FARMACOLOGIA DA ASMA

ganglionares parassimpáticos liberam acetilcolina

(Ach) que estimula esses receptores e provoca a
➢ Introdução
broncoconstrição.
Asma é uma doença crônica das vias respiratórias
-Fibras NANC estão sob controle parassimpático e
caracterizada por acentuada inflamação e variabilidade
podem ser estimuladoras e inibidoras.
exagerada no calibre dessas vias → hiper-responsividade
do musculo liso brônquico. -Neurocinina A, perptídeo relacionado ao gene da
calcitonina, substância P, bradicinina e neuropeptídeo
➢ Sintomas: dispneia e sibilância, produção excessiva
Y → broncoconstritores liberados pela NANC. Óxido
de muco e tosse.
nítrico e polipeptídeo vasoativo são broncodilatadores.
-Doença pulmonar obstrutiva e inflamatória:
o Função Imune
1- Obstrução: broncoconstrição
-Linfócitos T desempenham função na resposta imune
2- Inflamação: Edema das vias respiratórias, hiperplasia
-Linfócitos T(c) são classificados como células T
das células caliciformes e infiltração de células imunes e
citotóxicas CD8 → atuam como mediadores da
inflamatórias que liberam citocinas.
imunidade adaptativa celular.
A obstrução, embora reversível na asma, pode causar
-Células T(h) auxiliares CD4 são as que regulam a
remodelação das vias respiratórias e deterioração
resposta imune adaptativa → subclassificadas em Th1 e
permanente da função pulmonar.
Th2, com base na citocina que produzem.
-Medicamentos utilizados na asma atuam de 2 maneiras:
Th1 → produz Interferona-y, IL-2, TNF-α →
1. relaxamento do musculo liso brônquico favorecendo a resposta imune
2. prevenção e tratamento da inflamação. Th2 → produz IL-4,5,6,9,10,13 → favorecem a resposta
humoral, envolvendo a produção de anticorpos pelas
➢ Fisiologia muscular lisa nas vias respiratórias e
células B.
função imune
-Inalação de aeroalergênicos → essas substâncias são
o Musculo liso fagocitadas por células apresentadoras de antígenos que
revertem as vias respiratórias → antígenos tidos como
-Respostas involuntárias reguladas pelo sistema nervoso
estranhos pelas células Th → produção de baixo nível
autônomo → simpático provoca broncodilatação e
de anticorpos IgG e baixo nível de resposta Th1.
parassimpático provoca broncoconstrição
➢ Fisiopatologia da asma
-Tônus também é regulado pelas fibras não colinérgicas
e não adrenérgicas (NANC) -A asma pertence a um grupo de doenças pulmonares nas
quais há obstrução do fluxo do ar, de forma recorrente e
-Inervação adrenérgica pulmonar → vasos sanguíneos
reversível, e hiperresponsividade da célula muscular lisa
pulmonares e glândulas submucosas. Esse músculo tem
que compõe as paredes dos brônquios.
pouca inervação adrenérgica direta.
o Asma como doença brônquica
-Células musculares lisas possuem receptores β2-
adrenérgicos → sensibilizados pela estimulação -Hiper-responsividade → propensão das vias
simpática → epinefrina, secretada pela medula adrenal. respiratórias a sofrerem bronconstrição em resposta a
vários estímulos: alergênicos, exercício físico, ar frio e
-Nervo vago fornece inervação parassimpática →
infecções.
células musculares lisas expressam receptores
muscarínicos (M3) excitatórios. Neurônios pós-

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A hipersensibilidade e hiper-reatividade separam a
resposta asmática a estímulos da resposta não asmática.
Hipersensibilidade → vias respiratórias que sofrem
constrição com estímulos que normalmente não
causariam a constrição
Hiper-reatividade → resposta exagerada a estímulos
normais
o Asma como doença inflamatória
-Processo inflamatório histologicamente visível →
Edema das vias respiratórias, hiperplasia das células
caliciformes, fibrose sub-epitelial, hipersecreção de
muco e infiltração de células inflamatórias.
-Medicamentos anti-inflamatórios são base do
tratamento da asma → Corticoides.
o Células Th2 e a origem da asma
-Desequilíbrio da resposta imune que favorece
linfócitos Th2 em relação ao Th1
-Linfócitos Th2 contribuem pra asma por 3 meios:
1. Paciente com predisposição à atopia um alergênico
pode desencadear uma hipersensibilidade → induz
intensa resposta de Th2 mediada pela liberação de IL-4
→ leva células B a produzir muitos anticorpos IgE
dirigidos contra o alergênico → anticorpos se ligam aos
receptores nos Mastócitos → ligação cruzada
subsequente dos receptores de IgE após nova exposição
ao alergênico → extrusão de grânulos de Mastócitos →
Reação Alérgica.
2.Células Th2 induzem diretamente a hipersensibilidade
de tipo IV por meio da produção de IL-13 (provoca
hiperplasia das células caliciformes, produção
aumentada de muco e hiperplasia/hipertrofia do
musculo liso)
3.Linfócito Th2 recrutam Eosinófilos por meio da
produção de IL-5 → induzem a proliferação de
eosinófilos, sua liberação da medula óssea e a sobrevida
dessas células na circulação.
o Plasmócitos, IgE, mastócitos e leucotrienos
-Um dos mecanismos pelos quais os alergênicos causam
as manifestações patológicas e clínicas da asma consiste
em resposta de hipersensibilidade de tipo I mediada por
IgE
-A resposta alérgica é desencadeada quando uma célula
dendrítica fagocita um alergênico inalado → célula
dendrítica apresenta o alergênico processado às células
TH2 e as ativa → células TH2 ativadas ligam-se aos
linfócitos B por meio de CD40 em sua superfície,
ativando-os. As células TH2 ativadas também produzem
IL-4 e IL-13, que induzem a transformação das células B
em plasmócitos produtores de IgE → IgE circula na
corrente sanguínea antes de se ligar aos seus receptores
nos Mastócitos.
-Nova exposição ao alergênico → alergênico se liga ao
IgE fixado nos mastócitos e estabelece ligações cruzadas
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entre os receptores → ativando os mastócitos → -Derivados dos eosinófilos secretam Neuropeptídeos
mastócitos sofrem extrusão de grânulos → liberação de que aumentam a vasodilatação, permeabilidade
mediadores inflamatórios (Histamina, enzimas vascular, hipersecreção de muco e contração muscular
proteolíticas e fator ativador de plaquetas) + libera lisa das vias respiratórias.
Ácido Aracdônico e Leucotrienos e Prostaglandinas D2
-Ação aguda da extrusão dos mastócitos →
Broncodilatação e Inflamação das vias respiratórias
-Histamina promove extravasamento capilar → Edema
das vias respiratórias
-Leucotrienos C4 → induz a broncoconstrição acentuada
→ leucotrieno é 1000x mais potente que a histamina na
produção da broncoconstrição
Também provocam Hipersecreção de muco,
extravasamento capilar e edema vasogênico e
recrutam células inflamatórias.
-Mastócitos recrutam pró inflamatórios pela liberação de
Citocinas → reação tardia entre 4h a 6h após exposição
-Produção de IL-1 à IL-5, interferona-γ e TNF-α por
Mastócitos → inflamação crônica e reação asmática
crônica.
-Liberação de proteases e proteoglicanos → Resposta alérgica na asma. A asma produz resposta
Remodelagem das vias respiratórias → inflamatórias agudas e crônicas nas vias respiratórias. As
células apresentadoras de antígeno fagocitam e processam
comprometimento irreversível das vias.
os alergênicos, apresentando os antígenos às células T CD4+.
o Eosinófilos Essas células diferenciam-se em linfócitos TH2 produtores
de citocinas. As células TH2 ativadas liberam IL-4, IL-13 e IL-
-Migram da corrente sanguínea para as vias
5, que recrutam células B e eosinófilos. As células B
respiratórias → se ligam em moléculas de adesão
diferenciam-se em plasmócitos produtores da IgE, a qual se
específicas → seguem um trajeto ao longo de liga aos receptores FcεRI presente sem mastócitos e células
gradientes eletroquímicos para o local da inflamação. apresentadoras de antígeno. Após nova exposição ao
-Provocam Lesão tecidual local + induzem alergênico, ocorre ligação cruzada do FcεRI ligado à IgE,
remodelagem das vias respiratórias induzindo extrusão de grânulos do mastócito e liberação de
mediadores inflamatórios pré-formados e recém-
Obs: grânulos citotóxicos de eosinófilos contém produzidos, incluindo histamina, cisteinil leucotrienos, fator
Proteina básica principal (PBP) e proteína catiônica de ativação das plaquetas e outras citocinas. Essas citocinas
eosinofílica (PCE), além de peroxidases e provocam inflamação aguda das vias respiratórias e
neurotoxinas. produzem sintomas asmáticos agudos (“crise” de asma ou
exacerbação). Cronicamente, as células TH2 ativadas e os
-PBP e PCE afetam o tônus do musculo liso e induzem
mastócitos produzem IL-5 circulante, que recruta
hiper responsividade → ↑[ca] intracelular e
eosinófilos, e as célulasTH2 liberam produtos que estimulam
danificando receptores M2 muscarínicos inibitórios →
mastócitos e neurônios locais. Em seu conjunto, os
aumento do tônus vagal.
mediadores inflamatórios e a enzimas catabólicas
produzidos por eosinófilos, mastócitos e neurônios

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provocam inflamação crônica das vias respiratórias e levam
à sua remodelagem.
➢ Classes e Agente Farmacológicos
-Divididos em Agentes de alívio e agentes de controle.
-Em geral, os broncodilatadores, que aliviam a
broncoconstrição do músculo liso, são utilizados como
agentes de alívio, enquanto medicamentos anti-
inflamatórios, que diminuem a inflamação das vias
respiratórias, são utilizados como agentes de controle
-Metilxantina exerce efeito tanto broncodilatador como
anti-inflamatório
• Broncodilatadores
-Afetam o tônus do musculo liso das vias respiratórias
→ ativação simpática dos receptores β2-adrenérgicos
→ ativação parassimpática resulta na broncoconstrição.
o Anticolinérgicos
-1º medicamentos utilizados na asma. Até hoje, quando
não há efetividade de agente agonista adrenérgicos, se
utilizam Brometo de Ipratrópio inalado.
-Brometo de Ipratrópio → não é absorvido
significativamente pelo epitélio respiratório,
minimizando efeito adversos sistêmicos
anticolinérgicos → pode causar boca seca, desconforto
TGI e pode induzir midríase e elevação da pressão
ocular em caso de nebulização inapropriada.
-Tiatropio → anticolinérgico de longa ação, utilizado
em DPOC
-Atropina, Tiatrópio e Ipratrópio → antagonistas
muscarínicos M3 → broncodilatação e ↓secreção de
muco.
-Na asma crônica a estimulação colinérgica
desempenha papel secundário na broncoconstrição,
embora o estímulo vagal noturno possa contribuir para
os sintomas nesse período.
o Agonistas β-adrenérgicos
-Isoproterenol → estimulador seletivo dos receptores
β1,2-adrenérgicos → provoca broncodilatação e
estimulação cardíaca → não provoca vasoconstrição
periférica, pois não atua em receptores α-adrenérgicos
Obs: Epinefrina é agonista adrenérgico não seletivo que
se liga a receptores α, β1 e β2-adrenérgicos). A
epinefrina produz estimulação cardíaca por meio dos
receptores β1, resultando em taquicardia, palpitações e,
potencialmente, arritmias, bem como em
vasoconstrição periférica por meio dos receptores α,
levando ao desenvolvimento de hipertensão.
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-Salbutamol, Terbutalina,
Bitolterol → (Controle de curto
prazo – início rápido) se ligam a
receptores β2 mais intensamente →
reduzindo efeitos sistêmicos da
estimulação adrenérgica e
efetivando a o tratamento com
reduzidos efeitos adversos na crise
asmática.
-Formeterol e Salmeterol → são β-
agonistas de longa ação seletivos
para β2 (fazem Controle por
longo prazo). Uma dose única por
um inalador dosável − por exemplo, um inalador de pó
− provê broncodilatação por 12 horas; o salbutamol, por
exemplo, provê menos de 3 horas. Ao contrário do
formoterol, o salmeterol tem um início lento de ação.
Esses fármacos não são recomendados como
monoterapia e são muito eficazes associados com um
corticosteroide. O salmeterol e o formoterol são os
fármacos de escolha para tratar a asma noturna em
pacientes sintomáticos que usam outra medicação
contra asma.
Obs: Não devem ser utilizados como fármacos de
alívio rápido na crise asmática aguda. Monoterapia
contraindicada, devendo ser utilizada com outro
medicamento que controla a asma. Isso se deve ao
efeito de longa duração. Os pacientes podem se sentir
melhor por isso e deixar de utilizar os corticoides ou
utilizar menos esses, aumentando o risco de
hospitalização ou crise asmática fatal, uma vez que os
corticoides reduzem o risco de exacerbação da asma
o Metilxantinas
-Teofilina e Aminofilina → inibe inespecificamente a
fosfodiesterase → inibe a cascata de sinalização da
contração muscular brônquica lisa → broncodilatação
de alívio na obstrução das vias aéreas na asma crônica
Nas células do
músculo liso das vias respiratórias, a ativação da
proteinoquinase A pelo AMPc leva à fosforilação de várias
proteínas intracelulares e, por conseguinte, ao relaxamento
do músculo liso e broncodilatação. Pode-se esperar que
qualquer tratamento capaz de aumentar os níveis
intracelulares de AMPc resulte em broncodilatação.
Naprática, isso pode ocorrer de duas maneiras: por aumento
da produção de AMPc ou inibiçãode sua degradação. A
produçãode AMPc é estimulada pela ativação mediada por
agonistas β2 dos receptores β2 -adrenérgicos, que são
acoplados àproteína G. A degradação do AMPc é inibida pela
inibição da fosfodiesteras e mediada pela teofilina.
-Inibem isoenzimas da fosfodiesterase das células
inflamatórias → Anti-inflamatório
-Possui índice terapêutico estreito → metilxantinas não
são seletivas e apresentam múltiplos mecanismos de
ação (o antagonismo dos receptores de adenosina →
efeitos secundários de teofilina → aumento da ventilação
durante a hipoxia, maior resistência dos músculos
diafragmáticos e diminuição da liberação de mediadores
estimulados pela adenosina dos mastócitos. Além disso,
alguns dos efeitos adversos da teofilina, como taquicardia,
agitação psicomotora, secreção gástrica de ácido e diurese,
são mediados por meio do antagonismo dos receptores de
adenosina)
Níveis supraterapêutico da teofilina → náuseas,
diarreia, vômitos, cefaleia, irritabilidade e insônia. Em
doses ainda mais altas, podem ocorrer convulsões,
encefalopatia tóxica, hipertermia, lesão cerebral,
hiperglicemia, hipopotassemia, hipotensão, arritmias
cardíacas e morte → Por esse motivo, diminuiu o papel
desempenhado por teofilina no tratamento da asma
crônica. Teofilina ainda é usada ocasionalmente, com
monitoramento de rotina dos níveis plasmáticos,
quando agonistas β-adrenérgicos e corticosteroides são
ineficazes ou contraindicados.
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 FARMACOLOGIA DA ASMA
• Agentes Anti-inflamatórios
-Para controlar a asma persistente e evitar a ocorrência
de exacerbações da asma aguda, o tratamento de todas as
formas da doença, exceto os casos mais leves,
geralmente deve incluir agentes anti-inflamatórios.
Corticosteroides têm sido, há muito tempo, a base do
tratamento da asma, embora seus efeitos adversos
profundos ao serem administrados por via sistêmica
tenham permanecidos problemáticos até o
desenvolvimento de formulações inaladas. Três outras
classes de fármacos com mecanismos de ação anti-
inflamatória são utilizadas no tratamento da asma:
cromoglicatos, modificadores da via dos leucotrienos e
anticorpo monoclonal humanizado anti-IgE.
o Corticoides
-Inalados constituem o principal tratamento preventivo
a longo prazo da asma → produzem concentrações
locais mais altas nas vias respiratórias do que os
administrados sistematicamente → produzem menos
efeitos sistêmicos significativos
-Beclametasona, Triancinolona, Fluticasona,
Budessonida, Flunisolida, Mometasona e ciclesonida
→ esteroide inalados e usado no tratamento.
-Em comparação com a administração sistêmica, a
liberação por inalação dos corticoides reduz 100x a dose
necessária pra obter efeito anti-inflamatório semelhante
-Alguns fármacos mais modernos estão sujeitos a
metabolismo de 1ª passagem no fígado → não alcançam
a circulação sistêmica.
o Cromolina
-Anti-inflamatório profilático que inibe a desgranulação e a
liberação de histamina dos mastócitos. É um tratamento
alternativo contra a asma leve persistente. Contudo, não é útil
no manejo dos ataques agudos de asma, pois não é um
broncodilatador. A cromolina está disponível como solução
para nebulização para uso na asma. Devido a sua curta
duração de ação, este fármaco exige três ou quatro
dosificações por dia, o que afeta a aderência e limita o seu
uso. Os efeitos adversos são mínimos e incluem tosse,
irritação e gosto desagradável.

-↑transcrição de genes que codificam proteínas anti- o Modificadores dos

inflamatórias como IL-10, IL-12 e antagonista do Leucotrienos
receptor da IL-1. -Leucotrienos B4 e Cistenil-
-↓transcrição de genes que codificam proteínas pró- leucotrienos LTC4, LTD4 e
inflamatórias, como IL-2,3,4,5,6,11,13, TNF-α, LTE4 → produto do
quimiocinas, moléculas de adesão endotelial, ciclo- metabolismo do
oxigenase (COX), fosfolipase A2, endotelina-1 e Ac.Araquidônico pela via 5-
receptor NK-2. lipoxigenase e parte da cascata
de inflamação
Inibição de IL-4 e IL-5 reduz a resposta inflamatória →
a IL-4 é importante na indução da produção de IgE pelas LTB4 → atraidor químico de
células B, enquanto a IL-5 constitui importante fator de neutrófilos e eosinófilos
recrutamento de eosinófilos Cistenil→ contração de
-Permeabilidade vascular reduzida pela consequente musculo liso bronquilar e
resolução do edema das vias respiratórias. aumenta a permeabilidade
endotelial e a secreção de
-Inibem a liberação do ácido araquidônico pela inibição muco.
da fosfolipase A2 → efeito anti-inflamatório direto nas
vias aéreas -Zileutona → inibidor seletivo
e específico da 5-lipoxigenase
Obss: não podem reverter a remodelagem das vias → previne formação de LTB-4
respiratórias causada pela asma de longo prazo e e cistenil-leucotrienos.
incontrolada.

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-Zafirlucaste e montelucaste → antagonista seletivo do
receptor de cistenil-leucotrieno-1 → bloqueio dos
efeitos de cistenil.
-2 efeitos principais:
1.paciente com asma moderada/grave com
comprometimento da função pulmonar em condições
basair → Zileutona, montelucaste e zafirlucaste
produzem melhora imediata, embora pequena, da
função pulmonar.
2.Administraçao crônica → ↓frequência da exacerbação
e melhora o controle da asma
Obs: comparado aos corticoides, os modificadores de
leucotrienos tem efeitos limitado.
Farmacocinética: ativos VO e se ligam às proteínas →
alimentos impedem absorção de zafirlucaste;
↑biotransformação hepática; Zileutona e metabólitos
são excretados na urina; firlucaste, montelucaste e seus
metabolitos têm excreção biliar.
Efeitos adversos: Ocorre elevação das enzimas
hepáticas no soro com os três fármacos, exigindo
monitoração periódica e interrupção do tratamento
quando as enzimas excedem em 3 a 5 vezes o limite
normal superior. Outros efeitos incluem cefaleia e
dispepsia. Zafirlucaste inibe as isoenzimas 2C8, 2C9 e
3A4 do CYP450, e zileutona inibe CYP1A2.

o Omalizumabe (anti-IgE)
-O omalizumabe é um anticorpo monoclonal derivado
de DNA recombinante que se liga seletivamente à
imunoglobulina E (IgE) humana. Isso diminui a ligação
do IgE ao seu receptor na superfície dos mastócitos e
basófilos. A diminuição da ligação do IgE na superfície
limita a liberação de mediadores da resposta alérgica.
O omalizumabe é indicado no tratamento da asma
persistente moderada ou grave em pacientes que são mal
controlados com o tratamento convencional. Seu uso é
limitado devido ao elevado custo, à via subcutânea (SC)
de administração e ao perfil de efeitos adversos. Os
efeitos adversos incluem reação anafilática grave (rara),
artralgias e urticária. Foram relatadas malignidades
secundárias.

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Referências bibliográficas:
Farmacologia ilustrada [recurso eletrônico] / Karen
Whalen, Richard Finkel, Thomas A. Panavelil ; tradução
e revisão técnica: Augusto Langeloh. – 6. ed. – Porto
Alegre : Artmed, 2016.
Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da
farmacoterapia/editor-chefe David E. Golan, co-editor
Armen H. Tashjian, Jr., editores associados Ehrin J.
Armstrong, revisão técnica Lenita Wannmacher;
traduzido por Patricia Lydie Voeux, Maria de Fátima
Azevedo. – [3. ed.] – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2014.

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