Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa

Mestrado integrado em Ciências Farmacêuticas

2021/2022

Ana Margarida Dias

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Conceitos gerais ................................................................................................................................... 3
Células, tecidos e órgãos do sistema imune ........................................................................................ 6
Circulação e migração leucocitária .................................................................................................... 11
Resposta imune inata......................................................................................................................... 14
Antigénios e anticorpos ..................................................................................................................... 28
Desenvolvimento de linfócitos B ....................................................................................................... 37
Apresentação de antigénios aos linfócitos T ..................................................................................... 42
Maturação e ativação de linfócitos T ................................................................................................. 47
Imunidade mediada por linfócitos T .................................................................................................. 52
Mucosas: imunidade inata e adaptativa ............................................................................................ 57
Falhas das defesas do organismo ...................................................................................................... 61
Vacinas e imunidade .......................................................................................................................... 66
Alergias e hipersensibilidades ............................................................................................................ 70
Autoimunidade .................................................................................................................................. 78
Imunoterapia...................................................................................................................................... 81
Imunodeficiências .............................................................................................................................. 84

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Imunologia: estudo dos mecanismos fisiológicos que os humanos e outros animais utilizam para
defenderem o seu corpo da invasão de outros quaisquer organismos.

Doenças infeciosas são causadas por microrganismos que conseguem reproduzir-se e evoluírem
muito mais rápido que o seu hospedeiro humano. Durante uma infeção e, por conseguinte, o
alastramento do microrganismo, o corpo humano produz células dedicadas à defesa, que no seu
todo formam o sistema imunitário.

Relações entre microrganismos e o corpo humano:

 Mutualismo: ambas as espécies se beneficiam.
 Comensalismo: enquanto uma espécie se beneficia, a outra não é afetada. Ex: bactérias da
flora intestinal.
 Parasitismo: uma espécie (parasita) é beneficiada, enquanto a outra é prejudicada
(hospedeiro).

Patógeno: qualquer organismo capaz de causar doença. Os patógenos oportunistas, normalmente,

não infetam o hospedeiro, exceto se isso contribuir para sua proliferação ou se as defesas do
hospedeiro estiverem em baixo. Tipos de patógenos: bactérias, vírus, fungos e parasitas.
Processo infecioso: infeção; colonização/invasão; proliferação; danos no hospedeiro; dispersão e
transmissão:
 Epidemia: doença que afeta um grande número de pessoas dentro de uma comunidade,
população ou região.
 Pandemia: epidemia que se espalhou por inúmeros países ou continentes.
 Endemia: doença característica de pessoas ou países.
 Surto: aumento inesperado do número de casos endémicos. Se não for controlado pode
tornar-se numa epidemia.
 Sindemia (epidemia sinergista): agregação de dois ou mais epidemias concorrentes ou
sequenciais ou doenças agregadas numa população com interações biológicas que afetam
negativamente a evolução de cada uma dessas doenças.

A imunidade está relacionada com o reconhecimento de agentes estranhos que entram no corpo,
sejam eles microrganismos
infeciosos, drogas, comida,
células cancerosas…

Mecanismos do corpo para

lidar com microrganismos:
 Barreiras
anatómicas/químicas
 Evitar
 Alterações de
comportamento
3
  Resistência
 Tolerância (no sentido que contribui para a capacidade de um tecido resistir a danos induzidos
por agentes estranhos)

 IMUNIDADE INATA 
Infeções localizadas e que desaparecem em poucos dias sem causar doença ou incapacitação são
controladas e terminadas através da resposta imunitária inata. Esta fornece a primeira linha de
defesa contra microrganismos, estando relacionada com o sistema inflamatório. Consiste num
conjunto de mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que existem mesmo antes da infeção,
estando preparados para responder rapidamente à mesma e é mediada por células provenientes
da linha mieloide. Inclui 3 reações: inflamação, defesa antiviral/antimicrobial e reparação de
tecidos. A resposta inata é sempre igual cada vez que é estimulada.
 Reconhecimento da presença do patógeno seja pelas substâncias produzidas por este, seja
pelas alterações nas células humanas induzidas por ele. São as células sensoriais que fazem
este reconhecimento através dos seus recetores.
 As células sensoriais (macrófagos, neutrófilos, células dendríticas) libertam mediadores para
ativar as células efetoras que irão destruir o patógeno, seja atacando ou endocitando o
agente, seja libertando proteínas que os marcam e as ajudam a destrui-lo.
 As citocinas (péptidos, mediador) induzem também a dilatação dos vasos sanguíneos,
aumentando a permeabilidade do endotélio, o que leva ao aumento da passagem de células
sanguíneas, de defesa e de plasma para o tecido conjuntivo da zona afetada.
 Inflamação - calor, dor, vermelhidão, inchaço.

Mediadores: citocinas (interleucinas, fatores de crescimento…) e quimiocinas (atraem outras

células), lípidos bioativos (ácido araquidónico, prostaglandinas…), péptidos vasoativos
(histamina…), neurotransmissores, hormonas.

As citocinas podem ter ação autócrina (atuam na própria célula que as produz), parácrina (atuam
nas células vizinhas) e endócrina (entram na corrente sanguínea e atuam em células de tecidos
distantes). As citocinas só atuam nas células que têm recetores próprios para estas moléculas.

As células sensoriais reconhecem “assinaturas”/moléculas comuns a vários patógenos, como por

exemplo, proteínas, polissacáridos ou fosfolípidos, através dos seus recetores – PRRs (Pattern
recognition receptors) e, portanto, os recetores das células efetoras deste tipo de imunidade são
menos especificas do que os das células da imunidade adaptativa, ou seja, a recombinação de genes
é praticamente inexistente.

Na resposta inata a enzima fosfolipase liberta ácido araquidónico das membranas das células que,
pela ação da ciclooxigenase (COX2) origina prostoglandinas e tromboxano, importantes nos
processos de vasodilatação e agregação de plaquetas, respetivamente, como ainda através da
lipoxigenase forma leucotrienos e lipoxinas, envolvidos na quimiotaxia.

 IMUNIDADE ADAPTATIVA 

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Consiste em respostas que são estimuladas pela exposição a agentes infeciosos, mas que só atuam
passado um período de tempo, e que se desenvolvem/adaptam a cada contacto com um determinado
patógeno. São respostas mediadas por células provenientes da linha hematopoiética, os linfócitos e,
portanto, são muito especificas e de longa duração, oferecendo uma defesa especializada a cada tipo
de patógeno. Os recetores das células de defesa reconhecem proteínas de determinado patógeno –
antigénios – ligando-se ao determinante antigénico ou epítopo (porção da proteína capaz de gerar
resposta imune). Durante a infeção, apenas os linfócitos que possuem os recetores capazes de
reconhecerem o patógeno participam na resposta imune e proliferam (expansão clonal), originando
linfócitos com especificidade para o determinante antigénico. A cada contacto com o agente infecioso
são produzidos linfócitos de memória específicos para o agente e, por isso, exposições subsequentes
ao mesmo patógeno originam respostas imunes mais rápidas e de maior intensidade.

Os linfócitos também possuem recetores para os nossos antigénios, porém, reconhece-os como sendo
nossos e não os ataca – tolerância. A classe de moléculas MHC-I encontra-se à superfície das nossas
células e apresenta pedaços de péptidos, os nossos antigénios. Já a classe MHC-II apresenta péptidos
(epítopos) de patógenos que foram endocitados e digeridos em proteossomas e é ao complexo MHC
II-epítopo que o linfócito se liga. Quando os nossos linfócitos desenvolvem recetores e anticorpos que
reconhecem os nossos antigénios como estranhos, as células saudáveis são atacadas – doença
autoimune.

A grande diversidade e especificidade de recetores dos linfócitos provém da transcrição de RAGs

(recombination activating genes), que codificam complexos de proteína que através do processo VDJ
(Variable, Diversity, Joining) promovem o rearranjo e a recombinação de segmentos de genes
somáticos que originam os recetores dos linfócitos T (TcR) e B (BcR). Os recetores dos linfócitos B são
as imunoglobulinas que, quando secretadas transformam-se em anticorpos, constituídos por uma
parte fixa, comum a todos os anticorpos, e por uma parte variável, característica para cada
determinante antigénico.

Para curiosidade, os retrovírus endógenos e exógenos e os vírus de DNA são considerados a origem
dos componentes basais da imunidade adaptativa: TCR, RAG, proliferação clonal de linfócitos e
apresentação de antigénios à superfície.
5
 ,
Os órgãos linfoides primários (medula óssea e timo) ou generativos são os locais de produção e
maturação de linfócitos. Os órgãos linfoides secundários ou periféricos são os locais onde os linfócitos
iniciam e desenvolvem as respostas contra antigénios. As células do sistema imunitário e as células
sanguíneas têm origem na medula óssea e formam-se a partir de células pluripotentes comuns,
denominadas células estaminais hematopoiéticas. Nos órgãos primários, são gerados fatores de
crescimento e outros sinais moleculares para a maturação dos linfócitos ocorrer, como ainda são
apresentados antigénios do nosso corpo de forma a que as células produzidas ganhem tolerância
àquilo que é nosso. Portanto, são selecionados os linfócitos que não “ataquem” as nossas células para
continuarem com a maturação. Estes fatores de crescimento, as citocinas, promovem a auto-
renovação e a diferenciação das células hematopoiéticas, originando diferentes tipos de células:
células precursoras dos linfócitos e células da linhagem mieloide. Porém, quanto maior for o grau de
diferenciação, menos capacidade a célula tem de se auto-renovar. No embrião, o processo de
hematopoiese ocorre no saco embrionário e, mais tarde, no fígado e no baço do feto. Quando os
ossos se começam a formar, a hematopoiese passa a ocorrer na medula óssea. Nos adultos, este
processo acontece nas costelas, no esterno, nas vértebras, etc.

Percentagem de células existentes no sangue (menor para maior): basófilos, eosinófilos, monócitos,
linfócitos, neutrófilos.

Todos os leucócitos presentam marcadores de superfície (CD – Cluster of diferentiation), isto é,

proteínas transmembranares, que permitem identificar e discriminar populações, subtipos e estados
de diferenciação dos leucócitos.
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  LINHAGEM LINFOIDE 
A linhagem linfoide é formada pelos linfócitos B, T, células Natural Killer (NK), as LTi (lymphoid tissue
inducer) e as ILC (innate lymphoid cells).

As ILC são uma família de células caracterizadas por secretarem moléculas sinalizadoras (citocinas)
envolvidas nas respostas inata e adaptativa. Encontram-se, principalmente, nas mucosas. Têm
funções semelhantes aos linfócitos T helper, mas distinguem-se pela ausência de recetores
específicos de antigénios, característicos dos linfócitos. As LTi e as células NK são ILC.

As LTi produzem citocinas que estimulam as células estromais em diferentes locais a secretar
quimiocinas que vão atrair células para organizarem e manterem a estrutura dos órgãos linfoides
secundários.

As células NK são pouco frequentes no sangue e nos órgãos secundários, concentrando-se mais no
fígado por exemplo. São células efetoras da resposta inata, sendo responsáveis pela destruição de
células tumorais ou infetadas com vírus. Portanto, não têm a necessidade de reconhecimento prévio
do antigénio. Ao entrarem em contacto com células e “identificarem” o complexo MHCI-antigénio
em quantidades suficientes, libertam perforinas (proteínas) que formam poros na membrana
plasmática na célula-alvo, e granzimas, que desencadeiam a apoptose, destruindo a célula-alvo.

Os linfócitos B e T têm os seus próprios recetores de antigénio, sendo, por isso, as células responsáveis
pela imunidade adaptativa. Todos os linfócitos que emergem dos órgãos linfoides primários são
naive, dado que nunca contactaram com o antigénio para o qual são específicas e, por isso,
encontram-se em circulação ou residem nos órgãos linfoides secundários. São células em G0 no ciclo
celular. Quando as células contactam com o antigénio, proliferam (entram em G1), diferenciando-se
em células efetoras: os linfócitos B diferenciam-se em plasmócitos, produtores de anticorpos, e em
células de memória e os linfócitos T em células efetoras e de memória.

Os linfócitos T intervêm na resposta imunitária celular por destruição dos antigénios

(células/microrganismos), quer diretamente por ação citotóxica, quer indiretamente por ativação dos
macrófagos ou dos linfócitos B. Existem diversas categorias de linfócitos T:
 Citotóxicos (Tc): matam células infetadas por vírus e células malignas, através da apoptose,
libertando enzimas e granzimas. Proliferam para formar clones de células ativas e células de
memória.
 T-Helper (Th): ao contactarem com o antigénio, proliferam e produzem citocinas que ativam
outros linfócitos T, B e macrófagos.
 Reguladores (Treg): permitem manter o equilíbrio da resposta imunitária, determinando a
tolerância a moléculas do próprio organismo. “Diminuem” a atividade dos linfócitos B e T,
prevenindo danos desnecessários nos tecidos e bloqueando a resposta imunitária quando o
agente estranho é destruído.
 T ϒδ: Funções auxiliares e citotóxicas.

 LINHAGEM MIELOIDE 

7
A linhagem mieloide é composta pelos eritrócitos e plaquetas (megacariócitos); granulócitos
(neutrófilos, easinófilos e basófilos); mastócitos; e monócitos/macrófagos.

Os neutrófilos são células efetoras da imunidade inata e são os leucócitos mais numerosos em
circulação. Normalmente, encontram-se armazenados na medula óssea e são libertados quando
existe uma infeção. São especialistas na fagocitose de microrganismos. Possuem grânulos
citoplasmáticos (com enzimas) que são produzidos (na seguinte ordem) durante o desenvolvimento
da célula: azurófilos/primários, específicos/secundários, terciários e secretórios. Durante a
fagocitose, o endossoma que contém o microrganismo funde com os grânulos (em ordem contrária
ao seu desenvolvimento) e o agente patogénico é destruído. O neutrófilo morre por apoptose e é
fagocitado por macrófagos. A diferenciação em neutrófilos é estimulada pelo fator G-CSF.

Os eosinófilos têm uma fraca capacidade fagocítica. Destroem parasitas, entrando em contacto com
estes e libertando para o seu interior enzimas hidrolíticas. O GM-CSF, a IL-3 e a IL-5 promovem a
maturação dos eosinófilos precursores mieloides.

Os basófilos estão também envolvidos na destruição de parasitas, mas intervêm sobretudo nas
respostas alérgicas por libertarem péptidos vasoativos, como heparina e histamina. Os seus
precursores são estimulados pelo GM-CSF, pela IL-3 e IL-11.

Os mastócitos não se encontram em circulação, mas estão presentes nos tecidos conjuntivos. Contêm
grânulos citoplasmáticos preenchidos por citocinas, histamina e outros mediadores e, por isso,
intervêm no processo de inflamação e nas respostas alérgicas.

Os monócitos são células cuja principal função é a fagocitose, ligando-se aos agentes agressores
através de marcadores específicos. Os monócitos encontram-se no sangue e, quando necessário,
migram para os tecidos, diferenciando-se em macrófagos, que são as células efetoras dominantes da
resposta inata. Estas células de vida longa são fagocitárias profissionais e são designadas consoante
o tecido onde se encontram: células de Kupffer (fígado), macrófagos alveolares (pulmões), micróglia
(sistema nervoso).

As células apresentadoras de antigénio (APC) são populações celulares especializadas em capturar

antigénios, apresentá-los aos linfócitos para que façam o seu reconhecimento e fornecer sinais que
estimulem a proliferação e diferenciação desses linfócitos. Este tipo de células compreende as células
dendríticas, alguns linfócitos B e macrófagos.

As células dendríticas são as que funcionam mais eficazmente como APC, mas também realizam
fagocitose e macropinocitose. Possuem altos níveis de MHC-II e prolongamentos citoplasmáticos
capazes de captar os antigénios, desempenhando um papel de relevo na ativação de células T naive.
Assim, antes de se ligarem a antigénios, as células apresentam-se numa forma imatura especializada
na captura de antigénios. Após a ligação a este, passam a uma forma madura especializada em
estimular linfócitos T. Podem ser de vários tipos:
 Derivadas de células precursoras de monócitos:
o Células dendríticas clássicas: capturam e apresentam antigénios do patógeno aos
linfócitos T.

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 o Células dendríticas plasmocitóides: respondem a uma infeção viral. Elas reconhecem
ácidos nucleicos de vírus e produzem proteínas solúveis interferão tipo I (IFN-I) que
impedem o alastramento da infeção. Têm reduzida capacidade fagocitária.
o Células originárias de monócitos, em tecidos inflamados.
 Derivadas de precursores embrionários: por exemplo, as células de Langerhans na pele. Têm
função semelhante à das clássicas.
 Derivadas do mesênquima: células dendríticas foliculares que estão envolvidas na ativação
de linfócitos B nos órgãos linfoides.

 ORGÃOS LINFOIDES 

Os linfócitos B e T são produzidos na medula óssea, porém, enquanto que os linfócitos B completam
a sua maturação na medula óssea antes de entrarem na circulação, os linfócitos T migram para o timo
onde se tornam maturos. Ambos os tipos de linfócitos se distinguem por circularem no sangue e na
linfa. Normalmente, entram nos órgãos secundários pelo sangue e saem pelos vasos linfáticos
eferentes (exceto no baço). Se os linfócitos forem ativados nestes órgãos, eles permanecem de forma
a proliferarem/diferenciarem-se, se não, retornam ao sangue. Portanto, os órgãos secundários
proporcionam o encontro entre os linfócitos e as células apresentadoras de antigénios,
diferenciando-se os linfócitos em células efetoras e de memória.

O timo é o local de maturação dos linfócitos T, os

timócitos. É um órgão encapsulado com uma região
medular (predominância em linfócitos T maduros) e
cortical (muitos timócitos). Os linfócitos T imaturos
chegam à região cortical pelos vasos sanguíneos e
iniciam a sua maturação: são-lhes apresentados os
antigénios característicos do nosso organismo para se
tornarem tolerantes a estes (auto-tolerância), sendo
eliminados os linfócitos que reconhecem os nossos
próprios antigénios como estranhos. Na zona
medular, encontram-se os corpúsculos de Hassal que
podem ser vestígios de células remanescentes
degeneradas. Ainda na medula, existem as células
epiteliais medulares do timo, importantes no processo de
auto-tolerância e eliminação de linfócitos.

O desenvolvimento dos órgãos secundários depende das

células indutoras de tecido linfoide, as LTi.

Os gânglios linfáticos são órgãos encapsulados

responsáveis pelo armazenamento, ativação e
proliferação de linfócitos, como ainda pela filtração da
linfa. Na região cortical possuem nódulos linfáticos sem
centro germinativo – primários - ou com centro
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germinativo (apresentando uma região central mais pálida em resposta a um antigénio) – secundários
-, ambos compostos por células B. O centro germinativo corresponde a linfócitos B ativos
(diferenciação em plasmócitos e produção de anticorpos). Entre os folículos, encontram-se células
dendríticas (retêm antigénios e apresentam-nos aos linfócitos) e linfócitos T que ajudam na ativação
dos linfócitos B. A zona medular, onde circula a linfa, é composta por tecido linfoide e vasos
sanguíneos. Os linfócitos naive entram no gânglio pela artéria, abandonando a circulação por uma
veia endotelial (HEV), e saem do órgão pela veia ou pelo canal linfático eferente.

O baço é um órgão encapsulado constituído por polpa

vermelha e polpa branca. A primeira é ricamente
vascularizada e é responsável pela hemocaterese. A
segunda é responsável pela resposta imunitária
adaptativa. A polpa branca contém folículos com células
B, a bainha peri-arterial (em redor da artéria central) com
linfócitos T e a zona marginal (entre o folículo e a polpa
vermelha) com macrófagos e células dendríticas. Os linfócitos entram e saem do baço pelos vasos
sanguíneos.

Os tecidos linfoides associados à mucosa incluem o GALT, o NALT e o BALT. Nestes não existem vasos
linfáticos aferentes.

O GALT compreende, o apêndice e as placas de Peyer. Nas placas de Peyer, as células epiteliais
sofreram uma especialização (metaplasia) e perderam a bordadura em escova (característica dos
enterócitos), tornando-se células M. Estas capturam os antigénios e apresentam-nos às células
dendríticas que, por sua vez, ativam os linfócitos T e B, estas últimas formando um centro germinativo
nos folículos linfáticos. Os anticorpos produzidos são específicos, pertencentes à classe A. São
secretados para o lúmen intestinal (transcitose) e impedem a internalização de bactérias pelas células
da mucosa intestinal. O NALT (mucosa nasal, amígdalas palatinas e adenoides) e o BALT (pulmões)
têm como constituição células dendríticas, linfócitos T, macrófagos e linfócitos B organizados em
folículos.

O SALT, associado à pele, é composto por queratinócitos, células de Langerhans e linfócitos

intraepiteliais na epiderme e linfócitos T, células dendríticas e macrófagos na derme.

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Definições chave:
 Leukocyte homing: passagem dos leucócitos do sangue para os tecidos ou para o local de
infeção.
 Leukocyte migration: processo geral do movimento dos leucócitos do sangue para os
tecidos.
 Recirculation: capacidade de os leucócitos residirem temporariamente os órgãos linfoides
secundários e passarem para a circulação sanguínea, repetidamente.

 MOLÉCULAS DE ADESÃO ENVOLVIDAS NO RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS 

A adesão dos leucócitos ao endotélio vascular é mediada por

moléculas de adesão: família de imunoglobulinas, seletinas,
integrinas, CAMs.

As seletinas ligam-se a proteoglicanos e participam na primeira

adesão dos leucócitos às células endoteliais, constituindo uma
ligação fraca de baixa finidade. As P-seletinas são expressas em
resposta à histamina libertada pelos mastócitos e as E-seletinas são
expressas à superfície das células endoteliais em resposta às
citocinas IL-1 e TNF (fator de necrose tumoral), produzidas por
macrófagos durante uma infeção. As L-seletinas são expressas
pelos leucócitos e facilitam a entrada destes nos órgãos linfoides
secundários pelas vénulas endoteliais (HEV).

As integrinas, destacando-se a LFA-1 e a VLA-4, presentes nos leucócitos desenvolvem afinidade

para com os seus ligandos, ICAM-1 e VCAM-1 respetivamente, em reposta a quimiocinas que se
ligam aos recetores desses mesmos leucócitos.

 QUIMIOCINAS 

As citocinas são pequenas moléculas glicoproteicas que são secretadas e que afetam
especificamente as interações e comunicações entre células. Estas moléculas ligam-se com alta
afinidade aos recetores na superfície celular, de modo a provocar mudanças na expressão genética
e na síntese de proteínas na célula respondente. As quimiocinas são uma família de citocinas que
estimulam o movimento dos leucócitos e a sua organização.

As duas maiores famílias de quimiocinas são CC e CXC e são produzidas por leucócitos, células
epiteliais, endoteliais, macrófagos, etc. Os recetores destas quimiocinas são CCR para o tipo CC e
CXCR para as CXC. Diferentes combinações de recetores de quimiocinas são expressos em diferentes
tipos de leucócitos, o que leva a diferentes padrões de migração destas células.

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Na inflamação, as quimiocinas aumentam a adesão dos leucócitos ao endotélio. Ao serem libertadas
na superfície das células endoteliais, elas ligam-se aos recetores dos leucócitos, aumentando a
afinidade das integrinas, o que permite a passagem dos leucócitos para os tecidos. Além disso, os
leucócitos são “atraídos” pelo gradiente de concentração das quimiocinas produzidas nos tecidos
infetados – quimiotaxia.

As quimiocinas também estão envolvidas no desenvolvimento dos órgãos linfoides, ou seja, elas
regulam a migração de leucócitos nas diferentes regiões dos órgãos secundários, assegurando a sua
organização. Do mesmo modo, estes péptidos são necessários para a migração de células
dendríticas dos locais de infeção para os gânglios linfáticos, de forma a apresentar os antigénios aos
linfócitos.

 RECRUTAMENTO NA INFLAMAÇÃO 

Os monócitos e os neutrófilos são recrutados para os locais de infeção e lesão por processos que
envolvem quimiocinas e moléculas de adesão. Os neutrófilos são as primeiras células a chegar ao
local de infeção, seguidos pelos monócitos. Os macrófagos e outras células residentes nos tecidos
infetados produzem CXCL8 e, mais tarde CCL2, em resposta a uma infeção. Os neutrófilos expressam
CXCR1 e CXCR2 que se ligam às quimiocinas CXCL1 e CXCL8, respetivamente. Os monócitos
expressam CCR2, recetor da CCL2.

 MIGRAÇÃO 

A organização dos linfócitos nos gânglios linfáticos está dependente das quimiocinas secretadas
pelas células do estroma em cada área.

A migração de linfócitos T e B naive do sangue para os órgãos linfoides secundários através da HEV
envolve a L-seletina e o recetor CCR7, por processos semelhantes descritos na migração de
leucócitos. As quimiocinas CCL19 e CCL21, produzidas pelas células fibroblásticas reticulares (células
estromais dos órgãos secundários) ligam-se ao CCR7, ativando as integrinas que se aderem à HEV e,
portanto, promovem a migração dos linfócitos para os seus locais característicos. Quanto aos
linfócitos B, estes ainda possuem o recetor CXCR5 (em maiores quantidades que o CCR7) que
reconhece a quimiocina CXCL13 produzida apenas nos folículos pelas células dendríticas foliculares,
direcionando estes linfócitos para os folículos. As quimiocinas CCL19 e CCL21 também governam a
migração das células dendríticas (apresentam também CCR7) para os gânglios, através dos vasos
linfáticos, quando contactam com um antigénio, daí que estas células se localizem nas mesmas
áreas que os linfócitos T, permitindo que as primeiras apresentam os antigénios aos linfócitos.

As células naive que não tenham reconhecido antigénios nos órgãos e que, portanto, continuam
inativas, acabam por retornar à circulação sanguínea, estando dependentes do lípido
quimioatrativo, a esfingosina 1-fosfato (S1P) que se liga ao recetor S1PR1 do linfócito. A
concentração de S1P é mais elevada no sangue e na linfa do que nos tecidos, dado que nestes existe
uma enzima que degrada o lípido. As células naive, quando entram no gânglio, só passado algum
tempo, expressam S1PR1 de forma a que o linfócito tenha “oportunidade” de interagir com as
células apresentadoras de antigénios. Quando o recetor é expresso, os linfócitos seguem o
12
gradiente do S1P para o vaso linfático eferente, visto que são atraídos pelo gradiente de
concentração de S1P. Os linfócitos circulantes expressam pouco S1PR1 porque a concentração
elevada de S1P no sangue causa a internalização do recetor. Se um linfócito naive for ativado por
um antigénio no gânglio linfático, a expressão de S1PR1 é suprimida de forma a que a célula possa
diferenciar-se em efetora e a sofrer expansão clonal.

A passagem dos linfócitos naive para os tecidos linfoides secundários é similar à dos gânglios
linfáticos (envolve também as HEVs). Porém, nas placas de Peyer, os ligandos dos leucócitos, L-
seletina e integrina, ligam-se à MadCAM-1 (superfamília das imunoglobulinas).

Já no baço, não existem HEVs ou moléculas de adesão. Os linfócitos são estimulados pela CCR7 para
se organizarem na polpa branca.

Casos os linfócitos sejam ativados nos órgãos secundários, eles diminuem a expressão de L-seletina
e de CCR7 e aumentam a expressão de integrinas, de recetores de E e P-seletina e de recetores de
quimiocinas (produzidas no local de infeção). Os leucócitos saem dos órgãos pelos vasos eferentes
e entram na circulação, entrando posteriormente nos tecidos infetados pelas vénulas.

13
A principal forma que o sistema imune inato lida com infeções e danos nos tecidos é pela
estimulação da inflamação aguda, que resulta na acumulação de leucócitos, proteínas do plasma e
fluído, provenientes do sangue, em tecidos extravasculares no sítio da infeção ou lesão. A
inflamação aguda pode desenvolver-se em minutos e durar horas ou dias. A inflamação crónica
ocorre se o patógeno não for eliminado e a lesão no tecido prolongar-se e, portanto, os sítios de
inflamação crónica são frequentemente alvos de remodelação de tecido (angiogénese e fibroses) e
de formação de granulomas, podendo resultar em doenças inflamatórias crónicas.

 CITOCINAS 

Uma das repostas mais rápidas do sistema imune inato contra infeções é a secreção de citocinas. As
três citocinas pró-inflamatórias mais importantes são IL-1, IL-6 e TNF.

A interleucina-1 é produzida por macrófagos, neutrófilos, células epiteliais e endoteliais. Existe em

duas formas, IL-1α e IL-1β e tem ações semelhantes às do TNF. A ligação da IL-1 ao recetor da célula
resulta na ativação de NF-κB que vai levar à produção de citocinas inflamatórias (TNF e IL-1),
quimiocinas e moléculas de adesão endoteliais.

A interleucina-6 tem efeitos locais e sistémicos. Induz a síntese de leucócitos na medula óssea e
promove a diferenciação de uma classe de linfócitos T helper. É produzida por macrófagos, células
dendríticas, células endoteliais e também em resposta a PAMPs.

TNF é produzido maioritariamente por macrófagos e células dendríticas e existem duas formas: TNF-
α e TNF-β. Membros da família de recetores TNF podem induzir a expressão de genes, bem como a
morte da célula por apoptose (TNF-α). A sua produção é estimulada por PAMPs e DAMPs, como
ainda TLRs, NLRs, RLRs, and CDSs, em parte pela ativação do fator de transcrição NF-κB. O TNF
estimula os fagócitos e outros tipos de célula a produzirem IL-1. Elevadas concentrações de TNF
pode levar a um choque séptico em que há um colapso vascular e coagulação intravascular (leva a
uma pressão arterial muito baixa) associados a uma causa infeciosa.

Durante as respostas imunes inatas também são produzidas outras citocinas, nomeadamente a IL-
12 e a IL-18.

A interleucina-12 é secretada por células dendríticas e macrófagos e estimula a produção de IFN-

pelas ILCs, células NK e linfócitos T, estimula a citotoxicidade das células NK e promove a
diferenciação de uma classe de linfócitos T helper.

A interleucina-18 estimula a citotoxicidade das células NK e a secreção de IFN-, que leva à

destruição do micróbio e à ativação de macrófagos, respetivamente.

14
  RESPOSTA INFLAMATÓRIA 

Imediatamente após a entrada de um

patógeno nos tecidos, este é
reconhecido pelas células residentes
do tecido e, nas primeiras 4 horas,
temos uma resposta imune inata
imediata, em que são libertados
mediadores pró-inflamatórios,
responsáveis pelo prosseguimento da
inflamação:

 Ativação da fosfolipase A2: a

enzima vai ativar as ciclo-
oxigenases e as lipoxigenases
necessárias na síntese de
prostaglandinas e
leucotrienos.
 Secreção de bradiquinina (péptido vasodilatador).
 Desgranulação de mastócitos: libertam histamina, prostaglandinas e leucotrienos.
 Ativação do sistema complemento.
 Libertação de trombina: promove coagulação.

15
Nesta fase, devido à libertação
de bradiquinina, leucotrienos e
de histaminas, ocorre uma
vasodilatação devido a um
relaxamento da musculatura e,
portanto, o fluxo de sangue
encontra-se mais à superfície da
pele, induzindo vermelhidão.
Também tem como
consequência a abertura de
poros entre as células
endoteliais (aumento da
permeabilidade), o que leva à
passagem de grandes
quantidades de plasma e células
para os tecidos extravasculares,
resultando no inchaço dos
tecidos. As prostaglandinas
induzem dor nos tecidos
infetados.

Ao fim de 4 horas, se o patógeno

não for destruído, é
desencadeada uma resposta imune inata induzida, em que as células residentes desses tecidos são
ativadas para produzirem citocinas, nomeadamente TNF e IL-1, que vão estimular as células
endoteliais a expressar E-seletina à superfície. Estas células também expressam P-seletina em
consequência da libertação de histamina pelos mastócitos. Os macrófagos ainda libertam as
quimiocinas CXCL8 e CCL2, atraindo os neutrófilos (primeiras células a chegar) e os monócitos, como
também secretam IL-6 e IL-1, que estimulam a produção de leucócitos na medula, e IL-12 que ativa
as células NK que, por sua vez, ativam ainda mais os macrófagos. Os neutrófilos expressam CXCR1
e CXCR2 que se ligam às quimiocinas CXCL1 e CXCL8, respetivamente. Os monócitos expressam
CCR2, recetor da CCL2. No local de infeção, devido ao relaxamento do músculo, vasodilatação e ao
aumento da permeabilidade vascular, os leucócitos aproximam-se do endotélio. Os recetores da E
e P-seletina nos leucócitos ligam-se às seletinas das células endoteliais. Como as ligações mediadas
por seletinas são fracas, os leucócitos “rolam” pelo endotélio e as ligações de seletina estão
repetitivamente a quebrarem e a formarem-se. Devido às quimiocinas das células endoteliais, as
integrinas dos leucócitos ligam-se fortemente às VCAM-1 e ICAM-1 expressas pelo endotélio. Os
leucócitos atravessam entre as células endoteliais, havendo uma quebra das junções apertadas
(claudinas, caderinas, filamentos de actina…) entre estas células, sem que ocorra formação de poros
e, portanto, nesta altura já não ocorre extravasão de líquido. O sistema complemento continua a
atuar.

16
A inflamação é, portanto, caracterizada pelo calor, vermelhidão, inchaço, dor, febre e, por vezes,
perda de função.

Os mediadores pró-inflamatórios e inflamatórios induzem efeitos locais e sistémicos durante a

inflamação:

Inflamação local Efeitos sistémicos de proteção Efeitos sistémicos patológicos

Nas células Nos TNF, IL-6 e IL-1 atuam no TNF atua no(s):
endoteliais: leucócitos: hipotálamo, induzindo febre.  Coração: diminuição da
TNF e IL-1 TNF e IL-1 São citocinas pirogénicas. função cardíaca e da
estimulam a estimulam as IL-1 e IL-6 atuam no fígado de pressão arterial.
expressão de células a forma a aumentar a síntese de  Células endoteliais:
moléculas de libertaram IL- proteínas de fase aguda. estimulação da coagulação,
adesão. 1, IL-6 e resultando em tromboses.
TNF, IL-6 e IL-1 atuam na
medula óssea de forma a  Tecidos:
quimiocinas resistência à
estimular a produção de insulina; perda de função.
leucócitos.

Agentes anti-inflamatórios, tais como terapias à base de anticorpos, corticosteroides e fármacos

anti-inflamatórios não esteroides (AINES), tal como o nome indica, atuam no alívio da dor e na
inflamação.
o Terapias com anticorpos bloqueiam a atividade de várias moléculas de adesão.
o Corticosteroides previnem a ativação do NF-kB e reduzem a capacidade fagocítica dos
macrófagos e neutrófilos, a quimiotaxia, a produção de IL-1 e expressão de MHC-II pelos
macrófagos e a libertação de enzimas lisossomais.
o Os AINES combatem a dor e a inflamação ao inibirem as enzimas COX 1 e 2.
17
Entre as 4 e as 96 horas, como já foi referido, é ativada uma resposta imune inata, ocorrendo
processos de ativação do sistema complemento (explicado a seguir), fagocitose, lise da célula-alvo
e inflamação. Depois de 4 dias, caso o patógeno ainda persistir, é induzida uma resposta imune
adaptativa, com intervenção de linfócitos B e T. Se o micróbio ainda não for eliminado, então o
individuo sofre de uma infeção crónica.

 SISTEMA DE COMPLEMENTO 

O sistema de complemento consiste num conjunto de proteínas de plasma, sintetizadas no fígado,

que opsonizam o patógeno, promovem o recrutamento de fagócitos para o local de infeção e, em
alguns casos, matam diretamente o patógeno.

Uma infeção induz a ativação deste sistema de complemento que funciona em cascata: uma enzima
precursora inativa (zimogénio) é ativada e cliva a proteína complemento seguinte que, por sua vez
vai induzir a atividade proteolítica da enzima seguinte e adiante. O complemento C3 é o mais
importante. Quando este sistema é ativado, o C3 é clivado em dois fragmentos pela C3 convertase:
C3a e C3b. Enquanto o C3b fixa-se covalentemente na superfície do patógeno (opsonização), o C3a
atua como quimioatrativo de forma a recrutar células efetoras para o local de infeção. C3b liga-se a
outro complemento, formando a C5 convertase que cliva a C5, gerando C5a e C5b que se liga ao
patógeno. A C5a tem o mesmo efeito que a C3a e ainda inicia a formação de um complexo das
proteínas, C6, C7, C8 e C9 – complexo de ataque à membrana (MAC) – que induz poros na
membrana e causa a lise da célula onde foi ativado o complexo. A ativação e o seguimento do
sistema de complemento são regulados por fatores/proteínas.

Os fragmentos C3a e C5a são anafilotoxinas. Aumentam a inflamação, podendo mesmo provocar
um choque anafilático, uma resposta inflamatória aguda que se é sentida simultaneamente nos
tecidos em todo o corpo. Induzem a contração dos músculos e a desgranulação dos mastócitos e
basóflios, com a consequente libertação de histamina e heparina, o que facilita a passagem das
proteínas do plasma e células do sangue para o tecido infetado. Medeiam ainda a quimiotaxia:
direcionam o movimento dos leucócitos em direção do aumento de concentração de anafilotoxinas.

Estão definidas três vias diferentes de ativação do complemento, porém, todas resultam na ativação
da C3:

 Via alternativa: é a primeira a atuar; é imediata, mas menos especifica. É ativada quando a
proteína C3 reconhece certos componentes da superfície do patógeno (na ausência de
anticorpos).
 Via da lectina: é a segunda a atuar; é rápida, mas pouco especifica. É ativada pela proteína
MBL, mannose-binding lectin, que se liga aos resíduos de manose à superfície do patógeno.
Depois da MBL se ligar ao patógeno, dois zimogénios, a MASP1 e a MASP2 (semelhantes às
C1r e C1s), associam-se a esta proteína e iniciam a cascada proteolítica.
 Via clássica: é a terceira a atuar e a mais demorada (depende da resposta adaptativa), mas
é a mais especifica. É ativada por anticorpos que se ligam a um antigénio especifico na
superfície do patógeno. A proteína de plasma C1q deteta anticorpos ligados ao patógeno e

18
 liga-se à porção Fc desses mesmos anticorpos, ativando as proteases C1r e C1s que iniciam
a cascada proteolítica.

As pentraxinas são proteínas de plasma, nomeadamente a CRP (proteína C-reativa), a sérico

amiloide P (SAP) e a PTX3, que ativam o complemento ao ligarem-se à C1q. Estas proteínas são
proteínas de fase aguda porque a sua concentração aumenta durante a reação inflamatória,
estando envolvidas na resposta de fase aguda. As citocinas IL-6 e IL-1 sintetizadas pelos macrófagos
durante a infeção induzem o fígado a produzir mais pentraxinas.

As coletinas, nomeadamente a MBL e as proteínas surfactante pulmonar (SP-A e SP-D), são

recetores que se ligam a açúcares cujo terminal é a manose. Também têm como função ligar-se ao
patógeno e facilitar a sua fagocitose. As ficolinas são semelhantes às coletinas e ligam-se
particularmente à parede celular das bactérias gram-positivas.

Em síntese, o sistema de complemento tem quatro objetivos:

 Provocar a lise dos patógenos (MAC: C5b, C6, C7, C8, C9).
 Opsonização: ligam-se à superfície do patógeno para induzir a sua fagocitose (C3b).
 Quimiotaxia e promoção da resposta inflamatória aguda (C3a, C4a, C5a).
 “Clearance” de imunocomplexos - anticorpos ligados ao patógeno (C3b).

19
  COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA 

As superfícies epiteliais constituem uma barreira física e uma barreira química que impede a invasão
dos patógenos. As células epiteliais formam junções apertadas umas com as outras, bloqueando a
passagem de microrganismos. Nos sistemas respiratório, gastrointestinal e urogenital, as células
epiteliais produzem muco, uma secreção viscosa com glicoproteínas – mucinas – que, juntamente
com a ação dos cílios e dos movimentos peristálticos, facilitam a eliminação de patógenos. Além
disso, as células sintetizam também péptidos antimicrobiais: defensinas e catelicidinas.

Por exemplo, no intestino as células goblet secretam muco que impede o contacto direto de
microrganismos com as células epiteliais. Adicionalmente, a superfície apical do epitélio está
revestida por proteínas de mucinas (ligadas à membrana das células epiteliais) que se combinam
com glicolípidos para formar o glicocálice (inferior à camada de muco). Já as células Paneth
sintetizam defensinas, REGIII, lisozima, TNF e fosfolipase 2. As células tuft produzem a enzima COX
necessária à síntese de prostaglandinas envolvidas na inflamação e nos movimentos peristálticos.
Estas células provêm de células tronco residentes nas criptas intestinais. Elas sintetizam ainda IL-25
que é necessária para a imunidade do tipo 2 (contra infeções de vermes) e para a diferenciação das
células estaminais intestinais em células goblet e tuft. As células M, como já foi referido (capítulo
“células, tecidos e órgãos do sistema imune”, especificamente na página 9), capturam os antigénios
do lúmen intestinal e apresentam-nos aos leucócitos. Os três tipos de células, Paneth, tuft e M, são
células epiteliais que sofreram metaplasia.

Porém, o nosso organismo é habitado por microrganismos que são importantes para o
funcionamento e regulação do nosso organismo – microbiota. Por exemplo, a flora intestinal afeta
a nossa capacidade de combater infeções ao:
 inibir a colozinação de patógenos.
 induzir e desenvolver imunidade.
 competir com os patógenos por nutrientes e sítios de ligação.
 produzir reguladores de imunidade a partir de produtos da digestão.

20
As células linfoides inatas são importantes reguladores da
homeostasia da mucosa gastrointestinal. Não possuem os
recetores específicos de antigénios, característicos dos
linfócitos T e B, e são residentes dos tecidos (não circulam
no sangue). Existem três tipos de ILC: ILC1, ILC2 e ILC3, que
produzem citocinas diferentes que determinam a função
destas células.

 ILC1: defesa contra patógenos intracelulares;

inflamação crónica. Incluem as células NK
 ILC2: defesa contra infeções de vermes; inflamação
alérgica.
 ILC3: integridade da mucosa; produção de péptidos
antimicrobianos; tolerância. Incluem as LTi.

Ao contrário das ILC, as células Natural Killer circulam no sangue. Produzem IFN- que ativa os
macrófagos para reduzirem o patógeno a péptidos. Como já explicado, destroem células tumorais
ou infetadas com vírus/bactérias.

As células especializadas na fagocitose (macrófagos e neutrófilos) constituem a primeira linha de

defesa contra patógenos. Quando estas células são ativadas, elas destroem patógenos através da
atuação dos seguintes mecanismos de moléculas microbicidas nos fagolisossomas (fusão da vesícula
fagocítica com o lisossoma):
 Radicais livres de oxigénio: a NADPH oxidase converte o oxigénio molecular em radicais
livres. Este mecanismo é estimulado pelo IFN-.
 Óxido nítrico: a óxido nítrico sintase catalisa a conversão da arginina em citrulina, com
libertação de óxido nítrico, espécie de nitrogénio reativa.
 Enzimas proteolíticas.

Para que o macrófago processe e apresente antigénios, em vez de degradar o patógeno, é

necessário que seja ativado por sinais inflamatórios, tais como LPS e IFN- ( da família IFN-II). Estes
vão induzir a expressão de NADPH oxidase e reduzir a ação degradativa das enzimas para que a
apresentação de antigénios seja possível.

Os neutrófilos, para além de fazerem fagocitose, também conseguem matar patógenos ao

expulsarem a cromatina e o conteúdo dos grânulos, através de poros no invólucro nuclear e na
membrana plasmática, para o meio extracelular, onde formam uma espécie de rede que aprisiona
o patógeno. Esta rede – NETs (neutrophil extracellular traps) – é constituída por DNA e histonas e
péptidos antimicrobianos e enzimas provenientes dos grânulos. A sua formação leva o neutrófilo à
morte.

21

Neutrófilos
Nos primeiros 15 minutos a
destruição do patógeno dá-se
essencialmente pelos radicais
livres de oxigénio (NADPH
oxidase muito ativa),
consumindo grandes
quantidades de protões (pH
do fagossoma alcalino).
Quando o fagossoma funde
com o lisossoma, o pH
rapidamente decresce e o
patógeno sofre a atuação das
enzimas hidrolíticas.
Função: destruição de Função: destruição de Função:
patógenos.
Comparação da fagocitose
Macrófagos Células dendríticas
O fagossoma acidifica Após a internalização do patógeno
rapidamente após a
(e quando as células passam a um
fagocitose do patógeno. A
estado maturo), o pH do fagossoma
destruição deste ocorre
mantém-se praticamente
essencialmente pelas
constante. Ocorre alguma
enzimas hidrolíticas
expressão de NADPH oxidase de
provenientes do
modo a que o meio não acidifique
lisossoma. Eliminam
(enzimas pouco ativas), como
patógenos eficientemente,
também o recrutamento de V-
mas em certas situações,
ATPase para o bombeamento de
conseguem processar e protões é reduzido. Dá-se uma
apresentar antigénios aos
degradação “suave” do patógeno,
linfócitos T. pois este vai ser reduzido a péptidos
que irão ser apresentados à
superfície da célula.
apresentação de
patógenos e apresentação antigénios
de antigénios.

 RECONHECIMENTO DE PATÓGENOS 

O sistema imune inato reconhece patógenos através de MAMPs/PAMPs (microbe/pathogen-

associated molecular patterns) que são estruturas moleculares únicas que existem na superfície de
patógenos e que são partilhadas por determinada classe
de micróbios. Seguem 3 princípios:
 São produzidas apenas por micróbios, permitindo
a distinção entre “self” e micróbios.
 São transversais a determinada classe, o que
implica um número finito de células sensoras para
detetar patógenos.
 São essenciais para a sobrevivência dos micróbios:
mutações ou perda de PAMPs são letais para uma
classe de patógenos ou reduzem a sua capacidade
de adaptabilidade no meio, assegurando que
micróbios “mutantes” (sem PAMPs) não causem
infeção.
“Sinais” transversais aos patógenos:
o RNA de dupla cadeia nos vírus
o Sequências de DNA
desmetiladas nas bactérias
o Lipopolissacáridos (LPS) nas
bactérias gram-negativas
o Ácido lipoteicóico nas bactérias
gram-positivas
o Glicoproteínas com resíduos de
manose nos micróbios em geral

O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou libertadas
por células danificadas e a morrer, DAMPs (damage-associated molecular patterns).

22
PRRs (pattern recognition receptors.) são os recetores apresentados pelas células imunes inatas, as
moléculas solúveis no sangue e secreções da mucosa que reconhecem as PAMPs e DAMPs. Algumas
células que possuem PRR são as células fagocitárias, as células dendríticas, as células epiteliais (que
fazem barreira entre o organismo e o meio externo), etc. Os PRRs podem ser expressos à superfície,
em vesículas fagocíticas e no citosol, ou sejam, locais em que os micróbios possam estar presentes.
Quando estes recetores se ligam aos PAMPs e DAMPs, ativam vias de transdução de sinal que
promovem a produção de moléculas intervenientes na inflamação e que destroem micróbios.
Moléculas solúveis que funcionam como PRRs, nomeadamente as pentraxinas, as colectinas, as
ficolinas e as proteínas do sistema de complemento, facilitam a destruição de patógenos no sangue
e nos fluidos extracelulares ao ativarem células fagocitárias ou outros mecanismos de destruição.

Recetores membranares
Os recetores do tipo Toll (TLRs) são uma família de recetores (9
tipos nos humanos) de reconhecimento padrão que reconhecem
produtos de uma variedade de micróbios e moléculas
expressas/libertadas por células a morrer. Este recetor foi
descoberto na mosca Drosophila melanogaster e verificou-se
que o domínio citoplasmático do Toll era semelhante à região
citoplasmática da interleucina-1 da imunidade inata nos
mamíferos, daí que os homólogos do Toll nos mamíferos sejam
designados recetores do tipo Toll. Estes são glicoproteínas
transmembranares presentes na membrana plasmática, no
reticulo endoplasmático e nas membranas endossomais. A
região extracelular é rica em leucinas, estando envolvida no
reconhecimento de PAMPs, e o domínio citoplasmático, TIR
(similar à IL-1), é um recetor envolvido na sinalização. Diferentes PAMPs são reconhecidos por TLRs
distintos.

O reconhecimento de
micróbios pelos TLRs leva à
dimerização dos TLRs e a
uma série de eventos de
sinalização em cascata no
domínio TIR, resultando na
ativação de vias de
sinalização e, por
conseguinte, de fatores de
transcrição, que induzem a
expressão de genes cujos
produtos estão envolvidos
nas respostas inflamatórias e
antivirais, nomeadamente
péptidos antimicrobianos e
citocinas inflamatórias. Por
23
exemplo, as moléculas de sinalização TRIF e MyD88 do domínio TIR ativam os fatores de transcrição
IRF e NF-kB. Este último, quando estimulado, ativa a expressão de genes que codificam citocinas
inflamatórias (TNF e IL-1), quimiocinas e moléculas de adesão endoteliais. Já a ativação do fator IRF
promove a produção de IFNs do tipo 1 (α e β), importantes para a resposta antiviral.

As defensinas (α e β), as catelicidinas (a vitamina D promove a sua produção) e as histatinas são

péptidos antimicrobianos produzidos, por exemplo, em resposta do reconhecimento feito por TLRs.
Estes péptidos são produzidos na forma inativa e, quando ativados por proteólise, libertam o
fragmento ativo anfipático que vai romper com a membrana de bactérias, fungos, parasitas e vírus.
Relativamente às defensinas, estas estão também envolvidas em processos de quimiotaxia de
linfócitos T, monócitos e mastócitos, desgranulação de mastócitos, recrutamento e maturação de
células dendríticas, mitogénese, neovascularização e cicatrização de feridas. Já o péptido REGIII
ataca as bactérias gram-positivas ao ligar-se à superfície da camada de peptidoglicanos (as bactérias
gram-negativas têm uma membrana externa à camada de peptidoglicanos).

24
Resumindo, na ativação do TLR, por exemplo
num macrófago, é estimulada a produção de
TNF, IL-1, IL-6 e IL-12 que, por sua vez, ativam as
células NK para produzirem IFN- que vai ativar
os macrófagos, estimulando a expressão de
NADPH oxidase para uma digestão “suave” do
micróbio, levando a um aumento de MHC-I para
apresentação de antigénios. A ativação de
macrófagos também estimula a apresentação de
proteínas co-estimuladoras B7.1 e B7.2 à
superfície que vão participar na ativação de
linfócitos T-naive. Por último, o macrófago
ativado vai também produzir citocinas e
quimiocinas que promovam a inflamação.
Relativamente às citocinas produzidas,
destacam-se a IL-1β e a TNF-α como citocinas de alarme, dado que dão sinais de inflamação
imediatos. São substâncias pirogénicas, ou seja, atuam no hipotálamo e induzem febre. A TNF-α
pode induzir a apoptose ao ativar a enzima caspase-8.

Os recetores de lectina do tipo C (dependentes de cálcio), que reconhecem polissacáridos na

superfície de micróbios, facilitam a fagocitose de micróbios e a secreção de citocinas que promovem
inflamação e respostas imunes adaptativas consequentes. São proteínas encontradas na superfície
dos macrófagos e das células dendríticas (ex: recetor de manose).

Recetores citosólicos
A célula também está equipada com recetores citosólicos, nomeadamente os recetores do tipo NOD
(NLRs), os RIG, os sequesteosomas (SLRs) e os sensores de DNA citosólicos (CDSSs), estando todos
estes relacionados com vias de transdução que promovam inflamação ou produção de interferão
do tipo 1.

Os recetores do tipo NOD (NLRs) reconhecem PAMPs e DAMPs e recrutam proteínas para formarem
complexos de sinalização que promovem inflamação. Existem 3 subfamilias: NLRB, NLRC que utiliza
CARDS (recrutamento e ativação de caspases para o inicio da sinalização) e NLRP (com domínios
pirogénicos). NOD1 e NOD2, membros da familia NLRC, são expressos predominantemente nos
epitélios da mucosa e respondem a peptidoglicanos da parede das bactéria. Os NOD2 são expressos
nas células de Paneth no intestino delgado, onde estimulam a expressão de substâncias
antimicrobiais (defensinas).

Os sensores citosólicos de DNA (CDSs) detetam DNA de cadeia dupla estranho (bacterial e viral) e
ativam vias de sinalização que iniciam respostas antimicrobiais, incluindo a produção de IFN-1 e
autofagia, através de um processo designado STING (stimulator of IFN genes).

Os recetores do tipo RIG são sensores de RNA viral e respondem ao induzirem a produção de IFN-1
através do mecanismo MAVS (mitochondrial antiviral-signaling), como ainda, inibem diretamente a
replicação viral ao inibirem interações proteína-RNA viral.

25
Os inflamassomas são complexos multiproteicos que se
formam no citosol em reposta a PAMPs e DAMPs
citosólicos, cuja função é gerar formas ativas das
citocinas inflamatórias IL-1β e IL-18. Estas citocinas são
expressas como precursores inativos que têm de ser
clivados (proteólise) pela caspase-1 para se tornarem
citocinas ativas que são libertadas pela célula e
promovem respostas inflamatórias. Inflamassomas são
compostos por oligomeros de um sensor (pode ser
proteínas, NLRs…), caspase-1 e um adaptador que liga os
dois. Nos macrófagos e nas células dendríticas, a
ativação do inflamassoma também pode causar uma
forma de morte celular programada inflamatória
designada piroptose, devido à atuação da IL-1β, que é
caracterizada pelo “inchaço” das células, perda da
integridade da membrana plasmática e libertação de
mediadores inflamatórios, tais como IL-1β, IL-18, TNF, IL-
6, e IL-8. Consequentemente, a piroptose também
provoca a morte do micróbio que conseguiu chegar ao
citosol da célula.

O sequesteosoma (SLRs) – indutor de autofagia - como por exemplo a proteína p62, é ativado, por
exemplo, quando uma bactéria está a ser degradada nos fagolisossomas, mas que consegue escapar
para o citosol, rompendo com a membrana do vacúolo. Desta forma, SLRs ligam-se à bactéria com
o seu domínio de ubiquitina, induzindo a formação de um autofagossoma que depois funde com
um lisossoma – autofagia. A autofagia induz a apresentação de antigénios à superfície, provenientes
então da bactéria degradada no autofagolisossoma, através do complexo MHCII.

Resposta antiviral
Interferão do tipo I é uma família de
citocinas que medeiam a resposta
imune inata contra infeções virais. Ao
ligarem-se ao seu recetor, o IFN-I
produzido pelas células infetadas com
vírus leva a estas a entrarem num
estado antiviral: bloqueio da síntese de
proteínas virais, degradação do RNA
viral, inibição da replicação do vírus.
Ainda estimula a célula infetada a
produzir interferões que induzem as
células “vizinhas” a produzirem proteínas antivirais. O IFN-I aumenta ainda a citoxicidade das células
NK e dos linfócitos T CD8 e promove a diferenciação dos linfócitos T após contacto com antigénio;
aumenta a expressão de moléculas MHC-I (aumenta a probabilidade de as células infetadas serem

26
reconhecidas e destruídas); induz a diferenciação de linfócitos B para produção de anticorpos. As
células dendríticas plasmocitóides são as maiores produtoras de IFN-I.

Imunidade autónoma celular

Células podem morrer de forma programada através de uma resposta autónoma imunitária,
quando são infetadas por micróbios. Desta forma, conseguem destruir o patógeno. Alguns exemplos
de morte programada são apoptose, necrose, piroptose e autofagia. Salienta-se que enquanto na
apoptose e na autofagia a membrana da célula fica intacta, na necrose e na piroptose há uma rutura
na membrana, libertando DAMPs que irão ser reconhecidas por TLRs e que irão levar à inflamação.

27
  ESTRUTURA DOS ANTICORPOS 

Os anticorpos são proteínas da imunidade humoral, estando presentes no sangue e na linfa.

Circulam no plasma ou à superfície dos linfócitos (BCR), onde atuam como recetores de membrana.
Logo, quando o antigénio se liga ao seu recetor, o linfócito B é estimulado a proliferar e a diferenciar-
se em plasmócitos (ou células plasma) que secretam anticorpos com a mesma especificidade que
os que estavam na membrana do linfócito B. Os anticorpos ligam-se aos antigénios para formar
imunocomplexos, inativando os antigénios.
 Recetores celulares de linfócitos B: permite aos linfócitos B avaliar a imunogenicidade do
meio; relaciona o estímulo extracelular com a maquinaria intracelular.
 Anticorpos secretados (pelos plasmócitos): neutralização de micróbios e toxinas;
recrutamento de células efetoras (fagócitos e mastócitos); fixação do complemento
(inflamação); opsonização de patógenos para fagocitose; citoxicidade celular dependente de
anticorpos.

Os anticorpos secretados e associados à membrana diferenciam na sequência de aminoácidos na

extremidade carbono terminal da zona constante da cadeia pesada.

Os anticorpos também são conhecidos com imunoglobulinas ou Igs e são glicoproteínas com 4
cadeias polipeptídicas. São constituídos por 2 cadeias polipeptídicas leves (cadeias L) e 2 pesadas
(cadeias H).
 Cadeias pesadas: mais longas e
constituídas por 4 subunidades: 3
domínios constantes (CH1, CH2,
CH3) e 1 variável (VH). Podem ser de
5 tipos: α, µ, Ƴ, ɛ e δ, que vão
classificar os diferentes tipos de
anticorpos.
o IgG - gamma (γ) heavy chains
o IgM - mu (μ) heavy chains
o IgA - alpha (α) heavy chains
o IgD - delta (δ) heavy chains
o IgE - epsilon (ε) heavy chains
 Cadeias leves: mais curtas e
constituídas por 2 subunidades: 1 contante (CL) e 1 variável (VL). Podem ser de 2 tipos: λ e κ.

Entre as cadeias leves e pesadas e entre as cadeias pesadas, existem pontes de dissulfureto que
fazem a ligação entre cadeias.

28
Todas os anticorpos possuem a mesmas características básicas, mas apresentam variabilidade nas
regiões que se ligam aos antigénios.

 Zonas variáveis (V): encontram-se nos terminais amina das cadeias

polipeptídicas (em cada “braço” do Y), sendo então os locais de ligação
aos antigénios. As cadeias pesadas (VH) e leves (VL) compõem as regiões
variáveis.
 Zonas hipervariáveis / zonas CDR (Complementary Determining
Region): correspondem às zonas em que existe maior variabilidade no
domínio V, entre os anticorpos; correspondem aos seis “dedos” (3 em
cada zona variável) onde se ligam os antigénios. Esta zona é constituída
por loops na proteína e também pode ser designada como
complementarity-determining regions (CDR1, CDR2, and CDR3).
 Zonas constantes: encontram-se nos terminais carbono das cadeias
polipeptídicas. As cadeias pesadas (CH) e leves (CL) compõem as regiões
constantes. A região CH ajuda nas funções efetoras dos anticorpos (ligação a outras
moléculas).
 Zonas intercalares (zonas Fr).

A zona que interage com o antigénio é constituída pelo conjunto das subunidades VH e VL e é
designada de paratopo. Esta estrutura tem a capacidade de se organizar para se ligar da melhor
forma ao antigénio.

As imunoglobulinas possuem um arranjo tridimensional em forma Y e são compostas por folhas β e

loops cujo arranjo forma um interior hidrofóbico. As folhas β encontram-se ligadas por pontes
dissulfureto e correspondem à estrutura básica e estável dos anticorpos. Cada filamento da folha β
é conectado por loops, cuja sequência de aminoácidos varia de anticorpo para anticorpo, conferindo
especificidade ao sítio de ligação ao antigénio (zonas hipervariáveis). O local onde se encontram
ligadas todas as cadeias e que separa as regiões funcionais Fab e Fc é denominado de zona de
dobradiça (hinge zone), variando este local de Ig para Ig. Esta zona tem como função controlar o
espaço necessário entre as cadeias (confere flexibilidade) de forma a haver a ligação dos dois
paratopos do anticorpo.

As imunoglobulinas podem ser divididas ainda em 2 zonas funcionais:

 Fab (fragment antigen binding): tem a função de detetar e precipitar o antigénio; bloqueia
os sítios ativos de toxinas ou proteínas derivadas de genes infeciosos.
 Fc (fragment cristallizable): envolvida em funções inflamatórias e efetoras, associadas às
células e ao sistema complemento, e no processamento de antigénios (opsonização e
fagocitose).

Diferenciação dos anticorpos:

 Isotipos: Classes de anticorpos diferenciadas pelas zonas constantes (sequências diferentes
nas zonas constantes). IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.
 Alotipo: anticorpos da mesma classe, mas que apresentam diferenças específicas nas zonas
constantes, ocorridas devido a mutações pontuais (de individuo para individuo).
29
  Idiotipos: diferenças nas zonas variáveis (CDRs), apresentadas por cada anticorpo.

Características entre as interações anticorpo-antigénio:

 Valência: número de antigénios que cada anticorpo consegue se ligar (nº de ligações entre
o antigénio e o anticorpo).
 Afinidade: força de ligação entre um antigénio específico e um paratopo do anticorpo.
 Avidez: soma das afinidades dos locais de ligação do anticorpo.

30
IgM NOTAS:
São precisas várias infeções para
que haja um aumento da
afinidade dos anticorpos ao
antigénio.

Semi-vida: tempo médio de

circulação no corpo em que 50%
dos anticorpos desaparece.

Todos os anticorpos desaparecem

Primeiro anticorpo produzido numa resposta primária
ao fim de 5 semi-vidas.
(primeira infeção por um antigénio), sendo que pode ou não
pode ser produzido numa resposta secundária. Este
anticorpo é produzido antes das células B sofrerem hipermutação somática.
 Aparece como um pentâmero ligado por um péptido (cadeia J).
 Encontrado primeiramente no sangue e na linfa.
 Vários locais de ligação conferem uma elevada avidez, que compensa a baixa afinidade dos
monómeros.
 Altamente eficaz na ativação do complemento pela via clássica.
 Funciona como um fator reumatoide.
 Normalmente existe 10% IgM no sangue. Se houver muito mais, então a pessoa está a ter
uma infeção primária.

IgG

Estes anticorpos são os segundos a

ser produzidos em respostas
primárias e os primeiros em
respostas secundárias e em
respostas imunes de memória. São
produzidos pelas mesmas células
que produzem IgM, sendo que 5-7
dias após a produção das IgM as
células passam a produzir IgG.
Estas imunoglobulinas
representam aproximadamente 75% da quantidade total de anticorpos no soro. São transportadas
através da placenta. Existem quatro tipos de IgG, que variam de acordo com as diferentes funções
efetoras, relacionadas com a região central do anticorpo que se liga a recetores na célula: IgG1,
IgG2, IgG3, IgG4.

De acordo com os tempos de semi-vida, verificamos que a IgG3 não é o melhor “medicamento”,
pois tem um tempo de semi-vida muito pequeno (o que implica a administração de uma dose
maior). As melhores são a IgG1 e IgG4.

31
IgA

Tem duas subclasses (IgA1 e IgA2) e duas

formas (monomérica e dimérica).

 Monomérica: localiza-se no
sangue e nos espaços extracelulares.
IgA1 predominante, que é produzida por
células B na medula óssea. Funciona
como fator reumatoide.
 Dimérica: localiza-se nas
membranas mucosas e nas secreções
(lágrimas, suor, leite). IgA2 predominante, que é produzida por células B nas mucosas.
Possuem uma cadeia J, como a IgM, a ligar os dois monómeros.

IgE

Ligam-se com alta afinidade a recetores

nos mastócitos, basófilos e eosinófilos
ativos. Possuem uma semi-vida mais longa
quando ligados a células. Iniciam uma
forte reação inflamatória a parasitas e está
envolvido nas reações alérgicas.

IgD

Não são solúveis e estão à superfície

das células B, funcionando como
recetores. Estas células B estão
concentradas na parte superior do
trato respiratório e, por isso, as IgD
interagem com bactérias e recrutam
basófilos.

 IMUNIDADE NEO-NATAL 

Relativamente aos recetores Fc e ao seu transporte, o FcRn (recetor Fc neonatal):

 Encontra-se na placenta, endotélio, células epiteliais …
 Tem como função o transporte de IgG e impedem a sua degradação.
 O FcγRn é estruturalmente parecido ao MHC I e liga a IgG materna à placenta.
 O FcRn está também presente nos adultos e envolvido na proteção da IgG da degradação.
 É o responsável pela longa vida da IgG em comparação com as outras Ig. Agentes
terapêuticos que se fundem com as regiões Fc das IgG ganham esta propriedade.
32
As IgG maternas são transportadas pelo FcRn (neonatal Fc receptor) através da placenta até ao feto
e também pelo colostro, que é rico em proteínas secretadas pela glândula mamaria pós-natal e,
confere, portanto, imunidade passiva ao recém-nascido. Esta proteção dura entre 3-4 meses e
explica a alta incidência de bactérias após este período. O leite humano contém também IgA que dá
alguma proteção contra patógenos. As proteções neo-natal são eficientes apenas para os antigénios
específicos da mãe.

 ANTIGÉNIOS 

A zona do antigénio que se liga ao anticorpo é designada epitopo ou determinante antigénico (parte
capaz de gerar resposta imune). Geralmente, estas estruturas são carbohidratos ou proteínas. Um
antigénio que contenha mais do que um epítopo ou mais do que uma cópia do mesmo epitopo é
designado de multivalente. Antigénios que contenham um só epitopo são monovalentes.
O epitopo de antigénios proteicos pode ser linear (composto por uma sequência de aminoácidos
sucessivos) ou ter uma conformação, sendo descontínuos (composto por aminoácidos intervalados
que se “juntam” no estado folded da proteína). Logo, para sabermos qual a estrutura do epítopo,
desnaturamos a proteína que apresenta o epítopo. Se o anticorpo conseguir ligar-se ao epítopo,
então este é linear, se não, é conformacional (como perdeu a estrutura, “perdeu” o epítopo).

As ligações anticorpo-antigénio envolvem ligações não covalentes, reversíveis e fracas: forças

electroestáticas, ligações de hidrogénio, forças de Vander Waals forças hidrofóbicas.

 DIVERSIDADE DE IMUNOGLOBULINAS ANTES DO CONTACTO COM O ANTIGÉNIO

Relativamente à diversidade de imunoglobulinas, não existe um gene

para cada Ig, mas sim vários que existem como segmentos não
funcionais que depois são recombinados. Eles estão localizados em 3
locais cromossómicos: locus da cadeia pesada no cromossomo 14,
locus da cadeia leve Kappa no cromossoma 2, locus da cadeia leve
Lambda no cromossoma 22. São herdados pela linha germinal
(configuração da linha germinal) e, durante o desenvolvimento dos
linfócitos B estes genes são reorganizados em genes funcionais. A
união do gene V e da sequência J resulta na variabilidade das Ig.
 Genes V (variável)
 Genes J (junção)
 Genes D (diversidade)
 Genes C (constante)

33
A região variável da cadeia leve é codificada pela combinação de um segmento V e de um J,
enquanto que a região constante é codificada por um segmento C. A região variável da cadeia
pesada tem um segmento V, um D e um J, enquanto que a região constante é codificada por um
segmento C. A cadeia pesada é, por isso, mais variável.

Durante a maturação dos linfócitos B, os segmentos V, D, e J sofrem splicing e são recombinados

(recombinação somática) para formar uma sequência de DNA que codifica a região V da
imunoglobulina. Nas cadeias leves, ocorre uma só recombinação (V+J), enquanto que na cadeia
pesada ocorrem duas recombinações: um segmento D junta-se a um J e depois o segmento
combinado DJ junta-se a um segmento V.

Esta recombinação completamente aleatória é realizada por enzimas que cortam e re-ligam o DNA
e que reconhecem sequências de sinais de recombinação (RSS), onde cortam o DNA. Existem dois
tipos de RSS e a recombinação só ocorre entre tipos diferentes. Um tipo compreende duas
sequências, uma de 7 e outra de 9 nucleótidos, separadas por 12 nucleótidos; o outro tipo
compreende as mesmas sequências separadas por 23 nucleótidos. Este mecanismo segue a regra
12/23, o que garante que os segmentos fiquem unidos na orientação correta, pois na recombinação
da cadeia pesada o segmento V não se liga diretamente ao J, sem o envolvimento do segmento D –
os segmentos V e J são flanqueados pelo mesmo tipo de RSS. A montante e a jusante dos elementos
V, D e J existem sequências conservadas de 7, 23, 9 e 12 nucleótidos e, portanto, o segmento de
gene flanqueado por um RSS de 23 nucleótios só pode ser ligado a um gene com RSS de 12

34
nucleótidos. Esta recombinação é realizada pelas proteínas RAG 1 e 2 (recombination-activating
gene) que se ligam aos 2 RSS e entre si e trazem a região V perto da J, seguindo o código 7-23 e 7-
12. Resumidamente, o complexo RAG cliva o DNA na extremidade das sequências de 7 nucleóticos;
enzimas de reparação ligam as extremidades de DNA clivadas pelas RAG, juntando os dois
segmentos VJ e formando o coding joint. A região de DNA que estava originalmente entre os
segmentos V e J é removida como um pequeno círculo de DNA sem qualquer utilidade.

Durante a ligação dos segmentos V e J pode ocorrer inserção aleatória de nucleótidos P

(palindrómicos) e N (não homólogos) pela enzima terminal deoxi-nucleotidil transferase (TdT) no
coding joint, introduzindo uma diversidade adicional nas regiões variáveis – diversidade juncional.

Nas células B em desenvolvimento, o rearranjo de genes das imunoglobulinas é extremamente

controlado de forma a garantir que apenas uma cadeia pesada e uma cadeia leve são expressas, um
fenómeno designado de exclusão alélica. Apesar de as células terem duas cópias ou dois alelos do
locus da cadeia pesada e da cadeia leve, apenas um locus de cada é rearranjado, de modo a que as
imunoglobulinas tenham especificidade para um único antigénio.

Erros no rearranjo dos genes das imunoglobulinas podem originar tumores, levando à ativação de
oncogenes. Estes tumores podem originar-se em diferentes estados de maturação dos linfócitos B
e eles são clonais, ou seja, derivam de uma única célula B. Tumores que derivam de células B naive
desenvolvem-se nos folículos dos nódulos linfáticos, formando um centro folicular de células
linfoma, e tumores que provêm dos plasmócitos e se desenvolvem na medula óssea são designados
de mielomas.

 DIVERSIDADE DE IMUNOGLOBULINAS DEPOIS DO CONTACTO COM O ANTIGÉNIO

Quando o linfócito B é ativado por um antigénio, pode ocorrer mais diversificação da região variável
da Ig através de um processo de hipermutação somática, em que ocorrem mutações pontuais

35
(substituições aleatórias únicas de nucleótidos) em regiões V das cadeias H e L, mais precisamente
nas regiões hipervariáveis/CDR, por ação da enzima AID (Desaminase citidina). Durante a transcrição
do DNA, esta enzima remove a amina das citosinas de uma das cadeias de DNA, transformando-as
em uracilos. Outras enzimas (de reparação do DNA) convertem o uracilo numa das quatro bases do
DNA normal, causando potencialmente uma mutação. Logo, as regiões constantes não são afetadas.
Estas Ig mutantes têm uma maior afinidade para com o antigénio e, portanto, os linfócitos que as
expressam são, preferencialmente, selecionados para maturarem para plasmócitos, daí que, à
medida que a resposta imune prossegue, anticorpos de maior afinidade são produzidos – maturação
por afinidade.

A célula B matura e naive tem recetores de antigénio IgM e IgD ligados à membrana. A ligação do
antigénio inicia a proliferação e a diferenciação destes linfócitos em plasmócitos, deixando de
sintetizar imunoglobulinas do M e D.
 IgM: produzido em grandes quantidades, fornece imunidade protetora
 IgD: produzido em pequenas quantidades, nenhuma função conhecida

IgM é a primeira classe de anticorpos

produzida na resposta imunitária primária.
Porém, ao fim de alguns dias é produzido IgG.
Isto é, a célula B altera a classe de Ig
produzida, preservando a especificidade
antigénica. Isto acontece porque, apesar da
IgM ter maior avidez para com o antigénio
(liga-se a mais do que um determinante
antigénico quando está à superfície do
patógeno; isto não ocorre quando o antigénio é solúvel), a IgG tem
mais afinidade (as ligações com o antigénio são mais fortes), tem Caso ocorra uma mutação
uma semi-vida mais longa e é mais pequena. Esta mudança de nos genes que codificam
isotipo (class switching) é conseguida através da atribuição de as RAG, a produção de Ig
diferentes regiões constantes da cadeia pesada à região variável e, diversificadas não será
possível. O respetivo
assim, a especificidade para o antigénio não é alterada, só as
indivíduo estará sempre
funções efetoras mudam: maior afinidade para o antigénio.
doente (não consegue
Resumindo, a maturação por afinidade ocorre nos centros combater as infeções).
germinativos e é o resultado da hipermutação somática de genes Ig
na divisão de células B, seguido pela seleção de células B de alta afinidade para o antigénio
apresentado pelas células dendríticas. Os linfócitos B de elevada afinidade que emergem nos
centros germinativos dão origem a plasmócitos de vida longa e linfócitos B memória. A
hipermutação é dependente da ajuda dos linfócitos T helper.

36
A medula óssea fornece um local de maturação e diferenciação do desenvolvimento de linfócitos B.
Os vários tipos de citocinas e os contactos entre célula do estroma da medula e célula B em
maturação são necessários para uma correta diferenciação/maturação. Esta maturação consiste
em:
 Regular a construção do recetor do antigénio;
 Assegurar que cada célula tem apenas uma especificidade;
 Eliminar os linfócitos B auto-reativos
 Exportar os linfócitos B e T para a periferia;
 Local de produção de anticorpos.

Os estados de maturação das células B são indicados pela sua anatomia e pela expressão dos marcadores de
superfície. Consideram-se várias fases no desenvolvimento de um linfócito B: célula estaminal,
linfócito pró-B inicial, linfócito pró-B tardio, linfócito pré-B, linfócito B imaturo e linfócito B maduro.
As etapas de diferenciação na medula óssea são definidas pelo rearranjo dos genes das Ig.

 As células estaminais apresentam à sua superfície CD43, sendo que não são capazes de
responder a antigénios. A ligação da célula estaminal à célula estromática, faz com que a
célula se desenvolva para uma do tipo pró-B inicial.
 As células pró-B iniciais passam para pró-B tardia quando começam a expressar o recetor da
interleucina-7. As células estromáticas passam também a produzir interleucina-7 (fator de
crescimento) que se vai ligar ao recetor da IL-7, transformando a pró-B tardia numa célula
pré-B.
 Nesta fase, começam a ser expressas as proteínas Rag, essenciais ao início do rearranjo VDJ
dos genes codificantes do recetor Ig. Inicialmente, apenas se inicia o rearranjo e a expressão
da cadeia pesada deste recetor. O linfócito pró-B distingue-se de outros linfócitos imaturos
por expressar CD19 e 10, para além do CD43. Inicia-se o rearranjo e a expressão da cadeia
pesada da Ig nas células pré-B, começando a apresentar o anticorpo à superfície (sem
cadeias leves) – recetor BCR. O gene da cadeia leve Ig ainda não foi recombinado.
 No estágio seguinte, os linfócitos pré-B adquirem não só um recetor BCR com cadeia pesada,
mas também é completado o rearranjo e expressão de uma cadeia leve – seja uma cadeia κ
ou uma cadeia ʎ. Em ambos os casos, estamos perante uma molécula IgM completa. A partir
deste ponto, o linfócito denomina-se linfócito B imaturo.

CD19 e CD20 são marcadores específicos dos linfócitos B. Quando só existem estes dois marcadores
significa que a célula ainda se encontra na medula. CD27 é o marcador mais importante das células
de memória. CD19, CD20 e CD22 são específicos das células B, não existindo em mais nenhum outro
tipo de células.

37
  MATURAÇÃO DE LINFÓCITOS B 

Os linfócitos B imaturos são sujeitos a um processo de seleção negativa que previne a maturação
de células reativas contra os antigénios do próprio organismo – tolerância central (dá-se no órgão
primário).

Na medula óssea, as células B imaturas são expostas a uma grande variedade de self-antigénios
multivalentes, nomeadamente glicoproteínas, proteoglicanos e glicolípidos, expressos pelas células
do estroma, células hematopoiéticas e macromoléculas circulantes no plasma sanguíneo. Células
imaturas reativas a estes antigénios são mantidas na medula óssea, enquanto as outras entram no
sangue. A estas células retidas é-lhes dada a oportunidade de perderem a reatividade contra self-
antigénios por alteração do seu recetor, em que a célula passa a expressar menos IgM à superfície,
ocorrendo um rearranjo da cadeia leve (RAG ativas) de forma a não ter reatividade contra self-
antigénios. Se a edição do recetor falhar, é induzida a apoptose da célula – deleção clonal.

Porém, também quando os linfócitos B imaturos se ligam a self-antigénios monovalentes (solúveis),

eles ficam inativos/anérgicos contra os antigénios. As IgM não são expressas à superfície, mas as
IgD mantêm-se (não ativam a célula). Estes linfócitos podem entrar na circulação periférica, mas a
sua duração de vida é reduzida.

As células B imaturas tolerantes aos self-antigénios apresentados na medula óssea podem ser
reativas contra antigénios que encontrem na circulação sanguínea e, portanto, a edição do recetor
não é uma opção (a maquinaria do rearranjo dos genes cessou permanentemente). Estas células ou
morrem por apoptose ou ficam anérgicas – tolerância periférica.

A fase final da maturação dos linfócitos B (ou seja, quando passam a expressar mais IgD do que IgM
à superfície) ocorre nos órgãos linfoides secundários. Considerando o nódulo linfático, os linfócitos
B são atraídos para este órgão devido às quimiocinas CCL21, produzida pelas células estromais, e
CCL19, produzida pelas células dendríticas, e entram pelas HEVs. As células B organizam-se nos
folículos primários, atraídos pela quimiocina CXCL13 produzida pelas células dendríticas foliculares
38
presentes nos folículos. O contacto entre
os linfócitos B imaturos e estas células
dendríticas permite às primeiras
maturarem para células naive. Na
ausência de antigénio, os linfócitos B já
maturos saem do nódulo e entram na
circulação linfática. A sobrevivência destas
células está dependente da passagem
regular pelos folículos primários dos
órgãos linfoides secundários.

Existem diferentes subpopulações de

linfócitos B maduros, com diferenças na
sua origem, diferenciação e mesmo nos locais anatómicos de maturação. Assim, distinguimos:

o Linfócitos B1 (durante o período fetal são produzidos no fígado)

o Linfócitos B2, convencionais ou foliculares (após o nascimento são produzidos na medula)
o Linfócitos B da zona marginal (respostas dependentes de linfócitos T)

Os linfócitos B naive em circulação expressam IgM e IgD à superfície, sendo os únicos isotipos que
são produzidos simultaneamente. Isto ocorre porque não existe região de switch entre as cadeias μ
e δ, ou seja, elas são produzidas a partir de um splicing diferente do mesmo mRNA.

 ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS B 
Os órgãos linfoides secundários providenciam um sitio de
encontro entre os linfócitos B naive e antigénios. As células B
nos folículos primários podem reconhecer antigénios
apresentados pelas células dendríticas e, nesse caso, são
ativadas nos folículos pelos linfócitos T helper. Estes que,
anteriormente, foram ativados pelas células dendríticas
migram para a periferia dos folículos linfáticos e formam um
par conjugado com o linfócito B naive que possui recetores
para aquele antigénio. Esta interação induz os linfócitos T a
expressar o ligando que se liga ao CD40 do linfócito B,
aumentando a força da interação, o que resulta na libertação
de citocinas para a célula B, ativando-a.

Os linfócitos B ativos proliferam levando à formação de um

centro germinativo no folículo primário, passando este a
secundário. Neste centro, os linfócitos B proliferam para
centroblastos que, por sua vez, se dividem em centrócitos que
sofrem switch de isótopo e hipermutação somática. Os
centrócitos com as imunoglobulinas de maior afinidade são
selecionados por maturação de afinidade, diferenciando-se
39
depois em plasmócitos, produtores de IgM. Também são gerados linfócitos B de memória na
resposta imune primária que rapidamente são ativados caso ocorra um segundo encontro com o
antigénio, originando uma resposta imune secundária muito mais rápida e forte que a primeira.

As citocinas libertadas pelos linfócitos T helper determinam a diferenciação dos centrócitos (no
centro germinativo do folículo secundário). Enquanto a IL-10 promove a diferenciação dos
centrócitos em plasmócitos para produzirem anticorpos que combatem a infeção atual, a IL-4 induz
a diferenciação em células de memória.

Ao ligarem-se ao epitopo, as IgM na superfície da célula B naive podem intercruzar-se fisicamente

(cross-linked) pelo antigénio multimérico, agregando-se na área da célula em contacto com o
antigénio. Esta agregação de recetores envia sinais para o interior da célula que irão ativar a
expressão de genes específicos. Esta transdução do sinal é feita pelas proteínas Igα and Igβ que
estão associadas à IgM. Estas proteínas estão ligadas a cinases de tirosina intracelulares que, quando
ativadas pela agregação das IgM, são fosforiladas, iniciando a via de sinalização intracelular.

A ativação de células B naive e, por conseguinte, o cross-linked de recetores pode resultar de dois
sinais:
o Antigénios independentes do timo: são multivalentes e, normalmente, não proteicos.
Desencadeiam a formação de IgM, não ocorrendo switch de isótopo. Não há memória
imunológica (não se formam células de memória). Não há estimulação pelas citocinas dos
linfócitos T helper. Exemplo: polissacáridos bacterianos
o Antigénios dependentes do timo: normalmente são proteicos e são apresentados nos órgãos
linfoides secundários. As células dendríticas apresentam o antigénio aos linfócitos T helper,
ativando-os e estes ativam os linfócitos B que possuem recetores para esse anigénio.

Resumidamente, os linfócitos B de memória:

o São originados para antigénios dependentes de linfócitos T.
o São pequenas células em recirculação e distribuídos pelos tecidos.

40
o Muitas vezes, mudam o isotipo (por exemplo, IgG ou IgA).
o Normalmente têm maior afinidade para o antigénio.
o Maior tempo de sobrevivência que os linfócitos B naive.
o A persistência das células B de memória após uma resposta imune garante que temos um
aumento do número de células B específicas para o antigénio, prontas para responder no
reencontro com o antigénio.

41
Os linfócitos T apenas reconhecem e respondem a antigénios de pequenos péptidos apresentados
à superfície das células e não a antigénios solúveis (como acontece no caso dos linfócitos B). A
apresentação dos antigénios é conseguida através de proteínas especializadas designadas major
histocompability complex (MHC) ou HLA (human leukocyte
antigens), no caso do ser humano. Os recetores de
antigénios das células CD4 e CD8, o recetor TCR, são
específicos para antigénios apresentados por moléculas
MHC específicas e, portanto, um linfócito T só reconhece
uma única combinação de péptido e molécula MHC –
restrição MHC.

As células responsáveis por apresentar antigénios a linfócitos T naive e a células T efetoras

(previamente ativadas) podem ser macrófagos, células dendríticas e linfócitos B – células
apresentadoras de antigénios (APCs). Estas células apresentam o complexo antigénio-MHC aos
linfócitos T, mas também providenciam um estímulo adicional para ativar totalmente estas células.

Os antigénios podem ser transportados para os órgãos linfoides após a sua internalização por
fagócitos profissionais que depois viajam até esses órgãos, ou na forma solúvel. Além disso, células
dendríticas, macrófagos e linfócitos B residentes nos nódulos linfáticos e no baço podem capturar
antigénios que circulam na linfa e no sangue. As células dendríticas são as APCs mais profissionais,
conseguindo circular e migrar facilmente para os nódulos linfáticos.

Os macrófagos, dependendo das citocinas secretadas pelo linfócito T durante a apresentação do

antigénio, podem ser ativados de forma a adquirir diferentes funções:
 Ativação clássica (M1) – estado pró-inflamatório: o IFN- estimula a produção de NADPH
oxidase e de óxido nítrico sintase para a produção de radicais livres de oxigénio e de óxido
42
 nítrico para destruição do patógeno fagocitado (aumento das funções microbicidas) e,
posteriormente, para apresentação do péptido antigénico pelo MHC-I. Induz ainda a
libertação de citocinas pró-inflamatórias.
 Ativação alternativa (M2): a IL-4 e IL-13 estimulam o macrófago a combater infeções
oportunistas, alergias e parasitas, e a apresentar antigénios via MHC-II. Ainda atua na
reparação de tecidos.
 Desativação (MdM) – estado anti-inflamatório: a IL-10, a IFN-α/β, TGF-β (…) desativam o
macrófago (imunossupressão), estimulando a libertação de citocinas anti-inflamatórias (IL-
10 e TGF-β).

O IFN- estimula as APCs a expressarem moléculas MHC e proteínas coestimuladoras.

Moléculas MHC da classe I são expressas por todas as células nucleadas, mas apenas as que têm a
capacidade de circular livremente é que são células apresentadoras de antigénios. As da classe II
são expressas pelas APC e células epiteliais do timo (envolvidas no processo de auto-tolerância).
Podemos ainda definir as APCs em duas categorias: células apresentadoras de antigénios
profissionais (expressam MHC-II) e não profissionais (MHC-I). Enquanto que as proteínas
intracelulares são expressas pela classe I e que o complexo MHC-I apenas é reconhecido pelas CD8,
as proteínas extracelulares ligam-se à classe II e este complexo apenas é reconhecido pelas CD4.

O locus MHC contém dois tipos de genes MHC polimórficos, a classe I e a classe II, e genes não
polimórficos que codificam proteínas que também estão envolvidas na apresentação de antigénios,
mas que não participam diretamente na ligação de um péptido antigénico. Polimorfismo entende-
se, neste caso, como a grande diversidade de alelos de MHC com sequências de aminoácidos
diferentes, ou seja, os variados fenótipos existentes numa população.

As moléculas da classe I são compostas por uma cadeia polipeptídica α envolvida diretamente na
ligação ao antigénio e outra não envolvida β2. A MHC-I consegue acomodar um péptido de 8-11
aminoácidos. Já as moléculas da classe II conseguem ligar-se a um péptido com 10-30 aminoácidos
e são compostas por 2 cadeias: α e β.

 PROCESSAMENTO DE ANTIGÉNIOS 
As vias de processamento de antigénios convertem os antigénios proteicos presentes no citosol ou
que foram internalizados em péptidos que irão ser apresentados juntamente com as moléculas
MHC. Enquanto que as proteínas no citosol são degradadas por proteossomas para os péptidos
serem apresentados nas MHC-I, as proteínas do meio extracelular são degradadas nos lisossomas
que irão originar péptidos que irão complexar com MHC-II.

Via MHC-I
As proteínas micróbicas do citosol podem derivar de vírus que se replicaram e sobreviveram no
citosol, micróbios que foram internalizados em fagossomas, mas escaparam para o citosol (criaram
poros na membrana do fagossoma), e patógenos extracelulares que injetaram proteínas no citosol.
Além disso, proteínas produzidas nos ribossomas/reticulo endoplasmático com erros de folding ou

43
na sequência de aminoácidos são também degradadas nos proteossomas e podem ser apresentadas
através do MHC-I. Este tipo de proteínas é abundante em células tumorais e danificadas.

O proteossoma é um complexo multiproteico, com uma forma cilíndrica, composto por dois anéis
internos β (onde ocorre a atividade catalítica de proteólise) e dois anéis externos α. As proteínas
com erros possuem uma cauda de ubiquitina que é reconhecida pelo proteossoma para ser
degradada em péptidos (nunca aminoácidos). A citocina IFN- estimula a produção de
imunoproteossomas cuja atividade catalítica é aumentada e, assim, a apresentação de antigénios é
estimulada nas respostas imunes.

Os péptidos gerados nos proteossomas no citosol são translocados para o reticulo endoplasmático,
que contém as moléculas MHC, através da proteína TAP (transporter associated with antigen
processing) localizada na membrana do RE. A TAP associa-se à proteína tapasina que, por sua vez,
se liga à molécula MHC-I (ligação de pouca afinidade). Péptidos que entram no RE pela TAP, bem
como péptidos produzidos no RE, por vezes, são “cortados” de forma a terem o tamanho apropriado
para se ligaram à MHC. O péptido liga-se à molécula MHC-I (forte afinidade), que deixa de ter
afinidade para a tapasina, e o complexo péptido-MHCI é libertado para sair do RE.

Via MHC-II
Proteínas destinadas aos lisossomas incluem proteínas extracelulares capturadas por endocitose,
pinocitose e fagocitose e proteínas intracelulares que estão associadas a membranas vesiculares e
a processos de autofagia. Depois das APCs internalizarem os antigénios proteicos, estes encontram-
se no interior de endossomas/fagossomas/autofagossomas que se fundem com lisossomas ou
endossomas tardios, onde são degradados por proteases.

Moléculas MHC-II são sintetizadas no RE e são transportadas para os endossomas associados a uma
proteína, a cadeia invariante Ii que ocupa o local de ligação do antigénio na MHC. As cadeias α e β
da MHC-II são sintetizadas e associadas uma à outra no RE. O folding destas moléculas é realizado
com o auxilio de chaperões. A Ii associa-se à molécula MHC-II no RE e a molécula MHC-II sintetizada
é transportada do complexo de Golgi para os endossomas tardios e os lisossomas onde as proteínas
internalizadas foram degradadas em péptidos. Nos endossomas, a I i dissocia-se da MHC-II, ficando
44
apenas uma sequência pequena de aminoácidos (péptido CLIP) a ocupar o local de ligação do
antigénio. A substituição do CLIP por um péptido antigénico de elevada afinidade para a MHC-II é
feita pela enzima HLA-DM. Acredita-se que o transporte do complexo MHCII-antigénio para a
superfície da célula ocorra através da fusão de extensões do lisossoma com a membrana plasmática.

Tabela-resumo

Algumas células dendríticas (as CD103) têm a capacidade de capturar e internalizar antigénios e
apresentá-los a linfócitos naive CD8, ou seja, os antigénios ingeridos, normalmente apresentados
pelas MHC-II, entram na via da MHC-I – apresentação cruzada. Este processo pode ocorrer pela via
vacuolar ou pela via fagossomal.

45
  Via vacuolar: os antigénios extracelulares são internalizados e degradados nos endossomas.
Os péptidos ligam-se, posteriormente, às MHC-I no endossoma.
 Via fagossomal: os antigénios internalizados são transportados do endossoma para o citosol
para serem degradados nos proteossomas, juntamente com as proteínas da via MHC-I. Os
péptidos resultantes seguem a via MHC-I convencional.

O transporte da maquinaria da apresentação cruzada para os endossomas é induzido pela ativação

dos TLRs. Também pode ocorrer o inverso, isto é, proteínas endógenas podem passar para o
lisossoma e seguir a via MHC-II.

Alternativamente, as células dendríticas podem também obter péptidos de células vizinhas pela via
gap junctions (junções apertadas). Pensa-se que estes péptidos entram na via MHC-I. Além disso, as
células dendríticas podem ainda adquirir o complexo MHCI-antigénio de uma célula doadora (por
exemplo, células apoptóticas) e apresentar esse mesmo complexo à superfície – cross dressing – ao,
literalmente, darem dentadas na célula doadora (trogocitose).

46
  MATURAÇÃO DE LINFÓCITOS T 

O recetor TCR dos linfócitos T Também é composto por uma região constante e outra variável. O
recetor é recombinado e arranjado de forma semelhante aos recetores BCR dos linfócitos B:
clivagem e recombinação dos genes V(D)J com intervenção das enzimas RSSs, recombinase e RAG,
seguindo a regra 7-12 e 7-23.

Os precursores dos linfócitos T

gerados na medula óssea, apresentam
c-Kit, o recetor de fatores de
crescimento das células estaminais
hematopoiéticas, a proteína de
adesão CD44 envolvida no homing e a
CD25, recetor da IL-2. Estas células
maturam no timo, sendo designados
de timócitos que, através da atuação
de quimiocinas, movimentam-se na
zona subcapsular e no córtex à medida
que vão maturando. Na zona
subcapsular, os timócitos começam a
expressar as cadeias αβ e δ do TCR.
Os linfócitos com as cadeias αβ
47
maturam para células CD4 e CD8 ao entrarem na medula do timo e, posteriormente passam para a
circulação já na forma de linfócitos maturos. Os timócitos com as cadeias δ provêm de uma
linhagem diferente da dos timócitos αβ, mas têm um precursor em comum. Num timócito duplo
negativo, pode ocorrer o rearranjo inicial da cadeia β ou  e δ (o seu rearranjo é menos “rígido” que
as outras cadeias). O rearranjo que ocorrer primeiro e que for bem-sucedido é o que determina a
linhagem da célula. É de salientar que os segmentos V que participam na recombinação das cadeias
δ são em menor número que os que estão associados às cadeias αβ, o que significa que os recetores
com estas últimas cadeias são mais diversificados e específicos.

Numa primeira fase de maturação, os timócitos encontram-se como células pro-T em que são
duplos negativos, pois não expressam CD4 ou CD8. Também o TCR não foi ainda sintetizado. Na
passagem de pro-T a pre-T, ocorre a recombinação dos genes da cadeia β do TCR. Apenas continuam
a maturação os timócitos em que a recombinação desta cadeia foi bem-sucedida. Após a expressão
cadeia β à superfície, dá-se a recombinação da cadeia α que induz a transição da célula de duplo
negativo para duplo positivo, em que a célula passa a expressar CD4 e CD8. O recetor TCR com as
cadeias αβ passa a ser expresso à superfície, associado às proteínas CD3 e , envolvidas na
transdução de sinais.

Os timócitos duplo positivos são sujeitos a uma seleção positiva no córtex, onde lhe são
apresentados self-antigénios ligados às MHC da classe I e II das células corticais tímicas. Assim, os
timócitos que reconhecem self-antigénios da MHC-I tornam-se células CD8, não havendo mais
expressão de CD4, e os que se ligam com elevada afinidade aos da classe II tornam-se CD4, sendo o
gene do CD8 silenciado (o silenciamento de genes envolve modificações na cromatina; passam a
estar no estado de heterocromatina), ou seja, os duplo positivos passam a células monopositivas.
Também os timócitos duplo positivos podem originar células NKT.

Os timócitos cujo TCR reconhece com elevada afinidade os self-antigénios morrem por apoptose ou
diferenciam-se em células T reguladoras – seleção negativa. Este processo tanto pode ocorrer na
fase de duplo positivo (mediado também pelas células epiteliais corticais tímicas) como
monopositivo (mediado por
células dendríticas,
macrófagos e células
epiteliais tímicas medulares).
Também são eliminados os
linfócitos que não
reconhecem de qualquer
forma o complexo antigénio-
MHC – morte por negligência.
A proteína nuclear AIRE
(autoimmune regulator) das
células tímicas epiteliais é
fundamental neste processo
de destruição de timócitos
autoreativos.
48
Porém, alguns linfócitos reativos aos self-antigénios podem maturar e entrar nos tecidos periféricos,
podendo ser inativados ou destruídos ao encontrarem-se com self-antigénios, ou ainda suprimidos
pelas células T-reguladoras.

 ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T NAIVE

As células T naive circulam nos órgãos linfoides secundários, residindo nestes temporariamente, e
interagem com células dendríticas nos órgãos linfoides, até reconhecerem o antigénio para o qual
possuem recetores específicos. As células T efetoras (já contactaram com o antigénio
anteriormente) podem ser ativadas nos órgãos linfoides e nos tecidos periféricos, possuindo a
capacidade de efetuar funções especificas e de migrar para qualquer local de inflamação.

A primeira vez que um linfócito T naive reconhece um antigénio designa-se de priming.

O reconhecimento do complexo antigénio-MHC constitui o primeiro sinal para ativar as células T

naive. Porém, a proliferação e a diferenciação destas células é desencadeada pelos coestimuladores,
B7 (CD80/CD86), presentes na membrana da APC. É este sinal que ativa efetivamente o linfócito T,
apenas quando é necessário. Se apenas ocorrer o primeiro sinal, os linfócitos ficam anérgicos, sem
responder. As células apresentadoras de antigénios (APC) têm recetores Toll-like e recetores
citosólicos e, quando estes são ativados por micróbios, as células respondem ao aumentarem a
expressão de moléculas MHC e coestimuladores e a produção de citocinas, o que ajuda a estimular
a resposta da célula T.

A ligação do coestimulador B7-1 ao

recetor CD28 do linfócito induz a sua
proliferação, produção de citocinas,
nomeadamente a IL-2 que é autócrina, e
a diferenciação da célula naive em
efetora ou em célula de memória. Esta
interação ainda induz a expressão de
recetores de quimiocinas que previnem a
migração dos linfócitos naive do local
onde reconheceu o antigénio. Enquanto
que a via B7-CD28 é fulcral para a
ativação de células T naive, as células
efetoras e de memória, que já tiveram
um contacto prévio com o antigénio, são
menos dependentes desta via de
coestimulação. Porém, a coestimulação
destas células continua a ser necessária,
dado que a interação CD28-B7 reduz o
tempo requerido para se dar a ativação e
evitar a estimulação prolongada.

49
Existem recetores e coestimuladores homólogos ao CD28 e B7, respetivamente, que regulam
positiva e negativamente a resposta dos linfócitos T. Por exemplo, os recetores inibitórios da familia
CD28, o CTLA-4 (inibição da ativação da célula T) e o PD-1 (morte programada), especialmente
envolvidos na tolerância, limitam a resposta celular, dado que são inibidores competitivos da CD28.
A interação CTLA-4 e B7 inibe a ativação incial dos linfócitos T nos orgãos linfoides secundários,
enquanto que a interação entre PD1 e o seu ligando inibe a ativação de células efetoras nos tecidos
periféricos. Em contraste, as interações entre recetores ICOS e o seu ligando são fulcrais para as
respostas mediadas por anticorpos dependentes das células T-helper.

Porém, o linfócito T ativado também providencia sinais às APC, estimulando a função destas células.
A interação do CD40L (da família TNF) no linfócito com o CD40 da APC ativa as funções da APC, ou
seja, estimula a expressão de moléculas B7 e a secreção de citocinas, tal como a IL-12 que promove
a diferenciação da célula T. Este processo de aumentar as funções das APCs é definido com licensing
e consiste num mecanismo de feedback positivo. Salienta-se que a via CD40 amplifica indiretamente
a resposta do linfócito T (ao induzir a expressão de coestimuladores), mas não atua como
coestimulador do linfócito.

Durante a ativação do linfócito T, este reduz a expressão de moléculas/recetores de quimiocinas

que os “atraem” para os órgãos linfoides (L-seletina, CCR7, recetor da esfingosina 1-fosfato…) e
aumentam a expressão de moléculas de adesão, envolvidas na migração para locais periféricos
infetados e injuriados (integrinas LFA-1 e VLA-4, CD44, CD2, os ligandos para as E- e P-seletinas e
recetores de quimiocinas) e do recetor da IL-2, o CD25, para que a IL-2 atue “de forma autócrina e
estimule o desenvolvimento do linfócito T. É de salientar que as células T efetoras apresentam uma
maior expressão de moléculas de adesão em comparação com as células T naive, de forma a que a
sinapse imunológica seja mais rápida, facilitando a ativação do TCR.

Resumidamente, a ligação do complexo antigénio-MHC constitui o primeiro sinal para ativação dos
linfócitos T naive; a ativação dos coestimuladores o segundo sinal, necessários para a ativação
efetiva e, portanto, para a sobrevivência da célula T; as citocinas secretadas pela APC é o terceiro
sinal, necessário para a diferenciação das células naive.

Os linfócitos T expostos cronicamente ao

antigénio podem desenvolver um fenótipo
alterado caracterizado pela reduzida
capacidade de proliferação e função efetora e
pela atuação de múltiplas moléculas co-
inibidoras, nomeadamente a CTLA-4 e PD-1. A
estes linfócitos T atribuimos o termo
“exaustos”. Logo, o contacto entre APCs e os
linfócitos é mediado por múltiplos sinais
positivos e negativos que regulam a resposta
imunitária.

Após o reconhecimento do antigénio verifica-se

uma expansão clonal de linfócitos T efetores

50
para combaterem direta ou indiretamente a infeção. Após a destruição do antigénio, a maioria dos
linfócitos efetores morrem, mas alguns tornam-se células de memória, responsáveis por uma
resposta imunitária mais “robusta” que a efetuada pelos linfócitos naive. Assim, as células de
memória têm a capacidade migrar para os tecidos periféricos e de responder mais rapidamente ao
antigénio. Elas conseguem proliferar-se, de forma lenta, o que contribui para o tempo de vida longo
desta população de células. Porém, apesar de a sua manutenção não requerir reconhecimento do
antigénio, necessita da atuação de citocinas. A elevada de expressão do recetor CD127 da IL-7 é
característico das células T de memória.

51
  ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS CD4

As células efetoras CD4 são geradas nos órgãos linfoides secundários quando reconhecem o
antigénio apresentado pelas APCs. A maioria das células efetoras expressa recetores de quimiocinas
e moléculas de adesão à superfície que induzem a migração dos linfócitos para os locais de infeção.
Existem quatro subtipos de células T CD4 efetoras: Th1, Th2, Th17 e Tfh, que se distinguem pelo tipo
de citocinas que produzem. A diferenciação destas células a partir do linfócito T naive envolve
citocinas secretadas pela APCs que ativou a célula. À medida que os linfócitos se vão diferenciando
são ativados determinados fatores de transcrição que irão induzir a transcrição e a síntese das
citocinas características daquela classe de CD4 efetora. A célula CD4 diferenciada produz citocinas
que promovem o próprio desenvolvimento da célula, ou seja, são autócrinas, como ainda podem
inibir a diferenciação das outras classes de células CD4. Por vezes, esta distinção de linfócitos T
helper não é bem definida, pois algumas células CD4 efetoras produzem várias combinações de
citocinas características de um subtipo particular. Por exemplo, nas reações inflamatórias, um
linfócito T helper pode produzir IFN- (característico das Th1) e IL-17 (típico das Th17). Diversas
doenças inflamatórias são causadas por reações excessivas dos vários tipos de linfócitos T helper.
No geral, Th1 e Th17 estão associadas a doenças autoimunes, enquanto que as Th2 desempenham
um papel de relevo nas reações alérgicas.

A diferenciação em Th1 é desencadeada, essencialmente, pelas citocinas IL-12 e IFN-, em resposta

a micróbios intracelulares que ativaram células dendríticas, macrófagos e células NK. Estas citocinas
ativam os fatores de transcrição T-bet, STAT1 e STAT4. As Th1 produzem maioritariamente IFN-.
Esta citocina, pertencente à família do interferão do tipo II:
52
  Ativa os macrófagos para a
apresentação de antigénios
(produção de espécies radicalares
livres) e secreção de citocinas e
quimiocinas (ativação clássica).
 Promove a diferenciação das CD4 em
Th1 e inibe a diferenciação das CD4
naive em Th2 e Th17.
 Estimula a expressão de diversas
proteínas envolvidas na ativação de
linfócitos T (coestimuladores e MHC,
por exemplo).

As Th1 também secretam TNF e quimiocinas,

importantes para o recrutamento de
leucócitos para o local de inflamação. As Th1
ativam o macrófago (via clássica) através da interação CD40L-CD40 e do IFN-.

Uma resposta excessiva de linfócitos Th1, juntamente com a ação de citocinas pró-inflamatórias,
pode gerar uma reação de hipersensibilidade do tipo IV, levando à formação de granulomas, devido
a infeções persistentes geradas por parasitas ou tuberculose. A constante produção de IFN- induz
a agregação de macrófagos infetados com a bactéria ou parasita e não infetados, como ainda, alguns
linfócitos, de forma a conter o micróbio naquele local.

A diferenciação em Th2 é induzida pela IL-4, em resposta a alergénios e helmintes (vermes). Esta
citocina ativa os fatores de transcrição STAT6 e GATA-3. Estas células produzem IL-4, IL-5 e IL-13. A
IL-4 produzida pela Tfh (e não pela Th2) estimula a class switching nos linfócitos B para IgE (que, por
sua vez provoca a desgranulação dos mastócitos no encontro com o antigénio, ou seja, a libertação
de proteases que vão degradar o patógeno) ou IgG. A ação conjunta da IL-4 e IL-13, nos macrófagos,
suprime a ativação clássica desta célula, mediada pelo IFN-, dedicando-se o macrófago à reparação
de tecidos (ativação alternativa). Estas citocinas também promovem a ativação dos mastócitos
contra parasitas, como ainda, estimulam os movimentos peristálticos e a secreção de muco nos
tecidos epiteliais do trato digestivo. A IL-5 promove o crescimento, a diferenciação e a ativação dos
eosinófilos, cruciais para a eliminação de parasitas. Os eosininófilos têm recetores que reconhecem
as IgE e IgG ligadas à superfície do parasita.

A diferenciação em Th17 é estimulada pelas citocinas pró-inflamatórias IL-6, IL-1 e IL-23 (esta é
fundamental para a contínua sobrevivência e diferenciação em Th17 efetoras), em resposta a
bactérias e fungos. Estas citocinas ativam os fatores de transcrição STAT3 e ROR (retinoic-acid-
receptor-related orphan receptor-γt). A diferenciação destas células é inibida pelo IFN- e IL-4 e,
portanto, elevados níveis de Th1 e Th2 tendem a suprimir o desenvolvimento das Th17. As Th17 são
abundantes nas mucosas e libertam IL-17, IL-22 e IL-21. A IL-17 estimula as células epiteliais a
produzirem péptidos antimicrobianos e quimiocinas e citocinas que recrutam neutrófilos e

53
monócitos para o local de inflamação. A IL-22 também estimula a produção destes péptidos e ainda
mantém a integridade das barreiras epiteliais, promovendo a sua função.

Células CD4 naive são ativadas na zona T nos órgãos linfóides periféricos através de antigénios
apresentados pelas células dendríticas. Linfócitos B naive nos folículos são ativados pelo mesmo
antigénio, na sua forma nativa e não pelo complexo MHC, que foi transportado até àquele local. O
linfócito B internaliza o péptido e degrada-o, apresentando o antigénio resultante à superfície
complexado com MHC-II. Ambos os tipos de linfócitos ativos migram ao encontro um do outro e
interagem na extremidade dos folículos. Para isto acontecer, o linfócito Th reduz a expressão do
recetor CCR7 e aumenta a expressão de CXCR5, em resposta à CXCL13 secretada pelas células
dendríticas foliculares nos folículos, e sai da zona T e migra em direção ao folículo. O linfócito B é
ativado via BCR e reduz a expressão do recetor da CXCR5 e aumenta a expressão de CCR7, migrando
em direção à zona T (segue o gradiente das quimiocinas CCL19 e CCL21). O Th ativado expressa o
ligando do CD40 que se liga ao recetor CD40 do linfócito B, como ainda produz citocinas, que,
juntamente, estimulam a proliferação e a diferenciação da célula B. O linfócito B migra de volta para
o folículo onde irá originar o centro germinativo (zona mais escura). Neste centro germinativo, os
linfócitos B proliferam e sofrem processos como hipermutação somática, maturação por afinidade
e mudança de classe de Ig e depois migram para a zona mais clara do folículo, onde encontram
células dendríticas foliculares e linfócitos Tfh. Neste local, as três células interagem e apenas são
selecionados para sobreviver os linfócitos B com as Ig de maior afinidade para com os antigénios e,
posteriormente, se diferenciam em plasmócitos de vida longa e células de memória. Os plasmócitos
podem migrar para a medula óssea e residir nela como células de longa vida e as células de memória
podem entrar na circulação. Porém,
quando o linfócito B é ativado via CD40-
CD40L, este pode proliferar-se na zona
extrafolicular (não migra para o
folículo), originando plasmócitos de
vida curta (pode ocorrer alguma
mudança de classes de Ig e não ocorre
maturação por afinidade), mas não
células de memória. A arquitetura dos
folículos e do centro germinativo é
dependente da presença das células
dendríticas foliculares. Estas não
derivam da medula óssea e não
possuem a molécula MHC-II, mas estão
envolvidas na maturação e seleção de
linfócitos B nos centros germinativos.

A diferenciação das células CD4 naive em linfócitos T helper foliculares (Tfh) requer uma ativação
inicial mediada pelas células dendríticas e uma segunda ativação pelos linfócitos B. Os Tfh
expressam em elevados níveis do recetor CXCR5, sendo atraídos para os folículos, e do
coestimulador ICOS. A interação do ICOS com o seu ligando, expresso por linfócitos B ativos,
promove a diferenciação das células T em Tfh, induzindo a produção do fator de transcrição Bcl-6.
54
Estas células produzem IL-21 que é necessária para o desenvolvimento dos centros germinativos,
participando na seleção e ativação dos linfócitos B e posterior diferenciação em plasmócitos, como
também IFN-, IL-4 e IL-17. Todas estas citocinas estão envolvidas na mudança de classe de Ig, na
zona mais clara dos folículos.

A mudança de classe de Ig é induzida

principalmente pela interação CD40-
CD40L, juntamente com citocinas,
que induz a expressão da enzima
AID, crucial então para a mudança
de classe.

 ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS CD8

A diferenciação das células CD8 em linfócitos T citotóxicos envolve o reconhecimento de antigénios
apresentados pela via MHC-I pelas APCs. Porém, a ativação total e diferenciação em células
citotóxicas funcionais e de memória requer a participação dos linfócitos T helper. Diversas citocinas
contribuem para a diferenciação e manutenção de células efetoras e de memória:
 A IL-2 produzida pela CD8 ou pelo linfócito T helper promove a proliferação e a diferenciação
das CD8.
 A IL-12 e IFN-, produzidas pelas células dendríticas, estimulam a diferenciação das CD8
naive em células citotóxicas efetoras.
 A IL-15 permite a sobrevivência das CD8 de memória.
 A IL-21 produzida pelas CD4 induz a diferenciação das CD8.

Durante a diferenciação, as CD8 adquirem a maquinaria capaz de destruir a célula alvo – células
infetadas com vírus e células malignas. As células citotóxicas possuem grânulos citoplasmáticos com
55
proteínas, nomeadamente perforinas e granzimas que libertam ao reconhecerem o antigénio. Logo,
ao contactarem com o complexo MHCI-antigénio para o qual são especificas, as CD8 citotóxicas
mantêm o contacto com as células alvo através de moléculas de adesão, as integrinas LFA-1 ligadas
ao ICAM-1, apresentando um gap neste anel de integrinas. Os grânulos com as proteínas fundem
com a membrana plasmática e são libertados no espaço confinado pelo gap entre as membranas da
célula citotóxica e da célula a destruir. As perforinas formam poros na membrana alvo e as
granzimas levam à ativação das caspases que provocam a apoptose. As CD8 efetoras também
produzem IFN-, contribuindo para a ativação clássica dos macrófagos.

56
 :
Relativamente à imunidade nas mucosas, iremos debruçar-nos no trato gastrointestinal, embora
todas as mucosas apresentem características semelhantes. O intestino contém as placas de Peyer e
inúmeros folículos linfáticos isolados.

Como já foi referido, o nosso intestino é habitado por inúmeros microrganismos comensais
importantes para o nosso organismo porque, por exemplo, eles conseguem digerir alguns
componentes da nossa dieta que as nossas células não são capazes de degradar. Porém, estes
micróbios podem tornar-se nocivos se penetrarem as barreiras epiteliais e entrarem na circulação.
Além disso, patógenos podem co-existir com estes micróbios comensais. Portanto, para haver
homeostasia, o sistema imune tem de ser capaz de reconhecer e eliminar patógenos na presença
de inúmeros micróbios não patogénicos.

A imunidade gastrointestinal, ao mesmo tempo que permite a presença de micróbios comensais,

no geral, protege-nos contra infeções de três formas diferentes:
 A presença de uma camada de muco protege o epitélio intestinal de patógenos existentes
no lumen.
 Os péptidos antimicrobianos produzidos destroem patógenos.
 As IgA produzidas pelos plasmócitos neutralizam patógenos antes que estes entrem pelo
epitélio.

57
A proteção exercida pela imunidade inata é mediada pelas barreiras físicas e químicas
providenciadas pelas células epiteliais que formam junções apertadas e produzem muco e
substâncias antimicrobianas. É de relembrar que as células de goblet produzem mucinas que
formam uma camada a proteger o epitélio. Grande parte desta camada de muco é composta por
MUC2.

Já no capítulo “células, tecidos e órgãos do sistema imune” foi referido que as células M são
enterócitos especializados que capturam antigénios no lúmen intestinal e “passam-nos” para o
tecido linfoide (placas de Peyer ou folículo isolado), onde são capturados por células dendríticas
e/ou linfócitos B que, posteriormente podem ativar linfócitos T naive ali presentes ou nos nódulos
linfáticos mesentéricos, via linfática. No entanto, as células dendríticas (as derivadas dos monócitos)
residentes na lâmina própria podem capturar antigénios independentemente das células M. Em
resposta a infeções, estas células tornam-se mais móveis e conseguem enviar processos (dendrites)
entre os enterócitos, sem perturbar a barreira epitelial, e capturar diretamente os antigénios,
podendo depois ativar um linfócito T naive, por exemplo.

As células T encontram-se espalhados na lamina própria e na submucosa e à volta dos folículos das
placas de Peyer, por exemplo, e de outras estruturas pertencentes ao GALT. Os macrófagos e as
células dendríticas participam a estimulação de células T efetoras e de células T reguladoras. Os
linfócitos T naive que reconheçam antigénios apresentados pelas CDs são induzidos a originar:
células Tfh que, por sua vez, ativam células B e produzem IL-21; Th2 efetores que libertam IL-4, IL-5
(que suprimem a resposta do Th1 e a produção de IFN-); T reguladores que secretam TGF-β e IL-
10.

Os linfócitos T reguladores são muito abundantes no GALT e previnem reações inflamatórias contra
micróbios comensais intestinais. Os compostos mucina 2, vitamina A, IDO (metabolito do triptofano)
e SCFA (ácidos gordos de cadeia curta) funcionam como sinais para induzir as células dendríticas
tolerogénicas a produzirem IL-10, TGF-β e ácido retinoico que, por sua vez, vão promover a
produção de células T reguladoras e a sua migração para o trato gastrointestinal e,
consequentemente, a supressão de respostas inflamatórias das células dendríticas. A MUC 2, ao
formar complexos com outras proteínas, reprime a expressão de genes inflamatórios. Metabolitos
da vitamina A e o ácido retinoico induzem o recetor CCR9 e integrinas tanto nos linfócitos T
convencionais como nos reguladores, dirigindo-os para o trato gastrointestinal. A produção de ácido
retinoico e TGF-β local pelas células dendríticas e macrófagos promove a geração de células T
reguladoras e inibe a geração de células Th1 e Th2.

As células dendríticas tolerogénicas têm uma elevada capacidade de captura de antigénios, mas
expressam uma reduzida quantidade de co-estimuladores à superfície e, portanto, têm um papel
de relevo na modulação de respostas imunes, nomeadamente na tolerância a micróbios comensais.
Elas são responsáveis pela deleção e anergia de linfócitos T, bem como pela diferenciação dos
linfócitos T reguladores. As CD tolerogénicas, numa via de resposta imune dependente dos linfócitos
T (imagem A), podem ainda induzir a produção de IgA de elevada afinidade. Ou seja, por exemplo,
nas placas de Peyer, os linfócitos B podem ser estimulados a proliferarem e a produzir IgA a partir
da interação inicial com um linfócito T CD4 que foi ativado para Tfh pela CD tolerogénica.

58
Porém, quando os enterócitos e as células
dendríticas reconhecem bactérias
comensais libertam BAFF, APRIL, TGF-β e
IL-10, citocinas que causam a mudança de
classe das Ig produzidas pelos linfócitos B,
na lâmina própria, para a classe A. Nesta
via independente de linfócitos T (imagem
B), os linfócitos B diferenciam-se em
plasmócitos de vida curta e produzem IgA
de reduzida afinidade.

As IgA estão presentes no muco que

reveste o epitélio intestinal, de forma a
neutralizar rapidamente, isto é, ligam-se
às moléculas de adesão, praticamente, de
qualquer patógeno ou toxina que faça
contacto com o epitélio. Estes anticorpos
têm a particularidade de terem
reatividade-cruzada, ou seja, poucas IgA
podem conseguir neutralizar vários tipos
de patógenos. Esta imunoglobulina não é
um ativador eficiente do sistema complemento, pelo que a iniciação da cascada proteolítica e
consequente inflamação é pouco provável.

Em algumas circunstâncias, alguns linfócitos B da mucosa podem alterar a produção de Igs para IgG
que, ao contrário das IgA, ativam o sistema complemento e induzem uma resposta inflamatória,
resultando na destruição do patógeno e, por vezes, em danos colaterais nos tecidos. As IgG são
encontradas nas secreções nasais, salivares, pulmonares e nas lágrimas e, normalmente, ligam-se a
micróbios comensais, impedindo que estes penetrem nos tecidos. Em caso de um ataque
patogénico, as IgD ligam-se ao invasor e ativam os basófilos que irão libertar péptidos
antimicrobianos, citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e IL-4 e IL-13, que promovem a mudança
de classe de IgG para IgE nos linfócitos B.

Relativamente aos Th17 e Treg, quando o linfócito T é ativado na presença de TGF-β, os fatores
RORyT e Foxp3 são transcritos e interagem um com o outro. Quando existe IL-2, RA, IDO ou TGF-β,
a expressão de Foxp3 domina, levando à supressão da transcrição de RORyT, promovendo o
desenvolvimento de T reguladores. Em contraste, na presença de IL-6 induzida por MAMPs e baixos
níveis de IL-2, a transcrição de RORyT é favorecida, o que resulta na repressão da transcrição de
Foxp3 e no desenvolvimento de Th17. A própria microbiota, mais concretamente uma bactéria, a
segmented filamentous bacteria (SFB), é a grande responsável pelo desenvolvimento de Th-17,
através do aumento da concentração de sérum amiloide A. Este balanço entre Th17 e Treg é
essencial para a homeostasia da mucosa.

No trato gastrointestinal, a maioria dos linfócitos são células T efetoras e plasmócitos. Porém,
integrado na camada epitelial está um tipo distinto de células CD8, os linfócitos intraepiteliais que
59
têm uma combinação distinta de recetores de quimiocinas e moléculas de adesão que os permitem
adotar esta posição.

As células δ, quando saem do timo e vão para a periferia, podem produzir Il-17 ou IFN-. A
predileção para a produção de uma citocina e não outra é determinada pela força do sinal que ativa
o linfócito. Se o TCR da célula for ativado fortemente, com afinidade e ainda ocorrer coestimulação,
a célula é programada a produzir IFN-; se não houver a estimulação do TCR ou se esta for fraca, a
célula é programada a sintetizar IL-17.

As células NKT fazem parte do sistema imune inato e são ativadas em resposta a antigénios
glicolipidicos self e não self, apresentados pela molécula DC1d, pertencente à classe não polimórfica
MHC-I. Estas células produzem citocinas imunoregulatórias e são divididas em 3 grupos, consoante
as citocinas que produzem: IL-4, IFN- e IL-17.

Posto isto, o grande objetivo das respostas imunes da mucosa não é remover os microorganismos
do trato gastrointestinal, mas sim contê-los no lúmen e impedi-los de invadirem os tecidos.

 DESREGULAÇÃO DAS TH17 E TREG

O balanço entre T reguladores e Th17, mais concretamente entre as IL-17 e IL-22, é muito
importante para a manutenção da homeostasia da mucosa: recrutamento de neutrófilos, renovação
do epitélio, estimulação da produção de muco pelas células goblet, proliferação das células de
Paneth... Também as células linfoides inatas são produtoras de IL-17 e IL-22.

Uma desregulação neste balanço que leva a uma concentração elevada de Th17 ou a uma disfunção
nas células T reguladoras, conduz a uma produção excessiva de IL-17, tendo como consequências,
por exemplo, tromboses, inflamação, danos nas cartilagens, erosão dos ossos, etc.

A doença inflamatória intestinal consiste em duas doenças: doença de Crohn e colite ulcerativa, e
resulta num defeito na regulação das respostas imunes face a micróbios comensais, em que a
inflamação mediada pelas células T causa danos no intestino. Enquanto que a doença de Crohn é
caracterizada predominantemente pela desregulação de Th1 ou Th17 versus as T reguladoras, a
colite está associada aos Th17 e Th2. Como possíveis causas da doença inflamatória intestinal
temos:
 Mutações no gene que codifica os recetores NOD2 citoplasmáticos ou uma expressão
reduzida de moléculas antimicrobianas.
 Polimorfismo nos genes que codificam o recetor da IL-12 e a IL-23, que leva a uma maior
atuação da IL-12 e IL-23 e, por conseguinte, a uma maior diferenciação em Th1 e Th17,
respetivamente, que produzem exacerbadamente IFN- e TNF (Th1) e IL-17 e IL-22 (Th17).
 Baixos níveis de células T reguladoras.

60
  VÍRUS
Os vírus conseguem alterar os seus antigénios e, portanto, não são mais alvo das respostas imunes.
Os antigénios afetados são maioritariamente glicoproteínas que são reconhecidas por anticorpos e,
logo, ao estas serem modificadas, não são mais reconhecidas pelos anticorpos. Os principais
mecanismos de variação antigénica são mutações pontuais e recombinação de segmentos do RNA
genómico, levando a um drift e shift antigénico, respetivamente. Quando os genes que codificam
as proteínas de superfície sofrem mutações, a variação que ocorre é um drift antigénico. Quando o
RNA genómico de um vírus que habita um determinado hospedeiro recombina o seu RNA com um
outro vírus que, normalmente, habita outra espécie de hospedeiro, ocorrem mudanças muito
grandes na estrurura antigénica, o que cria um vírus geneticamente distinto dos seus precursores.
Por exemplo, a recombinação genética do vírus influenza que afeta seres humanos com o que habita
aves, nas células do porco que têm recetores para ambos os vírus, gerou uma nove estirpe de vírus
que é capaz de afetar os humanos, sendo responsável pela pandemia de gripe em 2009.

Alguns vírus conseguem produzir proteínas que bloqueiam vários passos do processamento,
transporte e apresentação de antigénios virais pela MHC-I, mais concretamente podem bloquear os
proteossomas, inibir as proteínas TAP (impedem a translocação do antigénio para o MHC-I) e
tapasina (impedem a ligação do antigénio ao MHC-I), impedir a translocação do MHCI-antigénio
para a superfície da célula, degradar o complexo MHC-I, bloquear a apresentação do MHCI-
antigénio aos linfócitos T ou mesmo induzir a formação de moléculas decoy à superfície que ativam
os recetores inibitórios das células NK (ou seja, as células NK não atacam a célula infetada com vírus).

Outros vírus induzem a exaustão das células T citotóxicas devido à persistência do vírus e, portanto,
estas células não conseguem responder eficientemente ao patógeno.

61
Finalmente, os vírus, nomeadamente o HIV, também podem infetar e matar ou inativar células
imunes. Este vírus pode ser transmitido pelos fluídos corporais e por lacerações na pele, na sua
forma livre ou numa célula imune que foi infetada, e entra no organismo pelas mucosas da
nasofaringe, genital e anal. Porém, o balanço das proteases da mucosa e dos inibidores, bem como
os péptidos antimicrobianos e as hormonas podem influenciar a invasão deste vírus pela barreira
epitelial. As proteases, os péptidos antimicrobianos e as hormonas, como o estrogénio, levam a uma
elevada concentração da proteína catepsina D que, por sua vez, facilita a entrada do vírus para os
tecidos, pois clivam uma subunidade proteica do vírus, tornando-o maturo e com capacidade
infeciosa. A infeção pelo HIV é caracterizada pela destruição de células CD4, induzindo a sua
apoptose. As células dendríticas capturam o vírus e migram para os nódulos linfáticos, onde passam
o vírus diretamente às células CD4, por sinapse imunológica. O vírus alastra-se pelo organismo
infetando células CD4, macrófagos e células dendríticas. Ao contrário dos linfócitos T ou mesmo das
células dendríticas, o vírus não mata macrófagos, mas utiliza-os como nichos intracelulares. Ou seja,
o vírus consegue integrar o seu genoma no genoma do macrófago, ficando num estado latente. As
proteínas virais impedem a autofagia dos macrófagos (sendo estes permanentemente infetados) e
a sua capacidade fagocítica (impede a polimerização da actina e a maturação do fagossoma),
impedindo o reconhecimento de vírus opsonizados e, consequentemente, a sua degradação. Ou
seja, o vírus induz a desativação dos macrófagos (Mdm). O facto de o vírus utilizar os macrófagos
como nicho intracelular permite que não seja detetado pelos anticorpos circulantes. Uma vez que
as células CD4 são destruídas por apoptose, a produção de anticorpos e IFN- é afetada.

Em situações de inflamação, isto é, quando um outro patógeno invade o organismo, são produzidas
citocinas pró-inflamatórias e os TLR dos macrófagos infetados são ativados, levando à ativação do
fator NF-kB que, por sua vez, vai promover a transcrição dos genes do macrófago (para produção
de citocinas inflamatórias), nomeadamente os genes do vírus que foram integrados. O vírus replica-
se, passando de um estado latente para um estado ativo, e as partículas virais sintetizadas ficam
armazenadas numa “bolsa” no interior do macrófago. Esta nova inflamação facilita a disseminação
do vírus porque, através de nanotúbulos produzidos pelo macrófago, que ligam esta célula
diretamente a uma célula não infetada, as proteínas virais armazenadas na “bolsa” do macrófago
passam para outra célula, infetando-a. Deste modo, as partículas virais, mais uma vez, não são
reconhecidas pelos anticorpos, substâncias retrovirais e mecanismos de inflamação.

Caso uma pessoa que tenha tuberculose (latente) seja infetada pelo HIV, o bacilo que estava contido
nos granulomas formados por macrófagos é libertado para a corrente sanguínea. Isto porque os
macrófagos, para manter o granuloma, têm de estar num estado microbicida (M1), e quando, há
infeção pelo HIV, o macrófago passa para um estado desativado, deixando de produzir TNF-. O
granuloma desagrega-se, levando à libertação do bacilo, e os macrófagos são infetados pelo HIV e
tornam-se produtores de nanotúbulos para a disseminação do vírus.

 PARASITAS

Alguns parasitas têm a capacidade de alterar os antigénios que apresentam à superfície,

nomeadamente o parasita da malária e o tripanossoma e, portanto, quando o sistema imune

62
consegue responder efetivamente, os anticorpos produzidos já não irão reconhecer as proteínas
antigénicas.

Os parasitas também conseguem inibir as respostas imunes por múltiplos mecanismos. Por
exemplo, o Leishmania estimula o desenvolvimento das células T reguladoras que secretam IL-10 e
suprimem suficientemente a resposta imune, contribuindo para a persistência do parasita. Este
parasita também inibe a produção de IL-12 do macrófago hospedeiro e, consequentemente, a
produção de IFN- pelas células NK e a diferenciação das Th1. Outros produzem proteínas que
inibem o sistema complemento.

 BACTÉRIAS

As bactérias extracelulares conseguem:

 Modificar as suas proteínas à superfície e, portanto, devem ser gerados anticorpos para
cada tipo de proteínas, Porém, quando os anticorpos são produzidos, a essa altura, a
bactéria já modificou novamente as proteínas antigénicas.
 Inibir o sistema complemento: as proteínas de complemento, normalmente, reconhecem
bactérias devido à ausência de ácido siálico que caracteriza a superfície das células
humanas. Porém, as bactérias conseguem apresentar ácido siálico, não ativando o sistema
complemento. Também produzem substâncias que inibem este sistema.
 Resistir à fagocitose quando têm uma cápsula “protetora” que impede a ligação dos
anticorpos às proteínas antigénicas.
 “Enganar” o sistema imune: as bactérias conseguem libertar porções da membrana com
antigénios, induzindo uma resposta imune num local do organismo onde a bactéria já não
se encontra.
 Produzir proteases que degradam as IgA.

No intestino, a bactéria Yersinia, por exemplo, secreta fatores antinflamatórios para não “atrair”
células T helper que a podiam destruir. Consegue ainda injetar fatores de virulência nas células
epiteliais, tornando-as células com capacidade fagocítica para que a bactéria seja internalizada por
estas células e para que passe para os tecidos, onde estão as placas de Peyer com macrófagos. A
bactéria consegue injetar fatores de virulência (injectissoma) nos macrófagos, bloqueando-os, ou
seja, inibem a polimerização de actina, não havendo formação de pseudópedes e, logo, os
macrófagos deixam de ser capazes de realizar fagocitose. A bactéria prolifera maioritariamente no
meio extracelular, mas quando é fagocitada, ela consegue sobreviver dentro da célula hospedeira
no fagossoma/autofagossoma e impedir a fusão do lisossoma, aproveitando o facto de que fica
“protegida” pela célula hospedeira dos mecanismos de inflamação. No interior da célula hospedeira,
a bactéria consegue induzir a morte da célula para que seja libertada.

A bactéria Streptococcus produz uma carga de citocinas e toxinas que funcionam como
superantigénios/supertoxinas (exotoxinas). Estas substâncias estimulam o TCR e o MHC, mesmo na
ausência de um péptido para ser apresentado. Deste modo, ocorre proliferação de linfócitos e uma
hiperprodução de citocinas inflamatórias, sem qualquer necessidade – síndrome de choque tóxico.

63
As bactérias intracelulares ou extracelulares que são fagocitadas, de forma a resistirem à eliminação
pelos fagócitos, conseguem:
 Inibir a fusão do fagossoma com o lisossoma
 Inativar as espécies reativas de oxigénio e de nitrogénio do fagossoma
 Inibir as proteases do lisossoma
 Romper a membrana do fagossoma, escapando para o citosol
 Suprimir a autofagia
 Suprimir a transdução de sinal
 Impedir a apresentação de antigénios

Por exemplo, o bacilo da

tuberculose, quando
fagocitado pelo macrófago,
consegue impedir a
maturação do endossoma, ou
seja, a acidificação da vesícula
não ocorre e, portanto, não há
fusão com o lisossoma. Desta
forma, o bacilo sobrevive no
fagossoma– nicho intracelular.

A Legionella, quando
internalizada, consegue
redirecionar a via endocítica e
sobreviver dentro de uma
vesícula, onde é capaz de
obter nutrientes para a sua
multiplicação.

A Listeria consegue:
 Induzir a sua transcitose pelas células M no intestino.
 “esconder-se” dos anticorpos, pois sobrevive dentro das células.
 Escapar à autofagia (locomove-se através da polimerização da actina), mais concretamente
do sequesteosoma.
 Provocar a fragmentação das mitocôndrias.
 Passar de célula em célula por paracitofagia (mecanismo em que as células formam
protusões, através da polimerização de actina, para contactar com outras células e trocar
substâncias) ou por eferocitose (processo em que as células mortas são fagocitadas por
outras), não sendo detetada ou destruída.

A Salmonella consegue induzir macropinocitose e a sua transcitose pelas células M, no intestino. É

capaz de sobreviver no interior de macrófagos quando fagocitada, o que permite a sua
disseminação, e provocar a piroptose do macrófago, para a bactéria ser libertada e infetar mais
células.

64
65
Em primeiro, é necessário fazer uma distinção entre imunidade humoral e imunidade celular.
Enquanto que uma resposta humoral é mediada por anticorpos, a resposta celular é baseada na
ação de células citotóxicas.

Durante uma resposta primária bem-sucedida contra um patógeno são atingidos dois objetivos:
 desenvolvimento de células efetoras e moléculas que acabam com a infeção o mais rápido
possível.
 desenvolvimento de uma memória imunológica: linfócitos B e T de tempo de vida longo, ou
seja, de memória.
Estes componentes vão combater qualquer invasão futura por este patógeno, através de uma
segunda resposta imunitária mais rápida e forte de forma a que a infeção seja eliminada antes que
os sintomas se façam sentir.

As imunidades inata e adaptativa trabalham em conjunto. Numa primeira resposta a uma infeção,
são as citocinas, os neutrófilos e as células NK, os componentes que preparam a defesa inicial contra
o patógeno. O reconhecimento através de TLRs estimula a imunidade inata e melhora a imunidade
adaptativa. Os anticorpos não têm atividade depois da entrada do patógeno na célula. Os linfócitos
T citotóxicos (CTL) são células do sistema imunitário cuja função é a imunoprotecção, ou seja, são
eles que controlam as outras células do corpo e detetam se estão infetadas ou cancerígenas. Em
caso afirmativo destroem estas células.

A imunização pode ser classificada em ativa e passiva. A imunização ativa é o resultado da

estimulação do hospedeiro através de uma preparação antigénica com indução de resposta
imunitária. A imunização passiva não envolve a estimulação do sistema imunitário, ou sejam, são
apenas transferidos anticorpos para combater a infeção e, assim, não ocorre formação de células
de memória.

A imunidade passiva pode ser:

 Natural: transferência materna de anticorpos para o bebé através da placenta

66
  Artificial: obtida por administração de Imunoglobulinas para profilaxia pós-exposição. As
imunoglobulinas transferidas não são específicas e são recolhidas de dadores humanos e
agrupadas. Fornece uma proteção rápida em 48 horas, porém esta proteção é temporária e
diminui com o tempo (geralmente alguns meses).

A imunidade ativa é obtida pela administração de antigénios em forma de vacina, ou por agentes
infeciosos:
 Mortos (calor)
 Atenuados-vivos e com baixa virulência (vacina oral da poliomielite, BCG)
 Toxinas bacterianas inativadas (com formaldeído – difteria e tétano)
 Organismos inativados por formaldeído (hepatite A, pneumococus, influenza)
 Antigénios recombinantes (vacina hep B)

Os adjuvantes são agentes que são usados na formulação de vacinas para melhorar, modificar,
prolongar ou acelerar a resposta imunitária aos antigénios da vacina. O mecanismo inerente aos
adjuvantes é a estimulação da imunidade inata através do reconhecimento dos adjuvantes pelos
recetores PAMPS ou/e TLR. Quanto melhor a estimulação do sistema imunitário inato melhor a
afinidade para as APC, havendo melhor apresentação aos linfócitos, de forma a produzir anticorpos
melhores. As citocinas podem ser utilizadas como adjuvantes para aumentar a resposta a vacinas
(ex. IL-12).

A base para a vacinação é a capacidade do sistema imunológico para ter uma memória de encontros
anteriores com uma infeção. Como já foi falado anteriormente, num primeiro contacto, a resposta
primária desenvolve-se durante as semanas seguintes à exposição ao antigénio, havendo a
produção de IgM, imunoglobulina de baixa afinidade. Apenas num segundo contacto com o
antigénio ocorre produção de imunoglobulinas de elevada afinidade, as IgG, sendo uma resposta
mais potente e rápida que a primeira.

Vacina é uma preparação farmacêutica que contém bactérias ou vírus inativados que originam
doenças. As vacinas atuam por meio do desenvolvimento de uma memória imunológica. Isto é, elas
mimetizam infeções, estimulando as defesas imunitárias específicas. Nesta defesa, são gerados
linfócitos B e T de memória (memória imunológica) que geram uma resposta potente e rápida caso
ocorra uma segunda infeção pelo mesmo micróbio. Os métodos de administração podem ser:
 Oral – vacina da poliomielite
 Injetável: intramuscular (vacina polio inativada) ou subcutânea (variceal e polio inativada)
 Inalada – desenvolvimento clínico para influenza

Os efeitos secundários normais de uma vacina podem incluir febre, rubor, inchaço e dor muscular
no local de injeção. Efeitos secundários menos comuns incluem reações alérgicas a um dos
componentes da vacina e alergias à albumina.

Podemos distinguir dois tipos de vacina, consoante o tipo de resposta que provocam (resposta
humoral ou celular): vacina indutora de anticorpos neutralizantes e vacina indutora de resposta
citotóxica.

67
Vacinas indutoras de anticorpos
As vacinas que induzem uma resposta humoral contêm agentes infeciosos mortos ou subunidades
proteicas ou péptidos do patógeno.

As vacinas com agentes infeciosos mortos são designadas vacinas inativadas. Algumas das suas
características são:
 Os agentes infeciosos que contém não replicam, pois estão mortos.
 Não são efetivas como as vacinas atenuadas.
 São menos sujeitas a interferências por parte dos anticorpos circulantes, comparativamente
às vacinas vivas.
 Necessidade de 3-5 doses.
 O título de anticorpos pode diminuir com o tempo.

Algumas das vantagens das vacinas inativadas é o facto de conferirem uma excelente imunidade
humoral se forem feitos reforços; não existirem mutações ou reversões nos agentes infeciosos
porque estão mortos; poderem ser usadas em doentes imunodeficientes. Algumas das suas
desvantagens incluem dificuldade em produzir grandes quantidades deste tipo de vacina, o que leva
a um custo elevado; apenas oferece uma resposta mediada por anticorpos; muitos vacinados não
desenvolvem imunidade; são necessários reforços; não existe imunidade local.

As vacinas de subunidades proteicas ou péptidos contêm fragmentos de proteínas dos antigénios

da superfície de vírus ou bactérias. Têm como vantagens serem simples, de baixo custo e seguras.
No entanto, têm baixa estabilidade e utilizam poucos epitopos.

Vacinas indutoras de resposta citotóxica

As vacinas que induzem uma resposta celular contêm vírus vivos atenuados, vetores recombinantes
ou DNA.

As vacinas com patógenos vivos são designadas de vacinas vivas atenuadas. Algumas das suas
características são:
 São vacinas atenuadas ou enfraquecidas por métodos químicos ou físicos a partir de uma
estirpe virulenta viral ou bacteriana.
 Precisa replicar para ser efetiva.
 A resposta imunológica é semelhante à infeção natural.
 Normalmente efetiva numa única dose (exceto as orais).
 Sintomas normalmente pouco importantes.
 Imunidade aparece após um tempo de incubação (normalmente 7-21 dias).
 Vírus ou bactérias vivos, mas atenuados, de modo a não produzirem doença (ex. sarampo e
rubéola)

Como vantagens temos o facto de mimetizar melhor a infeção, fornecer uma excelente proteção e
rápida imunidade, ter baixo custo e poder levar à eliminação do vírus ou bactéria da população. Em
relação às desvantagens, estas vacinas podem reverter a virulência e causar doença, não podem ser
administradas em doentes com imunodeficiência, induzem interferência com anticorpos circulantes
e têm pouca estabilidade.
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As vacinas que contêm vetores vivos recombinantes caracterizam-se por:
 Não causarem doenças.
 Codificarem e expressarem os antigénios de interesse e, portanto, seguem normalmente a
via MHC-I.
 Não funcionarem com imunidade prévia ao vetor.
 Os vetores poderem ser de vírus ou de bactérias.

As vacinas que possuem DNA consistem num plasmídeo codificante de um ou mais antigénios. Têm
como vantagem serem simples e baratas de produzir. Porém, não se sabe se há integração do DNA
do patógeno no genoma humano e a imunidade que fornece é limitante.

Vacinas conjugadas
Existem vacinas conjugadas que são constituídas por diferentes epitopos, que são reconhecidos por
células B e T, e que estão ligados entre si. Algumas bactérias têm uma cápsula revestida por
polissacáridos e, por exemplo, o sistema imunológico imaturo de um bebé ou de crianças menores
de 2 anos reage pouco e não desenvolve memória imunológica a longo prazo face a uma vacina de
polissacáridos. Apenas era estimulada, de forma fraca, uma resposta T independente com produção
de IgM de baixa afinidade. As vacinas conjugadas foram a solução. Elas são preparadas a partir de
polissacáridos conjugados a proteínas e, assim, torna antigénios T-independentes em T
dependentes, facilitando a colaboração dos linfócitos B e T.

Intervalo entre as doses de vacinas

Permite que cada uma das respostas imunitárias se desenvolva. Esta metodologia faz com que a
próxima resposta seja uma verdadeira resposta secundária (mais rápida e potente com IgG de
elevada afinidade). Deste modo, evitam-se interferências imunológicas porque:
 Se uma vacina viva é administrada enquanto o sistema imunológico está a fazer uma
resposta imune primária devido a uma vacina previamente administrada, a ativação do
sistema imune inato pode levar à neutralização da segunda vacina viva e esta não funcionar.
Ou seja, o nosso corpo não produz anticorpos que respondam à segunda vacina e, logo, é
quase como se nunca tivéssemos levado esta vacina, daí ser necessário esperar 4 semanas
para permitir que o sistema imunológico recupere.
 Durante a administração de imunoglobulinas inespecíficas, estas combatem muitas infeções
e, portanto, neutralizarão qualquer vacina viva. Daí ser necessário esperar 3 meses para que
o nível de anticorpos se reduza.

Fatores que afetam negativamente a atividade das vacinas:

 Vacinas contaminadas com proteínas ou toxinas indesejáveis
 Algumas pessoas não desenvolvem imunidade e pessoas idosas respondem mal às vacinas
 Vacinas preparadas com organismos mortos podem não ter sido devidamente inativadas
 Paciente pode apresentar hipersensibilidade ou estar imunocomprometido.
 Administração simultânea de imunoglobulinas
 Terapêutica imunossupressora
 Doença falciforme e outras causas de hiposplenismo
 Desnutrição e doença crónica

69
A prevalência de alergias é um fenómeno recente nos países industrializados, onde as infeções
provocadas por parasitas são raras, devido ao aumento de higiene e vacinação. Sem a presença
destes parasitas, a imunidade mediada pelas IgE “perdeu” o seu alvo natural e tornou-se mais
propensa a agir contra antigénios inofensivos que se assemelham aos antigénios dos parasitas, pois
o balanço entre Th1 e Th17 é rompido.

Normalmente, as respostas imunes eliminam patógenos infeciosos sem causarem danos nos tecidos
ou mesmo antes que os sintomas da infeção se façam sentir. Todavia, por vezes, antigénios
inofensivos (micróbios comensais, antigénios do ambiente) induzem uma resposta imune primária
que gera uma memória imunológica. Em subsequentes exposições a esse antigénio, é provocada
uma resposta imunitária secundária descontrolada e desnecessária, induzindo inflamação e danos
nos tecidos. Estas respostas designam-se de reações alérgicas ou de hipersensibilidade e os
antigénios que as causam são os alergénios. Atopia é a propensa genética de desenvolver
hipersensibilidade imediata face a alergénios. As doenças alérgicas são caracterizadas pelo local
onde a mesma se manifesta: dermatite atópica (pele), renite atópica (passagens nasais), asma
atópica (pulmões), alergia alimentar (trato gastrointestinal), anafilaxia (sistémico).

As reações de hipersensibilidade podem ser agrupadas em 4 grupos: I, II, III e IV.

 HIPERSENSIBILIDADE TIPO I

A hipersensibilidade do tipo I ou hipersensibilidade imediata é causada por IgE e é a mais prevalente.

É chamada vulgarmente de alergia.

1. Fase de sensibilização
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Numa primeira exposição ao alergénio, este é internalizado por uma APC e apresentado a um
linfócito CD4 naive, no órgão linfoide, que se diferencia em Tfh ou Th2, produtores de IL-4 e IL-13.
Os Th2 migram para os tecidos, onde ocorreu exposição do alergénio, para promover a resposta
inflamatória e os Tfh ficam no órgão linfoide de forma a estimular a mudança de classe no linfócito
B para produzir IgE (para relembrar como se dá o estimulo da mudança de classe de Ig e a
diferenciação em Tfh, rever o caíitulo “Imunidade mediada por linfócitos T” página 53-54). As IgE
produzidas ligam-se aos recetores FcƐRI à superfície dos mastócitos, basófilos e eosinófilos,
processo designado de sensibilização.

2. Fase efetora
Numa re-exposição ao alergénio, este liga-se às IgE que cobrem a superfície dos mastócitos (…),
resultando na desgranulação destes e na síntese e secreção de mediadores lipídicos e citocinas.
Também o fragmento C5a do sistema complemento consegue ativar mastócitos.
 Aminas biogénicas: principalmente histamina que provoca a contração das células
endoteliais e promove a permeabilidade vascular (passagem de plasma para os tecidos).
Também induz a vasodilatação e a contração do músculo liso intestinal e brônquico.
 Enzimas: provocam danos nos tecidos.
 Proteoglicanos: nomeadamente a heparina, que serve de matriz de armazenamento dos
outros mediadores e, no fundo, controlam a cinética da reação de hipersensibilidade
imediata.
 Mediadores lipídicos: produção de prostaglandina e leucotrienos a partir do ácido
araquidónico através das enzimas ciclooxigenase e lipoxigenase, respetivamente. A
prostaglandina e os leucotrienos atuam como vasodilatadores e broncoconstritores.
Também é libertado PAF (Platelet-activating factor) que atrai leucócitos, ativa-os e aumenta
a produção de mediadores lipídicos.
 Citocinas: IL-4, IL-13 (estimulam e amplificam a resposta dos Th2), IL-5, IL-3, GM-CSF
(promove a produção e a ativação de eosinófilos), TNF-α (estimula a expressão de moléculas
de adesão nas células epiteliais e a produção de citocinas e quimiocinas pelos leucócitos e
epitélio), CCL3 (atrai monócitos e neutrófilos).

Os mastócitos são ativados pela ligação cruzada de moléculas FcεRI a partir da ligação de antigénios
multivalentes, os alergénios, às IgE. Num indivíduo normal, as IgE ligadas aos mastócitos são
especificas para diferentes antigénios, que podem induzir a produção de baixos níveis de IgE e,
portanto, nenhum antigénio vai causar uma ativação cruzada com força o suficiente para ativar os
mastócitos. Num indivíduo alérgico a um antigénio particular, uma grande proporção das IgE ligadas
à superfície dos mastócitos são especificas para esse antigénio e, logo, a ligação de um antigénio
multivalente vai ativar os mastócitos.

Os Th2 produzem promovem a inflamação nos tecidos ao secretarem:

 IL-4 que promove o recrutamento de eosinófilos e Th2 adicionais para os tecidos.
 IL-5 que ativa os eosinófilos.
 IL-13 que estimula as células epiteliais do trato respiratório para produzirem muco.

71
Nas primeiras 4 horas à re-exposição do alergénico, verifica-se uma reação de hipersensibilidade de
fase imediata, caracterizada pela ligação do alergénio às IgE e consequente desgranulação dos
mastócitos, o que, em termos patológicos/clínicos resulta na vasodilatação e no aumento de
permeabilidade dos vasos, causando edema e vermelhidão.

Depois de 4 horas, esta reação é seguida por uma reação de hipersensibilidade de fase tardia,
caracterizada pela inflamação, com a chegada e acumulação de neutrófilos, eosinófilos, basófilos e
linfócitos Th2 nos tecidos, através da atuação de citocinas e mediadores lipídicos. As enzimas
também contribuem para os danos nos tecidos. Os eosinófilos ativos libertam enzimas que são
tóxicas para os parasitas e para as células do hospedeiro.

No segundo contacto com o alergénio, apenas os mastócitos/basófilos/eosinófilos no local de

exposição são ativados e, portanto, as reações de hipersensibilidade imediata e tardia são
confinadas a esses locais. Os locais anatómicos mais expostos aos alergénios são a mucosa do trato
respiratório e do trato gastrointestinal (devido aos antigénios dos alimentos), o sangue e os tecidos
conjuntivos. A desgranulação dos mastócitos em cada local anatómico pode causar (ver imagem
abaixo):

Quando um alergénio entra na corrente sanguínea pode causar a ativação dos mastócitos nos
tecidos conjuntivos de todo o corpo, causando uma reação extrema de hipersensibilidade, uma
anafilaxia sistémica. Verifica-se o aumento da permeabilidade vascular e uma constrição geral do
músculo liso o que promove a passagem excessiva de plasma e, consequentemente, a diminuição
drástica da pressão arterial – choque anafilático – e o inchaço dos tecidos conjuntivos. Isto traz
consequências nos vários sistemas (ver imagem abaixo).

72
Potenciais alergénios que podem provocar choque anafilático: veneno das abelhas, amendoins,
penicilina…

As reações anafiláticas podem ser fatais, mas o tratamento com uma injeção de epinefrina pode
controlá-las. A epinefrina estimula a reformação das junções apertadas entre as células endoteliais,
diminuindo assim a permeabilidade e o inchaço dos tecidos conjuntivos, aumenta a pressão arterial,
estimula o coração e relaxa o músculo liso brônquico, por exemplo.

 HIPERSENSIBILIDADE TIPO II

A hipersensibilidade do tipo II, também conhecida por hipersensibilidade mediada por anticorpos
ou por hipersensibilidade citotóxica, é causada pela resposta das IgG e IgM contra moléculas que se
ligam covalentemente à superfície das células. Os componentes da superfície das células do
hospedeiro são alterados e, portanto, são reconhecidos como antigénios non-self. Os linfócitos B
são estimulados para sintetizarem IgM e IgG (estas mais a partir de um 2º contacto) contra os novos
epítopos. As IgG ao ligarem-se aos antigénios para o qual são específicos torna as células alvo de
destruição através de 2 possíveis mecanismos: ativação da via clássica do complemento ou ativação
da citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos.

Na via do complemento, é promovida uma inflamação (com a chegada de leucócitos) e danos nos
tecidos (com a libertação de enzimas e espécies reativas de oxigénio). Esta via pode resultar na lise
da célula com a formação do MAC, ou então, os fragmentos do complemento (e os anticorpos) ao
opsonizarem os antigénios, facilitam o seu reconhecimento pelos fagócitos.

Na via citotóxica dependente de anticorpos, as IgM e IgG que se ligam aos antigénios estranhos à
superfície das nossas células são detetadas pelas células NK, que libertam proteínas citotóxicas
(perforinas e granzimas) que irão provocar a apoptose da célula.

A reação de hipersensibilidade do tipo II também pode ocorrer de forma não citotóxica em que
anticorpos específicos para recetores de hormonas ou de neurotransmissores podem estimular a
atividade desses recetores, mesmo na ausência de ligandos, ou inibir a ligação do neurotransmissor
ao seu recetor, provocando doenças tais como hipertiroidismo (produção excessiva de hormonas)
e miastenia (não ocorre a estimulação dos músculos pela acetilcolina), respetivamente.

Existem fármacos, nomeadamente a penicilina, que se ligam à superfície dos eritrócitos, tornando
estes suscetíveis à atividade de anticorpos que os reconhecem como non-self – anemia hemolítica.

A incompatibilidade de antigénios de grupos sanguíneos e a rejeição de órgãos transplantados

baseiam-se numa reação de hipersensibilidade do tipo II. Uma pessoa do grupo sanguíneo A, tem
antigénios A e IgG contra antigénios B. Logo, a transfusão de sangue do tipo B faz com que os
anticorpos se liguem aos eritrócitos do sangue B (aglutinação). É ativado o sistema complemento
ou as células NK e os eritrócitos do sangue doador são destruídos. O mesmo acontece quando uma
pessoa do tipo sanguíneo A recebe um órgão de um doador do tipo B. Também é preciso ter em
consideração a incompatibilidade do sistema Rh. Nas pessoas que não tenham Rh (são Rh negativo),
os seus anticorpos vão atacar os eritrócitos do sangue doador, caso receba transfusão de um doador
73
com sangue RhD positivo. Por exemplo, mulheres Rh negativo, grávidas pela segunda vez, estão
mais suscetíveis a que o feto desenvolva a doença hemolítica, em que as IgG anti-Rh da mãe
(produzidas durante a primeira gravidez, após a sensibilização com Rh positivo do feto) atravessam
a placenta e cobrem os eritrócitos Rh positivo do feto, levando à destruição dos seus eritrócitos.

A glomerulonefrite do tipo II é uma doença induzida pela ligação de anticorpos à membrana basal
glomerular, podendo ativar o sistema complemento e fagócitos, pelo que a inflamação resultante
pode levar à falência renal.

 HIPERSENSIBILIDADE TIPO III

A hipersensibilidade do tipo III ou hipersensibilidade mediada por imunocomplexos é causada por

uma excessiva e prolongada exposição a antigénios, infeções persistentes, autoimunidade contra
self-antigénios, ou exposição constante a certos agentes ambientais. É caracterizada pela formação
de pequenos complexos antigénio-IgG/IgM solúveis que se podem depositar nas paredes de vasos
sanguíneos ou nos tecidos. Consequentemente, ativam o sistema complemento e uma resposta
inflamatória: agregação de plaquetas, ativação de macrófagos, ativação de neutrófilos,
desgranulação de mastócitos. Deste modo, podem causar inflamação, tromboses e danos
tecidulares.

As reações de hipersensibilidade tipo III podem ser generalizadas ou localizadas.

 Generalizadas: como exemplo, temos as doenças do soro, em que indivíduos são tratados
com anticorpos específicos de outra pessoa ou de um animal. A administração da vacina com
estes anticorpos leva à produção de imunoglobulinas que os reconhecem como antigénios
estranhos e, assim, ligam-se a eles e formam imunocomplexos. A formação de
imunocomplexos é benéfico quando estes se encontram em quantidades baixas, pois
contribui para a fagocitose dos mesmos por parte dos fagócitos. Porém, com a administração
de mais doses da vacina, a quantidade de imunocomplexos é demasiado elevada para que
sejam completamente destruídos por macrófagos e, logo, começam a depositar nos vasos,
tecidos, órgãos.

74
  Localizadas: por exemplo, a reação de Arthus. Esta
reação ocorre em indivíduos já sensibilizados com
o antigénio considerado e lhes é administrada
uma vacina intradérmica com esse antigénio.
Após a injeção, as IgG existentes e especificas para
esse antigénio vão sair dos vasos sanguíneos e
migrar para a pele, onde se formam
imunocomplexos que se depositam no tecido,
perto dos vasos. Consequentemente, o sistema
complemento é ativado, levando à desgranulação
dos mastócitos e à chegada e ativação de
neutrófilos, resultando em inflamação e danos
nos tecidos.

A glomerolunefrite do tipo III é causada por uma

deposição sistémica de imunocomplexos (lupus
eritematoso sistémico), mais concretamente na
membrana basal dos glomérulos nos rins. Isto pode ativar
o sistema complemento e os fagócitos, levando à
inflamação.

 HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV

A hipersensibilidade do tipo IV é mediada por linfócitos T efetores que induzem inflamação ou

eliminam diretamente as células alvo. Células CD4 naive são ativadas (normalmente Th1 e Th17 ) e
produzem citocinas que promovem a inflamação e ativam leucócitos, como ainda estas células
estimulam a produção de anticorpos. As CD8 também podem ser ativadas.

A IL-17, produzida pelo Th17, promove o recrutamento de neutrófilos, o IFN-, sintetizado pelo Th1,
ativa macrófagos e o TNF e quimiocinas produzidos pelos linfócitos T em geral e outras células
recrutam e ativam mais leucócitos. Os danos nos tecidos resultam dos produtos dos neutrófilos e
macrófagos recrutados e ativados (radicais livres de oxigénio, enzimas lisossomais, citocinas pró-
inflamatórias…).

Na hipersensibilidade de contacto, alergénios (ex: níquel, cromato, hera venenosa), em contacto

com a pele, são absorvidos e podem alterar as proteínas à superfície das células. Os péptidos
resultantes são apresentados pelo complexo MHC-II e são reconhecidos como estranhos pelas
células CD4 que respondem ao atacarem a área da pele que esteve em contacto com o alergénio.
Também as CD8 podem ser ativadas, quando os péptidos anormais são apresentados pelas
moléculas MHC-I.

Alergénios que entram em contacto com a pele, também podem ativar mastócitos na pele, levando
à libertação de histamina, o que causa inchaço, vermelhidão e secura na pele - urticaria. Esta reação
de hipersensibilidade imediata (ou hipersensibilidade do tipo I) também pode ocorrer durante uma
anafilaxia sistémica. Os alimentos também podem provocar urticária. Uma resposta alérgica mais
75
prolongada na pele, já numa hipersensibilidade do tipo tardia (ou hipersensibilidade do tipo IV), é
designada de dermatite atópica ou eczema, caracterizada por uma resposta inflamatória (devido à
atuação de citocinas provenientes dos mastócitos e dos Th2) que provoca erupções na pele,
comichão e secura crónicas.

Na hipersensibilidade do tipo tardia, o alergénio é injetado na pele num individuo sensibilizado e a

reação só se desenvolve 24 a 48 horas depois. Em primeiro, os neutrófilos acumulam-se à volta dos
capilares no local de injeção; depois dá-se a infiltração de linfócitos T e macrófagos e a passagem
de plasma para os tecidos extravasculares; finalmente, a acumulação de leucócitos e plasma
provocam o inchaço, a vermelhidão e a dureza do tecido.

A hipersensibilidade tardia crónica pode dever-se à resposta do Th1 face a uma infeção que ativa
macrófagos, mas estes não são capazes de eliminar micróbios – formação de granulomas. Este
processo é provocado pela ação prolongada de citocinas sintetizadas pelos Th1. Os macrófagos
modificam o seu comportamento e fundem para formar células multinucleadas de formam a
conterem o patógeno.

Na artrite reumatoide, fatores ambientais podem alterar as proteínas da superfície das células do
organismo, formando novos epítopos (nas células das articulações, nomeadamente) que são
reconhecidos como estranhos pelos linfócitos T e B. Os linfócitos T (Th1 e Th17) recrutam leucócitos
e os anticorpos produzidos atacam estas células, verificando-se uma destruição progressiva de
cartilagem e osso.

A asma alérgica (hipersensibilidade I) é provocada por alergénios que ativam os mastócitos da parte
inferior do trato respiratório. A desgranulação destas células causa um aumento de muco secretado
e a constrição do músculo liso que rodeia as passagens aéreas, tornando mais difícil o ato de
respirar. Esta resposta aguda pode conduzir a uma inflamação crónica das passagens aéreas,
mediada pelos Th2 (hipersensibilidade IV). Isto porque a contínua permeabilidade dos vasos leva a
um influxo de eosinófilos, neutrófilos e Th2. As citocinas sintetizadas por estes últimos provocam a
contínua desgranulação dos eosinófilos e mastócitos, pelo que as passagens ficam completamente
obstruídas de muco.

76
A renite alérgica é causada por alergénios que difundem através da membrana das passagens nasais
e ativam mastócitos, levando ao edema, obstrução das passagens nasais e produção de muco pelas
células epiteliais nasais. Os eosinófilos são recrutados para o tecido inflamado para libertarem os
seus mediadores inflamatórios e estas células são removidas do organismo pelo muco. O mesmo
alergénio pode afetar os olhos – conjuntivite alérgica.

A doença celíaca é uma doença de hipersensibilidade (e autoimune) em que os linfócitos CD4

reconhecem péptidos derivados do glúten e secretam citocinas pro-inflamatórias (IFN-…) que
estimulam as células epiteliais a sintetizarem citocinas e quimiocinas que recrutam leucócitos,
resultando em inflamação e danos no intestino delgado. Com um consumo persistente de glúten, a
inflamação torna-se crónica e induz a atrofia das vilosidades intestinais, afetando a absorção de
nutrientes.

 IMUNOTERAPIA DE DOENÇAS ALÉRGICAS

Existem substâncias farmacológicas ou mecanismos que reduzem o impacto do alergénio.

 Anti-IgE monoclonais ligam-se às IgE e previnem a sua ligação aos recetores dos mastócitos.
 Anti-histamínicos impedem a ligação da histamina aos seus recetores nas células endoteliais,
evitando o aumento de permeabilidade.
 Antagonistas dos leucotrienos.
 Corticosteroides inibem a secreção de citocinas inflamatórias.
 Epinefrina é usada durante as reações anafiláticas.
 Desinsetização que consiste na introdução de pequenas doses do alergénio via sublingual ou
subcutâneo, aumentando-se a dose progressivamente, de forma a que sejam produzidos IgG
específicas para aquele alergénio e desenvolvidos linfócitos T reguladores. Tem como
objetivo eliminar permanentemente a resposta alérgica.

77
A tolerância imunológica é definida como uma falta de reação a um antigénio que é induzida por
uma exposição prévia a esse antigénio. Antigénios que induzem tolerância são designados de
tolerogénicos e os que geram imunidade são os imunogénicos. A tolerância a self-antigénios é
designada de self-tolerância e é uma propriedade fundamental de um sistema imune normal. A
autoimunidade caracteriza-se pela falência da autotolerância a self-antigénios e as doenças que daí
resultam são as doenças autoimunes.

É de relembrar que os indivíduos normais são tolerantes aos próprios antigénios porque os linfócitos
que os reconhecem como estranhos são eliminados ou inativados ou a sua especificidade é alterada.
A autolerância pode ser induzida durante a maturação dos linfócitos nos órgãos linfoides primários
– tolerância central – em que a maioria dos linfócitos reativos contra os self-antigénios são
destruídos, mudam a sua especificidade (origem dos T reguladores) ou, no caso dos linfócitos B, são
sujeitos a uma edição do recetor. A autolerância periférica é induzida quando os linfócitos maturos
reconhecem self-antigénios e morrem por apoptose ou ficam anérgicos ou são suprimidos (pelos T
reguladores).

As doenças autoimunes podem ser sistémicas

(lúpus eritematoso sistémico), em que se
disseminam pelo sangue, ou especificas de um
órgão (miastenia grave, diabetes do tipo I),
dependendo da distribuição dos self-antigénios
que são reconhecidos, e podem ser causadas por
reações imunes mediadas por anticorpos ou por
linfócitos T. Na autoimunidade deixa de existir um
balanço entre a ativação e o controlo, ou seja,
entre linfócitos efetores e linfócitos reguladores e,
logo, pode resultar de:
 Defeitos nos mecanismos de
autotolerância de linfócitos B e T e na sua
regulação, o que leva a um desequilíbrio
entre ativação de linfócitos e o seu
controlo.
 Defeitos na deleção negativa dos
linfócitos, na edição de recetor dos
linfócitos B, na atividade dos linfócitos T
reguladores, na apoptose dos linfócitos
autoreativos, na função dos recetores
inibitórios.

78
  Apresentação anormal e persistente de self-antigénios que podem sofrer modificações e
serem reconhecidos como estranhos.
 Uma reposta de imunidade inata, em que as APC’s ativadas conseguem “ultrapassar” os
mecanismos regulatórios e ativar excessivamente linfócitos T.

A maioria das doenças autoimunes resulta de mutações multigénicas, ocorrendo polimorfismos que
contribuem para a suscetibilidade da doença. Estes fatores genéticos, juntamente com os fatores
ambientais, causam as doenças autoimunes. Polimorfismos nos genes MHC estão em grande parte
na origem da autoimunidade em que os indivíduos que herdam determinados alelos de HLA estão
mais suscetíveis a desenvolver uma doença autoimune: artrite reumatoide, diabetes tipo I,
esclerose múltipla, doença celíaca, etc. Também ocorrem mutações em genes não MHC:
 NOD2 (sensor citoplasmático de peptidoglicanos bactericidas), que não reconhece certos
micróbios, e recetor da IL-23. Ex: doença celíaca
 PTPN22, que afeta a sinalização entre células imunes. Ex: artrite reumatoide.
 Insulina, em que a sua expressão no timo é reduzida e, logo, os linfócitos T reativos à insulina
não são eficientemente eliminados. Isto leva a que estes linfócitos ataquem as células β do
pâncreas. Ex: diabetes do tipo I.
 CD25 (recetor da IL-2), que afeta a geração e a função dos linfócitos T reguladores. Ex:
esclerose múltipla.

Ao contrário dos polimorfismos, defeitos num só gene pode também conduzir a doenças
autoimunes:
 Mecanismos da tolerância central e periférica: AIRE
 Na geração e função dos linfócitos T reguladores: FOXP3 (fator de transcrição necessário
para o desenvolvimento de linfócitos T reguladores), CD25. Uma diminuição de linfócitos T
reguladores ou uma deficiência na sua função não permite a supressão da resposta de
linfócitos T.
 Na anergia e função dos linfócitos T: CTLA4. É de relembrar que a ativação dos linfócitos T é
determinada por um balanço entre recetores ativadores e recetores inibitórios (ver capítulo
“maturação e ativação de linfócitos T”, especificamente na página 49). Mutações nos genes
que codificam o recetor CTLA-4 podem levar à falência da tolerância periférica, dado que
este recetor inibe a ativação dos linfócitos T e, portanto, pode previnir uma resposta contra
self-antigénios.
 Deleção periférica de linfócitos: Fas, FasL. Uma falha neste mecanismo leva a que não ocorra
apoptose.
 Genes que codificam proteínas do sistema complemento. Um defeito nestes genes resulta
na acumulação de imunocomplexos na corrente sanguínea e na sua deposição nos tecidos e
vasos.

Infeções virais e bactericidas podem contribuir para o desenvolvimento e exacerbação da

autoimunidade, em que as respostas imunes do hospedeiro são desreguladas devido ao agente
infecioso.

79
  APCs expressam quantidades aberrantes de coestimuladores, o que leva à ativação excessiva
de linfócitos T, alguns que nem sequer são específicos para o patógeno.
 Micróbios podem conter antigénios que reagem de forma cruzada (cross-react) com os self-
antigénios que são muito semelhantes aos antigénios do patógeno – mimetismo molecular.
Assim, por exemplo, as IgG produzidas contra os antigénios do agente infeciosos podem
ligar-se aos self-antigénios. Ex: febre reumatoide.

Outros fatores relacionados com o desenvolvimento de autoimunidade:

 Alterações anatómicas nos tecidos, causadas por inflamação, traumas, lesões, podem levar
à exposição de self-antigénios que normalmente estão confinados/protegidos do sistema
imune.
 Hormonas, como o estrogénio, contribuem para este tipo de doenças, daí que as doenças
autoimunes sejam mais predominantes no sexo feminino. Elevados níveis de estrogénio
estimulam a autoimunidade de linfócitos B, enquanto que baixos níveis promovem
autoimunidade de linfócitos T.
Na esclerose múltipla, anticorpos
Uma desregulação nas citocinas produzidas, principalmente
e/ou linfócitos T autoreativos
uma produção exacerbada de IL-17, pode levar também a
destroem a bainha de mielina que
autoimunidade.
envolve os neurónios.
Uma forma de diagnóstico é o teste da proteína C reativa A doença miastenia deve-se a
que é um indicador de inflamação. O tratamento para a anticorpos que reagem contra os
autoimunidade consiste na imunomodulação, através de: recetores nicotínicos de
 Fármacos anti-inflamatórios (corticosteroides e não acetilcolina, o que leva a um
esteroides) enfraquecimento e a uma perda
 Fármacos imunossupressores de controlo dos músculos.
 Radiação
 Fármacos bloqueadores de citocinas (TNF…)

80
Os tumores estimulam respostas imunes adaptativas especificas que podem prevenir ou limitar o
crescimento e a proliferação de células tumorais. Estas respostas imunes são principalmente
mediadas por linfócitos T citotóxicos. A resposta das células T é iniciada a partir da apresentação
cruzada de antigénios tumorais. As células dendríticas ingerem e processam os antigénios que são
apresentados via MHC-I e migram para os nódulos linfáticos, onde ativam os linfócitos CD8 naive.
Estes linfócitos citotóxicos ativos são capazes de reconhecer as células tumorais em qualquer tecido,
sem coestimulação adicional para além da inicial. Porém, estas respostas contra tumores são
frequentemente ineficazes, dado que as células cancerígenas têm desenvolvido mecanismos
especializados para “escaparem” ao sistema imune e, portanto, devem-se aplicar estratégias
terapêuticas que estimulem as respostas imunes dos linfócitos T.
Os neoantigénios são produzidos pelos genes mutados das células tumorais e, logo, como não são
produzidos por células saudáveis, o sistema imune não lhes é tolerante. Os neoantigénios,
geralmente, resultam de mutações pontuais ou deleções em genes que não estão envolvidos no
desenvolvimento de tumores – mutações passageiras. Porém, também podem resultar de
oncogenes ou genes supressores tumorais mutados – mutações “driver”. Nos tumores causados por
vírus oncogénicos (HIV), os neoantigénios são codificados pelo DNA viral. Para além dos
neoantigénios, a sobeexpressão ou a repressão de uma determinada proteína (alterações
epigenéticas) não mutada nas células tumorais pode eliciar uma resposta imune, ou seja, os
antigénios não resultam de genes mutados, mas, devido à sua maior ou menor expressão do que é
normal, ativam o sistema imune.
Os produtos secretados pelas células
tumorais, nomeadamente TGF-β, inibem
a proliferação e as funções efetoras dos
linfócitos e dos macrófagos. No caso dos
macrófagos, desativa-os para um estado
anti-inflamatório (estado MdM) –
imunossupressão – ou para um estado
alternativo (M2) mais focado na
reparação de tecidos, desativando os Th1
(importantes para a ativação de células
CD8 e macrófagos) e as células T
citotóxicas e libertando EGF e VEGF que
vão “alimentar” o crescimento do tumor.
Logo, numa resposta antitumoral são
necessários elevados níveis de Th1 e
células CD8, pelo que uma predominância
de Th2, Treg e Th17 é um mau indicativo de combate contra o cancro, pois estimulam a atividade
não fagocítica dos macrófagos.

Os tumores “previnem” as respostas antitumorais dos linfócitos T ao ligarem-se a moléculas

inibitórias que normalmente impedem autoimunidade ou que regulam respostas imunes contra
micróbios. As respostas dos linfócitos T contra células tumorais são inibidas devido à
81
sobreexpressão de CTLA-1 e PD-1. Os antigénios do
tumor são apresentados pelas APCs cujos baixos níveis
de coestimulador B7 bastam para reconhecer e ativar
com maior afinidade o CTLA-4 do linfócito T e desativar
esta célula. As células tumorais expressam o PD-L1
(ligando) que se liga ao PD-1 do linfócito T, silenciando
o linfócito.

A maioria dos tratamentos contra o cancro baseia-se

em drogas ou em radiação que matam tanto as células
tumorais, como as saudáveis e ainda afetam a
proliferação das células. Já a imunoterapia constitui o
tratamento mais especifico para o cancro, afetando
menos as células saudáveis. Uma outra vantagem é o
facto de estimular uma resposta adaptativa, gerando
memória imunológica.

 ESTRATÉGIAS DE IMUNOTERAPIA CONTRA

CANCRO

Uma estratégia é o bloqueio de moléculas inibidoras

dos linfócitos T – checkpoint blockade - em que anticorpos específicos para o CTLA-4 dos linfócitos
T impedem a interação com o B7 das APCs. Da mesma forma, anticorpos específicos para o PD-1 do
linfócito T ou PD-1L da célula tumoral que impeça a interação de um com o outro previne o
silenciamento da resposta imune da célula T.
A vacinação com antigénios tumorais pode promover respostas imunes mais fortes contra os
tumores, em que são transferidos para o paciente células tumorais mortas, antigénios tumorais
recombinantes ou células dendríticas incubadas com antigénios tumorais que irão ativar as células
CD8 pela via MHC-I. Uma desvantagem da vacinação é o facto de apenas serem eficazes quando o
tumor já se desenvolveu (não funcionam como prevenção) e, assim, não conseguem ultrapassar a
regulação negativa imune que o cancro estabelece (silenciamento dos linfócitos T). Uma estratégia
terapêutica é combinar o checkpoint blockade e a vacinação.
Um outro mecanismo é a terapia celular adotiva em que são transferidas para o paciente células
imunes reativas contra células tumorais. Essas células imunes provêm de um individuo com cancro
que depois são tratadas de forma a expandirem-se.

 Terapia com recetores de antigénios quiméricos: os linfócitos T de um indivíduo com cancro

são retirados e geneticamente alterados de forma a apresentarem recetores específicos
para antigénios tumorais. Estes recetores – CAR (chimeric antigen receptor) – têm a
vantagem de serem codificados por Ig recombinante, o que evita o problema da restrição
MHC dos recetores T. Depois de alterados, os linfócitos T são transferidos de volta para o
indivíduo, promovendo uma resposta antitumoral citotóxica e uma mediada por anticorpos.
Como desvantagens temos o facto de:

82
 o Poder causar uma tempestade de citocinas, dado que muitos linfócitos T podem ser
ativados simultaneamente, levando a uma resposta inflamatória sistémica intensa.
o As células tumorais, que possam sobreviver, poderem perder o antigénio alvo do
CAR, levando ao regresso do tumor.
o Por vezes, os linfócitos T com CAR são silenciados com o tempo, levando ao
reaparecimento do tumor. Estes linfócitos apresentam “exaustão” e, portanto,
expressam elevados níveis de PD-1.
 Terapia com células T especificas de um tumor: os linfócitos T específicos para antigénios
tumorais de um individuo podem ser recolhidos e depois expandidos (são estimulados a
proliferar in vitro com um determinado antigénio tumoral) e ativados para posterior
transferência para um outro paciente com cancro.
Já a imunoterapia passiva com anticorpos envolve a transferência de anticorpos específicos para
certo tumor de um individuo para outro paciente. Estes anticorpos antitumorais ligam-se às
moléculas de superfície das células tumorais e ativam mecanismos de citoxicidade mediada pelas
células NK, ativação do sistema complemento e fagocitose. Também podem ligar-se a recetores de
crescimento das células tumorais ou a recetores que estimulam a angiogénese (VEGF), impedindo-
as de reconhecer fatores de crescimento e de invasão e, por conseguinte, de proliferar.
Outras terapias já foram usadas para estimulam a resposta imune contra tumores, nomeadamente
tratamento com citocinas e com substâncias inflamatórias ou ativadoras de linfócitos. No primeiro
caso, as citocinas administradas tem como função ativar células dendríticas e células T. Por exemplo,
o uso de quantidades moderadas de IL-2 permite o desenvolvimento dos linfócitos T. Se os níveis
de IL-2 forem muito altos leva à produção excessiva de citocinas pró-inflamatórias que pode induzir
uma grande extravasão de fluídos pelas células endoteliais. No segundo caso, a administração local
de substâncias inflamatórias (patógenos, antigénios), e como exemplo temos a vacina BCG, ativa
macrófagos e estimula os linfócitos T a combaterem as células tumorais.
Enquanto que na quimioterapia os efeitos secundários traduzem-se no enfraquecimento do doente,
na imunoterapia resultam em inflamação e autoimunidade.

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As imunodeficiências caracterizam-se por um aumento de suscetibilidade para infeções e resultam
da ausência ou da falência das funções normais de um ou mais componentes do sistema imune.

 Deficiências nos linfócitos B caracterizam-se pela ausência ou redução de folículos e centros

germinais nos órgãos linfoides e pela redução dos níveis de Ig’s, o que leva a infeções
bactericidas piogénicas e entéricas e a infeções virais.
 Deficiências nos linfócitos T caracterizam-se pela redução do número de células T nos órgãos
linfoides e na redução de reações de hipersensibilidade do tipo tardia. Isto pode levar a
infeções virais, a outras infeções de micróbios intracelulares e infeções oportunistas.
 Deficiências na resposta inata pode resultar em infeções bactericidas piogénicas e virais.

As doenças de imunodeficiências podem ser classificadas em primárias ou congénitas, caso resultem

de mutações genéticas que levam a uma suscetibilidade de infeções e que se manifestam,
geralmente, na infância; e secundárias ou adquiridas, caso não sejam hereditárias (não resultam de
mutações), mas desenvolvem-se ao longo da vida como consequência de má nutrição, fármacos ou
infeções.

 IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
As imunodeficiências primárias
podem resultar de defeitos nos
componentes da imunidade inata ou
na maturação, ativação e função dos
linfócitos B, T e das suas células
precursoras comuns.
Existem 10 sinais indicativos de
imunodeficiência primária. Caso se
verifiquem, no mínimo, 2 sinais
descritos na imagem em baixo, o
individuo deve ser testado.

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Deficiências na imunidade inata

A doença granulomatosa crónica é causada por mutações nos componentes do complexo

enzimático NAPH oxidase, o que provoca uma produção decrescida de espécies de oxigénio reativas,
essenciais para uma destruição eficiente dos micróbios fagocitados. Isto leva à persistência e à
expansão dos patógenos. Como as infeções não são controladas pelos fagócitos, elas estimulam
respostas imunes mediadas por células, o que leva à ativação de macrófagos (com a NADPH oxidase
mutada) via linfócitos T, resultando na formação de granulomas em vários tecidos.
O angioedema hereditário (HAE) resulta numa mutação dos genes do inibidor do componente C1
do sistema de complemento. Havendo uma perda de função do inibidor, o C1 ativa continuamente
a cascada proteolítica downstream, levando a um aumento excessivo de C3a e C5a (anafilatoxinas)
que provocam um inchaço excessivo no local de invasão pela bactéria.
Deficiências na adesão de leucócitos (LADs), mais concretamente no CD18 e CD15 (integrinas), não
permitem a adesão dos leucócitos às células endoteliais e a sua migração para os tecidos, levando
à sua acumulação no sangue.
Deficiências nos linfócitos B
Agamaglobulinemia ligada ao cromossoma X resulta de uma mutação no gene que codifica a tirosina
cinase de Bruton (Btk) no cromossoma X, resultando na incapacidade das células pré-B em sintetizar
e expressar o recetor BCR completo, o que leva à apoptose destas células. Assim, esta
imunodeficiência é caracterizada pela falta de células B e Ig’s e de folículos e centros germinativos
nos tecidos linfoides.
A síndrome hiper-IgM resulta de uma mutação no gene CD40L da célula T efetora e, logo, a forma
CD40L mutada não estimula os linfócitos B, não ocorrendo a mudança de classe de IgM para IgG ou
IgA, levando a uma produção reduzida destes anticorpos, pelo que existem elevados níveis do
isotipo IgM no sangue. Da mesma forma, não há maturação por afinidade e geração de células B de
memória. Além disso, esta deficiência na interação CD40-CD40L também afeta o processo de
licensing dos macrófagos e células dendríticas, tendo como consequência a diminuição da função
destas células.
A imunodeficiência variável comum (CVID) é definida por baixos níveis de Ig e de plasmócitos e um
aumento de incidência de infeções. Os genes afetados são variáveis, podendo ocorrer alteração
num só gene ou em vários, mas direta ou indiretamente este(s) gene(s) afeta(m) o desenvolvimento
e/ou a coestimulação dos linfócitos B. Os genes mais mutados são: ICOS, BAFFR, TACI e CD19, e a
sua mutação pode bloquear a progressão da diferenciação dos linfócitos B em células de memória
ou em plasmócitos, pode resultar em defeitos intrínsecos no próprio linfócito ou em defeitos na
função das células T helper.
A imunodeficiência seletiva da IgA é a imunodeficiência primária mais comum e resulta de um
bloqueio na diferenciação de células B em plasmócitos especializados na produção de IgA, muito
importante para a proteção e defesa das mucosas. Isto leva a uma produção reduzida ou mesmo
nula de IgA, o que torna o paciente mais suscetível ao desenvolvimento de infeções ao nível do
intestino e do sistema respiratório.
Deficiências nos linfócitos T

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A síndrome de DiGeorge é caracterizada pela falência total ou parcial do desenvolvimento do timo
e das glândulas paratiroides, o que resulta numa maturação deficiente dos linfócitos T e, por
conseguinte, pode afetar os níveis de anticorpos. Esta doença é causada pela deleção de uma região
cromossomal e leva ao aumento de infeções oportunistas, podendo ainda manifestar-se em
deformidades faciais e anomalias cardíacas.
A imunodeficiência da TAP leva a um transporte defeituoso dos péptidos antigénicos para o RE e,
por conseguinte, não ocorre formação dos complexos MHCI-antigénio. Deste modo, as células T
citotóxicas não são ativadas, não havendo resposta contra patógenos intracelulares.
A síndrome do linfócito “bare” resulta de uma mutação nos genes que regulam a expressão das
moléculas MHC-II, tendo como consequência a inibição da transcrição destas moléculas. Logo, não
há expressão de MHCII-antigénio, pelo que afeta a seleção positiva de linfócitos T no timo, levando
a um reduzido número de células CD4 maturas. Aquelas que conseguem completar a maturação
não são ativadas e, portanto, as respostas humoral e celular diminuem.
Imunodeficiências combinadas graves
As imunodeficiências que afetam ambas as imunidades humoral e celular, ou seja, que afetam o
desenvolvimento e função dos linfócitos B e T são designadas de imunodeficiências combinadas
graves (SCID). Resultam de defeitos no desenvolvimento de linfócitos T que afetam a maturação e
a ativação dos linfócitos B, seja por bloquearem a maturação dos linfócitos B, seja por os linfócitos
T ao estarem ausentes não ativarem as células B. As mutações também podem ocorrer num
progenitor comum de ambos os linfócitos.
A SCID ligada ao cromossoma X é causada por mutações nos genes que codificam a cadeia γ (CD132)
comum aos recetores das interleucinas 2, 4, 7, 9 e 15. Por conseguinte, a maturação dos linfócitos
T e NK é afetada devido, principalmente, à falta da IL-2 e IL-7, no caso dos linfócitos T, e IL-15 nas
células NK, pelo que os níveis destes tipos de células são baixos. O número de linfócitos B não é
afetada, mas a sua função de produção de anticorpos é reduzida devido à ausência de células T
helper.
A imunodeficiência da adenosina deaminase (ADA) leva à acumulação de metabolitos tóxicos e à
inibição da síntese de DNA, dado que esta enzima é essencial para o metabolismo das purinas. Isto
leva a números reduzidos de linfócitos B e T.
A imunodeficiência das RAG leva à falência do desenvolvimento dos linfócitos, pois as enzimas desta
família estão envolvidas na recombinação somática das Ig e dos TCR. Logo, não havendo
recombinação, as células pré-T e pré-B não expressam TCR e BCR, respetivamente, causando um
bloqueio na sua maturação. As células NK não são afetadas.
A síndrome híper-IgE, também conhecida como síndrome de Job, é causada por uma mutação no
fator de transcrição STAT3 que está envolvido em várias funções celulares, resultando numa
deficiência de respostas mediadas por linfócitos Th17. Provoca também uma deficiência na ativação
de fagócitos, pelo que estes não conseguem destruir eficazmente os patógenos e não produzem IL-
12, essencial para a diferenciação de linfócitos T em Th1. Verificam-se elevados níveis de Th2, de
IgE e eosinófilos no sangue e existe uma deficiência nas respostas de hipersensibilidade do tipo
tardia. Algumas manifestações clinicas desta doença incluem eczema, infeções pulmonares,

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abcessos recorrentes na pele, incapacidade de perda dos dentes de leite e anormalidades nos
tecidos conjuntivos e nos ossos.
Estratégias terapêuticas para imunodeficiências congénitas
Os tratamentos têm dois objetivos: minimizar e controlar as infeções e substituir componentes
defeituosos ou ausentes no sistema imune.
 Imunização passiva com globulina gama em doentes com agamaglobulinemia
 Administração exógena de enzimas (na deficiência em ADA) e citocinas
 Transplante de células hematopoiéticas para o tratamento de SCID, deficiência em ADA,
síndrome do linfócito “bare” e LADs
 Terapia de genes (substituição dos genes mutados por genes normais)

 IMUNODEFICIÊNCIAS SECUNDÁRIAS 
As imunodeficiências secundárias são
adquiridas ao longo da vida, são mais
comuns que as primárias e são causadas
por uma variedade de mecanismos
patogénicos. Podem resultar de uma
outra doença ou podem mesmo
desenvolver-se devido à terapia de outras
doenças.
As causas mais associadas a este tipo de
doença são:

 Má nutrição: as alterações
metabólicas numa pessoa com
deficiência calórica vão afetar
garantidamente a maturação e a
função das células imunes.
 Infeções: HIV e outros vírus atacam linfócitos, o que leva a efeitos imunosupressivos.
 Fármacos: alguns tratamentos impedem a geração, matam e inativam funcionalmente
linfócitos ou bloqueiam a função das citocinas secretadas pelo sistema inato e linfócitos.
fármacos anti-inflamatórios e imunosupressivos.
o Glucocorticoides podem causar a apoptose das células imunes, impedir a sua
proliferação e função.
o Inibidores de calcineurina inibem a síntese de IL-2.
o Micofenolato de mofetil bloqueia a síntese de guanina, o que leva à diminuição da
síntese de DNA.
o Antimetabolitos, como o metotrexato, inibem a síntese de ácido fólico, o que leva à
diminuição da síntese de DNA.
o Agentes alquilantes, como o ciclofosfamida, provocam a quebra do DNA e, portanto,
induzem a apoptose.

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Porém, algumas imunodeficiências adquiridas são iatrogénicas e necessárias, como por exemplo, a
indução da imunossupressão de pacientes que recebem um transplante, ou ainda, a
imunodeficiência resultante da retirada do baço para o tratamento da doença autoimune anemia
hemolítica.
O HIV infeta as células do sistema imune, nomeadamente as CD4, macrófagos e células dendríticas.
Para entrar no linfócito T, o HIV liga-se ao recetor CD4 da célula via gp120/41 e ao co-recetor CXCR4
ou CCR5. Na imagem seguinte, é explicado o ciclo de vida deste vírus.

A infeção pelo HIV é dividida nos seguintes

estágios:
1. Infeção aguda ou primária: quando um
paciente fica infetado com o HIV,
ocorre um aumento muito rápido de
partículas virais, seguido de um
declínio drástico com a ativação do
sistema imune. Os níveis de CD4
diminuem consideravelmente e os
linfócitos T periféricos migram para os
tecidos linfáticos secundários. Os
níveis de linfócitos T acabam por
estabilizar. A seroconversão (produção

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 de anticorpos específicos e a sua deteção no sangue) marca o fim desta fase primária.
2. Latência clinica: período de tempo em que os pacientes estão assintomáticos ou podem
apresentar linfadenopatia generalizada persistente (aumento dos nódulos linfáticos). É
caracterizada pela disseminação do vírus e pelo controlo parcial da sua replicação através
de anticorpos e células CD8. Há uma diminuição gradual das células CD4. Os macrófagos e
as células dendríticas funcionam como “reservatórios” para o HIV. O tempo em que os
pacientes estão nesta fase é muito variável.
3. Infeção HIV sintomática precoce: o paciente apresenta sintomas que definem AIDS
(síndrome da imunodeficiência adquirida) ou várias infeções, mas ainda não lhe é
diagnosticado AIDS.
4. AIDS: para que seja diagnosticado AIDS é necessário verificar no mínimo um dos seguintes
critérios: níveis de linfócitos T inferiores a 200 células/µL; percentagem de linfócitos T
inferior a 14% do total de linfócitos; apresentação de uma infeção oportunista que costuma
“acompanhar” a AIDS. Há a replicação e destruição continuas de linfócitos T e um declínio
de T helper. O paciente, nesta fase, está sujeito a infeções oportunistas muito severas e
preocupantes.

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