SEÇÃO 3 FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE
27 Sistema respiratório
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Os aspectos básicos da fisiologia respiratória [regu-
lação da musculatura lisa das vias respiratórias, vas-
culatura pulmonar e glãndulas) são considerados
como base para a discussão das doenças pulmonares
e seu tratamento. Dedicamos a maior parte do capitulo
ã asma, lidando primeiro com a patogênese e depois
abordando os principais fármacos usados em seu
tratamento e prevenção os broncodilatadores e
-
anti-inflamatórios inalatórios. Discutimos também cI
doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Hã
tópicos curtos sobre emergências alérgicas, surfac-
tantes e o tratamento da tosse. Outras doenças pul-
monares importantes, como infecções bacterianas (p.
ex., tuberculose e pneumonias agudas) e doenças
malignas, são tratadas nos Capítulos 50 e 55, respec-
tivamente, ou não são passíveis de tratamento medi-
camentoso (p. ex., doenças pulmonares ocupacionais
e intersticiais). Os anti-histamínicos, importantes no
tratamento da febre do feno, estão no Capitulo 26. A
hipertensão pulmonar é enfocada no Capitulo 22.
FISIOLOGIA DARESPIRAÇÃO
CONTROLE DA RESPIRAÇÃO
A respiração écontrolada por descargas rítmicas espontâ-
neas que partem do centro respiratório no bulbo, moduladas
por aferências provenientes de centros pontinos e de centros
mais altos do sistema nervoso central (SNC), e de aferentes
vagais dos pulmões. Vários fatores químicos afetam o centro
respiratório, incluindo a pressão parcial de dióxido de
carbono no sangue arterial (PACQ) por ação sobre os quimi-
orreceptores bulbares, e a do oxigênio (Pàoz), por ação sobre
os químiorreceptores nos glomos caróticos.
Certo controle voluntário pode se sobrepor ã regulação
automática da respiração, implicando conexões entre o
córtex e os neurônios motores que inervam os músculos da
respiração. A poliomielite bulbar e certas lesões no tronco
encefalico acarretam perda da regulação automática da
respiração, sem perda da regulação voluntária'
REGULAÇÃO DA IyIuScuLAruRA, DOS
vASOS E DAS GLANDULAS DAS vIAs
AEREAs
Os receptores de irritantes e as libras C respondem a irritan-
tes químicos e ao ar frio, e também a mediadores inflamató-
lConhocida como maldição de Ondina. Ondina era uma nínfa
aquática que se apaixonou por um mortal- Quando ele se mostrou
infiel, o rei das ninfas da ágil.: lançou-lhe un'Ia maldição ele
-
precisava ficar acordado para respirar. Quando finalmente foi
336 vencido pelo carmaço, caiu no sono e morreu.
ÓRGÃOS
rios (ver a seguir)- As vias eferentes que controlam as vias
aereas compreendem nervos parassimpãticos colinergicos e
nervos inibihoriosnão adrenérgicos,não colmérgicos(NANC)
(Cap. 12). As vias aereas doentes também sofrem influência
de mediadores inflamatórios (Cap. 17) e mediadores bron-
coconstritores NANC.
O tônus do músculo brônquico influencia a resistência
das vias aereas, que também é afetada pelo estado da mucosa
e pela atividade das glândulas nos pacientes com asma e
bronquite. A resistencia das vias aéreas pode ser medida
indiretamente por instrumentos que registram o volume ou
o fluxo da expiração forçada. VEF, é o volume expiratórío
forçadoem 1 segundo. O pico do fluxo expiratório (PFE) é o
fluxo maximo (expresso em l/min) após uma inspiração
completa; este é mais simples de medir ao pé do leito em
relação ao 17131131, do qual e muito próximo.
VIAS EFERENTES
lnervação autônoma
Uma revisão sobre a inervação autônoma das vias aereas
humanas está em van der Velden 6: Hulsmann (1999).
Internação parassimpática. A inervação paras-simpática
dos músculos lisos brónquicos predomina. Os gânglios
parassimpáücos estão imersos nas paredes dos brônquios e
bronquíolos, e as fibras pós-ganglionaresínervam os múscu-
los lisos das vias aéreas, os músculos lisos vasculares e as
glândulas. Estão presentes três tipos de receptores musca-
rínicos (M) (Cap. 13, Tabela 13.2). Os receptores M; são far-
macologicamenteos mais importantm. São encontrados na
musculatura lisa e nas glândulas dos brônquios e medeiam
a constrição brônquica e a secreção de muco. Os receptores
M1 estão localizados nos gânglios e nas células pós-sinápti-
cas e facilitam a neurotransmissão nicotínica, enquanto os
receptores M¡ são autorreceptores inibitórios que medeiam
a retroalimerttação negativa sobre a liberação de acetílcolina
por nervos colinérgícospós-ganglionares.A estimulação do
vago causa broncoconstrição -
principalmente nas grandes
vias aereas. Discute-se adiante a possível relevância clínica
da heterogeneidade dos receptores muscarínicos nas vias
aéreas.
Uma população distinta de nervos NANC (Cap. 12)
também regula as vias aéreas. Dentre os broncodilatadores
liberadospor essa nervos estão o polipeptídso intestinal vasca-
tivo (Tabela12.2) e o óxido nítrico ÇNO; Cap. 20).
Inervução simpática. Os nervos simpáticos inervam as
glândulase vasos traqueobiünquicos,mas não a musculatura
lisa das vias aéreas humanas. Os receptores B-adrenérgicos,
contudo, expressam-se abundantemente na musculatura lisa
das vias aéreas humanas (bem como nos mastócitos, no epi-
télio, nas glândulas e nos alvéolos), e os agonistas B relaxam
a musculatura lisa brônquica, inibem a liberação de media-
dores dos mastocitos e aumentam a depuração mucocíliar
(ver adiante). No homem, os receptores B-adrenérgicos nas
vias aereas são da variedade B1.
Além da inervação autônoma, fibras sensoriais não mie-
linizadas ligadas a receptores de irritantes nos pulmões
liberam taquicininas como substância P, neurocinina A e
neurocinina B (Caps. 19 e 41), os quais atuam na musculatura
lisa, nas células secretárias e inflamatórias,produzindo infla-
mação neurogênica.

Vias aferentes
0 Os receptores de initantes e as libras C respondem a
substânciasquímicasexógenas, a mediadores iniiamatórios
e a estímulos fisicos (p. ex., ar frio).
Vias eferentes
0 Os nervos parassimpátioos usam bronoooonslrição e
secreção de muco através dos receptores M3.
0 Os nervos simpáticos inervam os vasos e as glândulas,
mas não a musculatura lisa das vias aéreas.
o Os agonistas dos receptores BrBClTGHÕTQlOOS relaxam a
musculatura lisa das vias aéreas. Este fato á de importância
em famiaoologia.
o Os nervos inibitórios não adrenárgicos, não colinagicos
(NANO) relaxam a musculatura lisa das vias aéreas por
liberação de óxido nítrico e peptldeo intestinal vasoativo.
o Os nervos NANO excitatórios usam neumintiamação por
liberação de taquicininas: substância P e neurocinina A.
RECEPTORES SENSITIVOS E VIAS AFERENTES
Receptores de estirmnento de adaptação lenta controlam a res-
piração atraves do centro respiratório. Tambem são impor-
tantes fibras C sensitivas não mielinizadas e receptores de irri-
tantes de adaptação rápida associados a fibras vagais
mielinizadas.
Estímulos físicos ou químicos, atuando sobre receptores
de irritantes em fibras mielinizsdas nas vias aéreas superi-
ores e/ ou receptores das fibras C nas vias aéreas inferiores,
causam tosse, broncoconstrição e secreção de muco. Tais
estímulos incluem ar frio e irritantes, como amônia, dióxido
de enxofre, fumaça de cigarro e a ferramenta farmacológica
experimental CRPSCIÍIJÍHH (Cap. 41), bem como os mediadores
inflamatóriosendógenos.
DOENÇA PULMONAR E SEU
TRATAMENTO
Os sintomas comuns de doença pulmonar incluem falta de
ar, sibilos, dor no peito e tosse com ou sem produção
de
mcarro ou hemoptise -
sangue no escarro. De maneira
ideal, o tratamento é o da doença subjacente, mas, algumas
vezes, o tratamento sintomático, por exemplo, da tosse, é
tudo o que é possivel. O pulmão é um órgão-alvo importante
de muitas doenças abordadas em outras partes neste livro,
incluindo infecções (Caps. 50-54), malignidades (Cap. 55) e
doenças ocupacionais e reumatológicas; os fármacos (p.ex-,
amiodarona; metotnexato) podem lesionar o tecido pulmo-
nar e causar fibrose pulmonar. A insuñciência cardíaca leva
ao edema pulmonar (Cap. 22). Doença tromboembólica
(Cap. 24) e hipertensão pulmonar (Cap. 22) afetam a circu-
lação pulmonar. No presente capítulo, concentramo-nos em
duas doenças importantes das vias aéreas: asma e DPOC.
ASMA snônaurcn
A asma é a doença crônica mais comum em crianças em
países economicamente desenvolvidos e tambem é comum
em adultos. Sua prevalência e gravidade estão em cresci-
SISTEMA RESPIRATÓRIO
mento. É uma doença inflamatória na qual ha obstrução
recorrente e reversível das vias aéreas em resposta a estímu-
los irritantes que são fracos demais para afetar os não asmáti-
cos. A obstrução geralmente causa sibilos e merece trata-
mento medicamentoso, embora a história natural da asma
inclua remissões espontâneas.:A reversibilidadeda resposta
das vias aéreas na asma contrasta com a DPOC, em que a
obstrução não é reversível ou, na melhor das hipóteses, é
incompletamente reversível por broncodilatadores.
CARACTERÍSTICAS DA ASMA
Ds pacientes asmáticos apresentam crises intermitentes de
sibilos,falta de ar com dificuldade especialmente na expi-
-
ração e, algumas vezes, tosse. Como explicado anteriormente,
as crises agudas são reversíveis, mas o distúrbio patológico
subjacentepode progredir em pacientes mais idosos, até um
estado crônico que se assemelha superiicialmente ã DPOC.
A asma grave aguda (também conhecida como estado de
mal asmática) não é facilmenterevertida e causa hipoxemia_
É necessária a hospitalização, pois a condição, que pode ser
fatal, exige tratamento pronto e enérgico.
A asma secaracteriza por.
c inflamação das vias aereas
o hiper-reatividade bronquica
o obstrução reversível das vias aereas.
O termo hiper-reatividade brônquicu (ou hiper-rmponsixridade)
refere-se à sensibilidadeanormal a uma ampla variedade de
estímulos, como os irritantes químicos, o ar frio e fármacos
estimulantes, todos os quais podem resultar em broncocons-
trição. Na asma alérgica, essas características podem ser ini-
ciadas pela sensibilizaçãoa alergeno(s), mas, uma vez estabe-
lecidas, as crises de asmapodem ser desencadeadas por vários
estímulos, como infecção viral, exercício (no qual o estímulo
pode ser o arfrio e/ ou ressecamento das vias aéreas) e poluen-
ines atmosféricos, como o dióxido de enxofre. A dessensibili-
zação imunológica aos alérgenos, como o pólen ou ácaros da
poeira, é popular em alguns países, mas não é superior ao
tratamento convencional com fármacosinalatnórios.
PATOGÊNESE DA ASMA
A patogênese da asma envolve fatores genéticos e ambien-
tais, e a própria crise asmática consiste, em muitos indiví-
duos, em duas fases principais: uma imediata e uma tardia
(Fig. 211).
Numerosas células e mediadores têm participação, e os
detalhes completos dos eventos complexos envolvidos ainda
são controversos (Walter 8: Holtzman, 2005). O relato sim-
plificado a seguir pode fornecer uma base para compreensão
do uso racionalde fármacos no tratamento da asma.
Os asmáticos têm linfócitos T ativados, com um perfil
T Helper (Th2) de produção de citocinas (Cap. 17 e Tabela 6.2)
em sua mucosa brônquica. Não se compreende completa-
mente como essas células são ativadas, mas os alérgenos
(Fig. 27.2) são um dos mecanismos. As citocinas Th2 libera-
das fazem o seguinte:
c Atraem outros granulócitos inflamatórios,especialmente
os eosinófilos, para a superfície da mucosa. A
interleuciira (IL)-5 e o fator estimulante de colônias de
granulócitos-macrófagosinduzem os eosinóülos a
William Osler, decano dos clínicos americanos e britânicos do
século XIX, escreveu que "o asmátieo arqucja até a idade
avançada" isso numa época em que o fármaco mais eficaz que
-
ele poderia oferecer era fumar ciganos de estramônio, uma erva
medicinal cujos efeitos antimuscarlrúoos eram Compensados pela
irritação direta causada pela fumaça Seu uso persistiu em escolas
particulares inglesas até os anos 1950, como pode atestar um dos
autores -
para inveja de seus colegas contemporâneos! 337
 seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

produzir cisteinil-leucotrienose a liberar proteínas dos
grânulos que lesam o epitélio. Esse dano é uma causa de
hiper-responsividade brônquica.
o Promovem síntese de imunoglobulina(Ig)E e
responsividade em alguns asmaticos (a IL-4 e a IL-13
"ligam" os linfócitos B para síntese de IgE e causam
expressão de receptores de IgE em mastócitos e
eosinófilos; também aumentam a adesão de eosinófilos
ao endotélio)-
Alguns asmáticos, além desses mecanismos, também são
::tópicos ou seja, produzem uma IgE específica para alér-
-
genos que se liga a mastócitos nas vias aéreas. O alérgeno
inaladoestabelece ligações cruzadas de moléculasde IgE nos
mastócitos, desencadeando sua desgranulação com libera-
ção de histamina e leucotrieno B., ambos broncoconstritores
(litros) .N
VEF_ 1,5
1,0
012345673
Horas
Fig. 27.1 Duas fases da asma demonstradas pelas
alterações do volume expiratólio forçado em 1
segundo (VEF.) após inalação de pólen de mma em
individuo alérgica. (De Cockcroft D W 1983 Lancet ii: 253.)
poderosos aos quais os asmáticos são especialmente sensí-
veis em razão de sua biper-responsividade das vias aereas-
Este fato proporciona um mecanismo para a exacerbação
aguda da asmaem indivíduos atópicos expostos a alérgenos.
A eficacia do omalizumabe (um anticorpo anti-IgE; ver
adiante] serve para enfatizar a importância da IgE na pato-
gênese da asma como em outras doenças alérgicas. Gases
nocivos (p. ex., dióxido de enxofre, ozônio) e desidratação
das vias aéreas também podem causar desgranulação de
mastócitos.
Os clínicos costumam referir-se a asma atópica ou
"exhrínseca" e asma não atópica ou "mtrínseca", neste texto
damos preferência aos termos alérgica e não alérgica.
Fase imediata da crise asmúiicu
Na asma alérgica, a fase imediata (i. e., a resposta inicial à
provocação pelo alérgermo) ocorre abruptamente e é causada,
principalmente, por espasmo da musculatura lisa brónquica.
A interação do alérgeno com a IgE fixada em mastócitos
causa liberação de histamina, leucotrieno B, e pmstaglan-
dina (PG) D¡ (Cap. 17).
Outros mediadores liberados incluem IL-4, IL-5, IL-13,
proteína inflamatória1a dos macrófagos e fator de necrose
tumoral (TNfj-a.
Várias quinúotaxinas e quinúodnas (Cap. 17) atraem
leucócitos
cleares -
-
particularmente eosinófilos e células mononu-
para a area, preparando o terreno para a fase
tardia (Fig. 27.3).
Fase tardia
A fase tardia ou resposta tardia (Pigs. 27.1 e 27.3) pode ser
noturna. Em essência, tata-se de uma reação inflamatória
progressiva cujo início ocorreu durante a primeira fase,
sendo de particular importância o influxo de linfócitos Thl
As células inflamatóriasincluem eosinófilos ativados. Estes
liberamcisteinii-Zeucotrienos; interleudnczs lL-S, IL-5 e lL-B; e as
proteínas tóxicas, proteína catúínícrz de eosinojíios, proteína

Fig. 27.2 Papel desempenhado pelas linfócitos T na asma alérgica. Em individuos geneticamente suscetlveis, o alérgeno (circulo
verde) interage com as células dendrlticas e linfócitos T C042 levando ao desenvolvimento de linfócitos Thtl, que dao origem a um done de linfócitos
Th2. Estes, então, (1) geram um ambientede citocinas que desvia linfócitos Bfplascnócitos para a produção e liberação de irnunoglobulina (Ig)E; (2)
geram citocinas, como a interleucina (IU-S, que promovem diferenciação e ativação de eosinófilos; e (3) citocinas (p. ex., IL-4 e |L-13) que induzem
expressão de receptores de lgE. Os glicooortiooides inibem a ação das citocinas especificas. APC (antigenpresenling dendrifíc cell), célula dentrlti
apresentadora de antígeno; B, Iinfó-cito B; P, plasmócito; Th, linfócito T hetper.
338
 SISTEMA RESPIRATÓRIO

Fase imediata

Mnstócltns,
células mononuclearas

_,__-__:___

Revertldo por
agonlstas
pz-adranérgloos,
antagonistas do
receptores para
cysLT e tootlllna

Flg. 27.3 Fases imediata e tardia da asma, com ações dos principais fármacos. CysLTs, cisteiniI-Ieuootrienos (Ieuootxienos C.
e D4); ECP (eosínophif GHÍÍNIÍC protein), proteina nation¡ de eosinóñlos; EMBP (eosinophiimajor basic protein), proteína básica maior de eosinótilos; H,
27 seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

o
6
Define-se asma como obstrução recorrente e reversível das
2). Se a asma continuar sem controle, o passo seguinte será
acrescentar um broncodilatadorde ação prolongada (salme-
tem] ou formoterol); esta manobra

vias aéreas, com oieee de sibilos,falta de ar e, muitas

vezes, tosse noturna. As crises graves causam hipoxemia e
colom a vida em risco.
o As caracteristicasessenciais incluem:
-
inflamação das vias aéreas, que causa
-
hiaer-responsividadebrónquica, que, por sua vez,
resulta em
-
obstnrção reconente reversivel das vias aéreas.
o A patogânese envolve exposição de individuos
geneticamente dispostos aos alérgenos; a ativação de
linfócitos 1112 e a geração de citocinas promovem:
-
diferenciação e ativação de eosinótilos
-
produção e liberação de IgE
-
expressão de receptores para IgE em mastódtos e
eosinólilos.
o Mediadores inporlantes incluem Ieucotrieno B. e
cisleiiil-leuootrienos(c. e D4); interleucinas IL-4, IL-5, lL-13;
e proteínas dos eosinótilos que causam lesões teciduais.
o Os fánnaoos antiasmáticos compreendem:
- broncodilatadores
- anti-inflamatórios.
o O tratamento é monitorado medindo-se o volume expiratório
forçado em 1 segundo (VEF.) ou o pico do lluxo expiratório
e, em doença grave aguda, a saturação de oxigénio e
gasometria arterial.

sivas: alguns fármacosclassificados como broncodilatadorü

também têm certo efeito anti-inflamatório.
Não é tarefa simples saber como melhor usar esses far-
macos no tratamento da asma. Uma diretriz (Ver wurrwbrit-
thoracicorguk,atualizada em 2009) especifica cinco passos
terapêuticos para adultos e crianças com asma crônica.
Doença muito leve pode ser controlada exclusivamente com
um broncodilatadorde ação curta (passo 1),mas se o paciente
precisar do medicamento mais de uma vez por dia, deverá
ser acrescentado um corticosteroide inalatório regular (passo

340
 SISTEMA RESPIRATÓRIO

0 Os agonistas dos Bg-BÓTBHÕTQÍGOS (p. ex., salbutamol) são

fármacosde primeira escolha (ver detalhes no Cap. 14): o Fánnacosde ação curta (salbutamol ou terbutallna,
atuam como antagonistas fisiológicos dos mediadores
-

espasmogénicos, mas tem pouco ou nenhum efeito

geralmente por inalação) para prevenção ou tratamento dos
sibilcs em pacientes com doenças cbstrutivas reversiveis
sobre a hiper-reatividade brõnqui.
das vias aereas.
o salbulamol é administrado por inalação; seus efeitos
o Fannacosde ação prolongada (ealmeterol, formoterol)
se iniciam imediatamente e duram 3-5 h; também pode
na prevenção de bronooespasmos(p. ex.. à noite ou com
ser administrado por infusão intravenosa no estado de
o exercicio) em pacientes necessitem de terapia de longo
mal asmáticc.
- o salmsterol ou o fcnncteml são administrados regu- prazo com brcncodilatadores.
lamenta por inalação; sua duração de ação é de 8-12 h.
Teotlllna (geralmente formulada como amlnoflllna):
- e uma metilxantina mos no contexto de doença respiratória, seu único uso tera-
'nibefcsfodiesterase e bloqueia receptores de adencsina pêutico atualmente.
tem janela terapãuii estreita: os efeitos indesejáveis
incluem arritmia cardíaca, crises convulsivas e distúr- Mecanismos de ação
bios gastrintestinais O mecanismo da teoñlina ainda não está claro. O efeito rela-
xante sobre a musculatura lisa tem sido atribuído à inibição
e administrada pcr via intravenosa (por infusão lenta)
das isoenzimas da fosfodiesterase (PDE), com resultante
para estado de mal asmático ou por via oral aumento do AMP:: e/ ou do GMPc (Fig. 4.10). No entanto, as
(em preparação de liberaçãocontinua) como terapia
complementar para corticosteroides inalatúrics e concentrações necessárias para
agcnistas [3, de ação prolongada (passo 4)
e mertabolizada no flgado pelo P450; sua concentração
e meia-vida plasmática(nonnahtente cerca de 12 h)
aumentam em presença de disfunção hepática e
hfecções vias
interage de modo importante com outros fámtaccs;
alguns (p. ex., certos antimicrobianos) aumentam a
meia-vida da teoñlina; outros (p. ex., anticcnvulsivan-
tes) a diminuem.
0 Os antagonistas dos receptores de cisteiniI-leucctriencs
(p. ex., montelucaete) são fánnacosde terceira escolha
para asma. Eles:
-
competem com a cisteinil-leucotrienospelcs receptores
Cyril-Tt
- são usados principalmente como terapia complementar
corticosteroides inalatórios e agcnistas t3, de ação
longa (passo 4).

geralmente são usados "conforme a necessidade" para

controlar os sintomas.
o Agentes de ação mais longa: por exemplo, salmeterol e
formoterol. Estes são administrados por inalação, e a
duração de ação e de 8 a 12 horas. Não são usados
"conforme a necessidade", mas administrados
regularmente, duas vezes ao dia, como terapia
complementar em pacientes cuja asma não esteja
adequadamente controlada com glicocorticoides.
Efeitos adversos
Os efeitos indesejáveis dos agonistas Bz-adrenügicos decor-
rem da absorção sistêmica e são apresentados no Capítulo
14. No contexto de seu uso na asma, o efeito adverso mais
comum é o tremor; outros efeitos indesejáveis são taquicardia
e arritmia crrrdrízca.
Xantinus (Caps. 15 e 45)
A teofilina (LS-dimetilxantina),que também e usada como
etilenodiaminade teofilina (conhecida como aminoñlina), é
o principal fármacotera utico desta classe e tem sido usada
há muito tempo como oncodilatador.” Aqui a considera-

*I-Iá mais dc 200 anos, William Withcring rccomondava “café born

forte" como remédio para a asma. O café contém cafeína, uma
mctilxantirm ccrrelata.
 seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM às GRANDES SISTEMAS DE ónoÃos
o
O
Em conjunção com esteroides, em pacientescuja asma não
responde adequadamente a agonistae Bg-adrenérgicos.
o Em ooriunção com eetemides na DPOC.
0 Por via intravenosa (na forma de aminotilina, uma
combinação de teotilina com etilenodiamina para aumentar
sua solubilidadeem água) na asma grave aguda.
aumenta com hepatopatia, insuficiênciacardíaca e infecções
virais e grandes tabagistas (em decorrência de
diminui nos
indução enzimática). Interações medicamentosas indesejá-
veis são clinicamente importantes: sua concentração plasmá-
tica diminui com fármacos que induzem as enzimas P4150
(incluindorifampicina,fenitoína e carbamazepina). A con-
centração aumenta por fármacos que inibem as enzimas
P450, como eritromicina,claritromicina,ciprofloxacino,dil-
t-iazem e fluconazol.Isso é importante em vista da estreita
janela terapêutica; os antimicrobianos, como a claritronú-
cina, costumam ser iniciados quando os asmáticos são inter-
nados em razão de uma crise grave precipitada por infecção
pulmonar, e se a dose de teofilina não for alterada, poderá
sobrevir toxicidade grave.
Antugonistus cle receptores muscorínicos
Os antagonistas de receptores muscarínicos são estudados
com detalhes no Capítulo 13. O principal composto usado
como broncodilatador é o ipratrópio. O t-iot-rópio também
está disponivel; trata-se um fármaco de ação mais prolon-
gada, usado em tratamento de manutenção da DPOC (ver
adiante). Raramente o ipratriópio é usado em base regular na
asma, mas pode ser útil para tosse causada por estímulos
irritantü em tais pacientes.
O ipratrópio é um derivado quaternário da N-isopropil-
atropina. Não discrimina entre subtipos de receptores mus-
carínicos (Cap. 13), e é possível que seu bloqueio de autor-
receptores M¡ nos nervos colinérgicos aumente a liberação
de acetilcolinae reduza a eficácia de seu antagonismo nos
receptores M; na musculatura lisa. Não é particularmente
eficiente contra estímulos por alérgenos, mas inibeo aumento
da secreção de muco que ocorre na asma e pode aumentar a
depuração mucociliar das secreções brônquicas. Não tem
efeito sobre a fase inflamatóriatardia da asma.
É administrado em aerossol por inalação. Como com-
posto nitrogênio quaternário, e altamente polar e não é bem
absorvido na circulação (Cap. B), limitando os efeitos sistêmi-
cos. O efeito máximo ocorre depois de aproximadamente 30
minutos após a inalação e persiste por 3-5 horas. Tem poucos
efeitos indesejáveis e, em geral, é seguro e bem tolerado.
Pode ser usado juntamente com agonistas Bradrenérgicos.
Os usos clínicos estão no quadro clínico acima.
Antcngonistcns dos receptores de
cisteinil-leucotrienos
Os gates de dois receptores para cisteinil-leucotrienos(LTC¡,
LTD¡e LTE.) foram clonados: o CysLT, e o CysLT¡(Cap. 17).
Ambos expressam-se na mucosa respiratória e nas celulas
inflamatóriasinfíltrativas, mas a significância funcional de
cada um ainda não foi esclarecida. Os fármacos da classe
"lucaste" (montelucaste e zañrlucaste)antagoni-zam somente
o receptor CysLT1.
Os lucastes reduzem reações agudas ã aspirina em pacien-
342 tes sensíveis, mas não demonstram ser particularmente efica-
0 Para asma, como coadjuvante dos antagonistas de
receptores pz-adrenérgicos e esteroides.
- Para alguns pacientes com doença pulmonar obstrutiva
cronica, especialmente os fármacos de ação longa (p. ex.,
ttotrópto).
- Para bronoospasmoprecipitado por antagonistas dos
Bg-BÓÍÉDÉÍQÍDOS.
0 Quanto aos usos clínicos de antagonistas dos receptores
muscarinicos em outms sistemas orgânicos. ver quadro
clinico no Capitulo 13, p. 162.
zes para sensível ã aspirina (ver anteriormente) na
a asma
clinica. Inibem a asma induzida pelo exercício e diminuem
respostas precoces e tardias a alêrgeno inalatório.Relaxarn as
vias aereas na asma leve, mas são menos eficazes que o salbu-
tamol, com o qual sua ação é aditiva. Reduzem a eosinofilia
do escarro, mas não há evidênciasclaras de que modifiquem
o processo inflamatóriosubjacente na asma cnfmica.
Os lucastes são administrados por via oral, em combina-
ção com um cortícosteroide inalatório.Geralmente não bem
tolerados; os efeitos adversos consistem principalmente em
cefaleia e distúrbios gastrintistinais.
Antugonistas dos receptores H. do histumina
Embora os mediadores de mastócitos atuem na fase imediata
da asma alérgica (Fig. 27.3) e em alguns tipos de asma indu-
zida por exercício, os antagonistas dos receptores H1 da his-
tamina não têm lugar de rotina na terapia. Contudo, podem
ser discretamente eficazes na asma atópica leve, especial-
mente quando esta é precipitada por liberação aguda de
histamina em pacientes com alergia concomitante, como
febre do feno intensa.
AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS
Glícocorticoides
Os glicocorticoides (Cap. 30) são os principais fármacos
usados por sua ação anti-inflamatóriana asma. Não são
broncodilatadores, mas impedem a progressão da asma
crônica e são eficazes na asma grave aguda (ver adiantar'
Ações e mecanismo
A base da ação anti-inflamatóriados glicocorticoides é dis-
cutida no Capítulo 32 Uma ação importante, de relevância
para a asma, e que eles diminuem a formação de citocinas,
em particular das citocinas Th2, que recrutam e ativam
eosmófilos e são responsáveis por promover a produção de
IgE e a expressão de receptores de IgE. Os glicocorticoides
também inibem a geração dos vasodilatadoresPGE¡ e PGI¡
por inibirem a indução de COX-2 (Fig. 17.1). Por indução da
*Em 1900, Solis-Cohen relatou que suprarrertais mtas de boi
tinham atividade antiasntática. Ele observou que o extrato não
servia agudamentn para "abreviar o paroxismo", mas era “útil em
evitar a recorrendo de xismos". Erroneamente tomado como o
primeiro relato sobre o efeito da epincfrirta, sua arguta observação
foi provavelmente a prirrteira sobre a eficácia dos esteroides na
asma.
unexirm-LE poderiam inibir a produção de leucotrienos e
fator ativador de plaquetas, embora não haja atualmente
evidência direta de que a anexirta-l esteja envolvida na ação
terapêutica dos glicocorticoidü no ser humano-
Os corticosteroides inibem o influxo, induzido por alérge-
nos, de eosinofilos para o pulmão. Os glicocorticoides suprar-
regulam (upregulate) os receptores Bradrenérgícos, diminuem
a permeabilidademicrovascular e reduzem mdtretamente a
liberação de mediadores dos eosinófilos, inibindoa produção
de citocinas
27 seção a o FÁRMACOS QUE AFETAM (os GRANDES SISTEMAS DE
Glicocorticoidas outros detalhes, ver Cap. 32
o Reduzern o componente intianetório na asma cronica e
são Salvadores no estado de mal esmático (asma grave
aguda).
o Não impedem a resposta imediata ao alérgeno ou a outros
estímulos.
0 O menismo de ação envolva diminuição da fomiação de
citocinas, paniculamiente as geradas por linfócitos Th2 (ver
quadro de pontos-oitava),diminuição da ativação dos
eosinótilos e outras celulas intiamatórias.
0 São administrados por inalação (p. ex., beclometasona);
os efeitos indesejáveis sistêmicas são incomuns em doses
moderadas. mas podem ocorrer ndidiaseoral e
problemas de voz. Podem ocorrer efeitos sistêmicas com
altas doses, mas são menos prováveis com a
mometasom em razão de seu metabolismo pré-sistêmico.
Na asma em deterioração, administra-se também um
glicocortiooide oral (p. ex., prednlsolorua) ou
hldrocortlsona intravenosa.
leve e "ídiopático", mas pode ocor1er como parte de reações
alérgicas agudas, quando, em geral, é acompanhado por
urticãria causada por liberação de histamina dos mastócitos.
Se a laringe for envolvida, colocará a vida em risco; edema
da cavidade peritoneal pode ser muito doloroso e simular
uma emergência cirúrgica. Pode ser causado por fármacos,
especialmente inibidores da enzima CDHUSTSDTH da angiotsnsiua
- talvez porque bloqueiam a aüvação de peptídeos como a
bradicinina (Cap. 19) e pela aspirina e pelos fármacos
-
relacionados em pacientes que sejam sensíveis à aspirina
(ver anteriormente e Cap. 26). A forma hereditária se associa
a falta de inibidor da C1 üterase a C1 esteirase é uma
-
enzima que degrada o componente C1 do complemento
(Cap. 6). O ácido &anexârrtico (Cap. 24) ou o danazol (Cap.
34) podem ser usados para prevenir crises em pacientes com
edema angionemútzico hereditária, e a administração de ini-
bidor da Cl esterase parcialmente purificada ou de plasma
fresco, com anti-histarnínicos e glicocorticoidü,pode inter-
romper crises agudas. O icatibanto, um antagonista peptí-
dico do receptor B¡ da bradicinina (Cap. 16 é eficaz para
crises agudas de angioedema hereditária. administrado
,
por via subcutãnea e pode causar náusea, dor abdominal e
obstrução nasal.
DOENÇA PULMONAR OBSTRUTNA
CRÔNICA
A doença pulmonar obstrutiva crônica é um grande pro-
blema de saúde pública. O tabagismo é a causa principal e
está aumentando no mundo em desenvolvimento. A polui-
ção do ar, também etiologicamente importante, também esta
aumentando e há uma necessidade imensa não satisfeita de
fármacoseficazes. Apesar disso, a DPOC tem recebido menos
atenção que a asma. Um recente ressurgimento do interesse
em novas abordagens terapêuticas (ver Barnes, 2008) ainda
deve trazer resultados.
Quadro clínico. O quadro clinico se inicia com crises de
tosse matinal durante o inverno e evolui para tosse crônica
344 com exacerbações intermitentes, muitas vezes iniciadas por
ÓRGÃOS
uma infecção das vias aéreas superiores, quando o escarro
se purulento ("bronquite"). Há dispneia progressiva.
torna
Alguns pacientes têm um componente reversível de obstru-
ção do fluxo de aridentificáxrel por melhora do VHF, após
uma dose de broncodilatador.Hipertensão pulmonar (Cap.
22) e uma complicação tardia, causando sintomas de insufi-
ciência cardíaca (cor pulmonrrle)- As exacerbações podem ser
complicadas por insuficiência respiratória (i. c., redução da
P A01), exigindo internação e cuidados intensivos. Traqueos-
tomia e ventilação artificial, conquanto prolongando a sobre-
vida, podem servir apenas para trazer o paciente a uma vida
Patogêrtese. Há fibrose das pequenas vias aéreas, resul-
tando em obstrução e/ ou destruição de alvéolos e de fibras
de elastina no parênquinta pulmonar. Estas últimas caracte-
rísticas são marcas do enfisemaf que se pensa terem como
causa proteases, inclusive a elastase, liberadasdurante a res-
posta inflamatória. Ha inflamação crônica, predominante-
mente nas pequenas vias aereas e no parànquima pulmonar,
caracterizando-se por aumento do número de macrófagos,
neutrófilos e linfócitos T. Os mediadores inflamatóriosnão
tera sido definidos tão claramente quanto na asma_ Os media-
dores lipídicos, ptídeos inflamatórios,tape-cics reativas de
oxigênio e de nitrogênio, quimiocinas, citocinas e fatores de
crescimento estão todos ímplicados (Barnes, 2004).
Pr-incípios do tratamento. .abandonar o tabagismo (Cap.
46) torna mais lenta a progressão da DPOC. Os pacientes
devem ser imunizadoscontra influenzae Pneumocacalsporque
infecções superpostas por esses organismos são potencial-
mente letais. Os glicocorticoides, em geral, não têm efeito,
contrariamente ao que ocorre na asma, mas vale a pena a
tentativa de tratamento com glicocorticoides porque a asma
pode coexistir com DPOC e não ser percebida. Esse contraste
com asma é intrigante porque, em ambas as doenças, são
ativados múltiplos genes inflamatóriose se pode esperar que
sejam desativados pelos glicocorticoides.A ativação dos genes
inflamatóriosresulta da acelilação de historias nucleares em
torno das quais o DNA se enrola. A acetilaçãoabre a estrutura
da cromatina, permitindo que prossigam a transcrição gene-
tica e a síntese de proteinas inflamatórias. HDAC e uma
molécula-chave para supressão da produção de citocinas pró-
inflamatórias.Os corticosteroides recrutam HDAC para genes
ativados, fEVEftEftdO a acetilação e desativando a transcrição
de genes inflamatórios (Barnes st al., 2004). Há uma ligação
entre intensidade da DPOC (mas não da asma) e redução da
atividade de HDAC no tecido pulmonar (Ito et al., 2005); além
disso, a atividade de HDAC é inibida pelo estresse oxidativo
relacionado ao tabagismo, o que pode explicar a falta de efi-
cácia dos glicocorticoides na DPOC.
Os broncodilatadores de ação prolongada proporcionam
beneficio modesto, mas não alteram a inflamação subjacente-
Nenhum tratamento atualmente permitido reduz a progressão
da DPOC ou suprime a inflamaçãoem pequenas vias aéreas e
no parenquima pulmonar. Vários novos tratamentos que
visam ao processo mflantatorio estão em desenvolvimento
clínico (Barnes d: Stockley,2005). Alguns, como os antagonis-
tas das quimiocinas, são direcionados contra o influxo de
células inflamatóriaspara as vias aéreas e
KB efosfoinositida-3 quinase-qr. Abordagem mais específicas
são administração de antioxidantes, inibidores do NO sintase
induzível e antagonistas do leucotrieno B4. Outros tratamentos
têm o potencial de combater a hipersemeção de muco, e ha
umabusca por serma-proteases einibidoreo.da metaloprotease
da matriz para impedir a destruição pulmonar e o desenvol-
vimento de enfisema.
Aspectos especificos do tratamento. Os broncodilatado-
res inalatorios com ação curta e longa podem ser paliativos
úteis em pacientes com componente reversível- Os princi-
pais fármacos com ação curta são o ipratrópio e o salbuta-
mol; os fármacos com ação prolongada incluem tiolrópio e
salmeterol ou formoterol (Caps. 13 e 14)- A teofilina (Cap.
16) pode ser administrada por via oral, mas não se tem
certeza do seu benefício.Seu efeito estimulante respiratório
pode ser útil para pacientes que tendem a reter C01. Outros
estimulantes respiratórios (p. ex., doxapram; Cap. 47) são
eventualmenteusados por curto período na
 srçño 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM Os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

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