
B2 de longa duração e ipratrópio), mas na dispneia persistente usa-se agonista B2
de ação prolongada e tiotrópio. Além disso, a teofilina também leva a uma melhora.
O corticoide também pode ser utilizado no esquema terapêutico da DPOC, mas o
uso de corticoides pode levar a uma resistência à terapia com corticoides em alguns
pacientes, já que o corticoide para que possa exercer o seu mecanismo de ação,
recruta uma histona desacetilase, entretanto, em pacientes fumantes com DPOC há
uma grande concentração de radicais livres (substâncias do cigarro aumentam a
concentração de espécies reativas de oxigênio) e esses radicais livres podem
destruir a histona desacetilase. Portanto como têm uma menor concentração de
histonas, esses pacientes podem não responder à corticoterapia.

Como na DPOC tem muita produção e secreção de muco, alguns pacientes

necessitam da utilização de agentes mucolíticos.

● Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP)

A HAP é caracterizada por uma aumento da resistência vascular pulmonar, a qual

ocorre porque a produção de agentes vasoconstritores (endotelina-1, tromboxano) é
maior do que vasodilatadores. Posteriormente, essa vasoconstrição progride para
um remodelamento das artérias pulmonares e proliferação vascular. Sendo que, se
não tratada, o paciente pode desenvolver uma insuficiência cardíaca direita e ir a
óbito.

A HAP pode ser secundária a uma cirrose hepática, doenças pulmonares, sequelas
reumáticas (estenose mitral), entre outras.

Os fármacos utilizados nessa condição clínica promovem vasodilatação e atuam

diretamente no leito arterial pulmonar, sendo assim, alguns deles são os
antagonistas dos receptores da endotelina, derivados da prostaciclina e os
inibidores da fosfodiesterase-5 (sildenafil).

O epoprostenol é administrado por via intravenosa, tem curta meia-vida e tem um

alto custo. Já o treprostinil tem administração subcutânea e o beraposte tem
administração oral (maior adesão) ou inalatória.

A endotelina tem receptores A e B, sendo que o A promove a contração das células

do músculo liso e o B tem uma ação de produzir prostaciclina e óxido nítrico (ação
benéfica). A bosentana é um antagonista de receptor endotelina não-seletivo,
administrado por via oral. Já a atrasentan é um antagonista dos receptores de
endotelina seletivo para receptores ET-A, administrado por via oral. A diferença
entre eles é o custo.

Os inibidores da fosfodiesterase-5 (sildenafil ou tadalafil) também são administrados

por via oral, agem inibindo a fosfodiesterase-5, enzima responsável pela
degradação do GMPc, diminuindo o relaxamento muscular.