4 Hemostasia, Cascata de Coagulação Sanguínea, Fibrinólise e Regulação Integrada

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BBPM III- BIOQUÍMICA

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DEFINIÇÃO HEMOSTASIA HEMOSTASIA PRIMÁRIA
• Processo de reparo da lesão de um vaso, buscando • Processo inicial da coagulação desencadeado pela lesão
controlar a hemorragia vascular
• Série complexa de fenômenos biológicos que ocorrem em • Interação entre as plaquetas ativadas e a cascata de
imediata resposta à lesão de um vaso sanguíneo com coagulação
objetivo de deter a hemorragia • Imediatamente, mecanismos locais produzem
• Inclui três processos: vasoconstrição, alteração da permeabilidade vascular com
1. hemostasia primária: referente à reação vascular a produção de edema, vasodilatação dos vasos tributários na
uma determinada agressão região em que ocorreu a lesão e adesão das plaquetas
2. coagulação (hemostasia secundária): ativação da • Assim, a vasoconstrição diminui o fluxo de sangue no sítio
cascata de coagulação de sangramento → torna preferencial o fluxo pelos ramos
3. fibrinólise: degradação do coágulo de fibrina colaterais dilatados
• Além disso, ocorre formação de
edema intersticial que diminui o gradiente de
pressão entre o interior do vaso lesado e a
região adjacente, produzindo um
tamponamento natural e auxiliando a
hemostasia
• Em condições normais: forma-se
um sistema tubular não trombogênico que
levem a ativação da coagulação que será
desfeita após a recuperação da lesão
anatômica
• Endotélio possui a capacidade de
secretar substâncias vasodilatadoras e
antiagregantes plaquetárias→
características não trombogênicas
• Objetivo: manter a fluidez do sangue, se haver • Lesões anatômicas e distúrbios
extravasamento pelos vasos ou obstrução do fluxo pela funcionais no endotélio → aumentam o risco de trombose
presença de trombos → a remoção do endotélio expõe o sangue ao contato com
• O processo de hemóstase ou de hemostasia é importante o colágeno da região subendotelial, o que por si só promove
porque previne a perda da volemia a adesão das plaquetas na presença do fator de von
a. HIPOVOLEMIA: perda de líquidos corporais que Willebrand (VIII: Vwf)
ocorre nos espaços intracelular, extracelular e • Plaquetas ativadas/ estimuladas: sofrem alterações
intravascular morfológicas (produção de pseudópodes), sofrem
➔ SINTOMAS: olhos profundos, pele e mucosas agregação (coesão plaquetária), secreção (liberação e
ressecadas, sonolência, tonteira, prejuízo da proteínas dos grânulos plaquetários), atividade pró-
função global cardiovascular
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coagulante (aumenta a produção de trombina) e adesão • Fator VI: foi utilizado para designar um porduto
(deposição de plaquetas na matriz subendotelial) intermediário na formação da tromboplastina, não possui
• Ativa as plaquetas que liberam o conteúdo de seus grânulos mais qualquer designação, não existe
citoplasmáticos • Fator VII: proconvertina
• Entre outras substâncias, estes grânulos contêm adenosina- • Fator VIII globulina anti-hemofílica
difosfato (ADP), serotonina e tromboxane A2 (TXA2) • Fator IX: fator christimas
• O ADP → ativa plaquetas, modificando sua forma de • Fator X: fator Stewart-power
discoide para esférica com aparecimento de pseudópodes • Fator XI: fator tromboplastina
• As plaquetas ativadas agregam-se formando um tampão • Fator XII: fator hageman
que fornecerá a superfície adequada ao processo de • Fator XIII: estabilizador fibrina
coagulação do sangue → formação de um coágulo ➔ Fatores dependentes de vitamina K: II, VII, IX e X.
resistente
• Nesse estágio as plaquetas exteriorizam uma lipoproteína COAGULAÇÃO/ HEMOSTASIA SECUNDÁRIA
denominada fator plaquetário 3 (PF3), que desempenha
papel de superfície fosfolipídica (superfície ativadora) → • Consiste na conversão de uma proteína solúvel do plasma,
participa de inúmeras reações da cascata de coagulação o fibrinogênio, em um polímero insolúvel, a fibrina, por
ação da enzima trombina
FATORES PLASMÁTICOS ENVOLVIDOS NO • A fibrina forma uma rede de fibras elásticas que consolida
PROCESSO DE COAGULAÇÃO o tampão plaquetário e o transforma em tampão
hemostático
• Fator I: fibrinogênio • A coagulação é uma série de reações químicas entre
• Fator II: protrombina várias proteínas que convertem pró-enzimas
• Fator III: fator tissular, tromboblastina tecidual, fator (zimógenos) em enzimas (proteases) → fatores de
tecidual coagulação
• Fator IV: cálcio iônico, deve ser mantido em [] sérica acima • A ativação desses fatores é iniciada pelo endotélio ativado
de 0,9 mM/L para otimização da formação do coágulo e finalizado na superfície das plaquetas ativadas → tem
• Fator V: proacelerina como produto essencial a formação de trombina →
liberará monômeros de fibrina na circulação

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• Os eventos comuns da coagulação (via final comum),

quer sejam iniciados pela via extrínseca ou intrínseca,
são:
- a ativação do fator X(Xa)
- a conversão de trombina a partir de protrombina pela ação
do fator Xa
- formação de fibrina estimulada pela trombina
- estabilização pelo fator XIIIa
VIA INTRÍNSECA
• É desencadeada quando o fator XII é ativado pelo
contato com alguma superfície carregada
negativamente (por exemplo, colágeno ou endotoxina)
• Além do fator XII, estão envolvidos neste processo o fator
XI, a pré-calicreina e o cininogênio de alto peso molecular
(HMWK)
• Os monômeros de fibrina vão unindo-se e formando um • Tanto o fato XI quanto a pré-calicreína necessitam da
polímero solúvel (fibrina S) que, sob ação do fator XIIIa HMWK para efetuar adsorção à superfície em que está
(fator XIII ativado pela trombina) e íons cálcio, produz ligado o fator XIIa
o alicerce de fibras que mantêm estável o agregado de • Da interação desses elementos é ativado o fator XI, que
plaquetas previamente formado (fibrina estável. transforma o fator IX em IXa
insolúvel, para conter o sangramento) • O fator IXa e o fator VIIa associam-se à superfície de
fosfolipídio através de uma ponte de cálcio estimulando a
conversão de fator X para Xa
VIA EXTRÍNSECA
• É desencadeada quando os tecidos lesados liberam o

fator tecidual (tromboplastina tecidual), que forma um
complexo com o fator VII, mediado por íons cálcio
• Esse complexo age sobre o fator X estimulando sua
conversão em Xa
• A partir deste ponto, as duas viam encontram um
caminho comum → conversão de protrombina em
trombina, que por sua vez, estimula a transformação de
fibrinogênio em fibrina
• Pesquisadores concluíram falhas no modelo da cascata:
- a via intrínseca não tem papel fisiológico verdadeiro na
hemostasia
• As interações na fibrina são estabilizadas por ligações - o complexo formado pelo fator tecidual e fator Vi
cruzadas geradas pela condensação de determinados iniciador da via extrínseca podem também ativar o fator IX
resíduos de Lys de uma subunidade com resíduos de Gln da via intrínseca
de outra subunidade, catalisada por uma transglutaminase, - trombina é ativadora fisiológica do fator XI , “pulando”
o fator XIIIa. A fibra com ligações cruzadas resultante, a as reações iniciais induzidas pelo contato
fibrina, ajuda a manter o coágulo firme. • Esses achados levam a conclusão que a ativação do
• O MODELO DA CASCATA DIVIDIU A SEQUÊNCIA complexo TF/FVII é o maior evento desencadeador da
DA COAGULAÇÃO EM DUAS VIAS: hemostasia
1. VIA INTRÍNSECA: todos os componentes estão no
sangue
2. VIA EXTRÍNSECA: na qual é necessária a presença
da proteína da membrana celular subendotelial, o fator
tecidual (TF)

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TÓPICOS IMPORTANTES SOBRE OS • A hemostasia requer substâncias procoagulantes ativadas

COMPONENTES DA COAGULAÇÃO que permaneçam localizadas no sítio da lesão para a
formação de tampão plaquetário e de fibrina neste local
SANGUÍNEA
• Três fases: iniciação, amplificação e propagação
• Todos os pró-coagulantes são sintetizados no fígado, com INICIAÇÃO
exceção do vWF que é sintetizado nos megacariócitos e
nas células endoteliais O processo de coagulação sanguínea se inicia com a exposição
do fluxo sanguíneo a células que expressam fator tecidual. A
• Vários pró-coagulantes requerem vitamina K:
protrombina, fator VII, fator IX e fator X expressão de FT é iniciada por lesão vascular ou por ativação
endotelial através de substâncias químicas, citocinas ou mesmo
• Os anticoagulantes dependentes de vitamina K são
processos inflamatórios. Uma vez combinado com o FT, o fator
proteína C e proteína S
VII é ativado (FVIIa). O complexo FT/FVIIa ativado ativa o
• VITAMINA K: favorece a formação de resíduos ácido
fator X e fator IX, tornando-os fator Xa e fator IXa.Fator Xa
C-carboxiglutâmico – pela C-carboxilação de resíduos
pode ativar fatorV. Se o fator Xa dissociar-se da superfície
ácido glutâmico dependente de vitamina K – confere
celular, ele é inativado pela antitrombina III e pelo inibidor da
propriedades ligadoras de cálcio e capacidade de interagir
via do fator tecidual (TFPI). O fator Xa, permanecendo na
com fosfolipídios aniônicos na superfície de plaquetas
superfície celular juntamente com o fator V convertem uma
ativadas
pequena quantidade de protrombina em trombina, que participa
fundamentalmente da fase de ampliação
MODELO BASEADO NAS CÉLULAS DA
HEMOSTASIA Fator tecidual é fundamental! Qualquer que seja o evento
desencadeante, a iniciação da coagulação sanguínea se faz
• De acordo com a visão modificada da coagulação, a
mediante a expressão do FATOR TECIDUAL e sua exposição
hemostasia normal não é possível na ausência do fator
ao espaço intravascular.
tecidual associado às células e plaquetas. Esse modelo
enfatiza a interação dos fatores da coagulação com a AMPLIFICAÇÃO
superfícies celulares específicas

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A adesão de plaquetas no colágeno subendotelial é

mediado pelo receptor de colágeno plaquetária específica receptor expressado nas plaquetas ativadas. O complexo fator
(glicoproteína Ia/IIa) e fator de vonWillebrand, os quais VIIIa/IXa ativa fator X que juntamente com o fator Va formam
formam ligações entre plaquetas e fibras de colágeno para ativar o complexo protrombinase. O complexo protrombinase
as plaquetas. A pequena quantidade de trombina gerada na fase intensifica em muito a produção de trombina que converte o
de iniciação amplifica o processo da coagulação fibrinogênio solúvel em fibrina e também ativa o fator
proporcionando ativação de mais plaquetas, aumentando a estabilizador da fibrina, fator XIII, para formar o coágulo de
adesão das plaquetas e ativando os fatores V, VIII e XI. fibrina hemostático.
Plaquetas ativadas liberam fator V na sua forma parcialmente
ativada que é então completamente ativada pela trombina ou • O fator XII parece ser necessário somente para a
fator Xa. O fator de vonWillebrand é partido pela trombina para coagulação patológica e não para hemostasia. O fator XI
liberar o fator VIIIa. Plaquetas ativadas têm agora fatores sua deficiência também foi protetora contra trombose
ativados Va, VIIIa e IXa em sua superfície. (níveis elevados aumentam o risco de tromboembolismo
venoso, IAM, AVC)
PROPAGAÇÃO
A fase de propagação é caracterizada pela produção de

complexos tenases e protombinases que são agrupados na
superfície das plaquetas ativadas. O complexo tenase, fator
VIIIa e fator IXa, é formado quando o fator IXa move-se da
célula expressadora FT, onde é ativado, para ligar-se ao

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INIBIÇÃO DO SISTE MA DE C OAGUL AÇÃO
• É inibido por anticoagulantes específicos que incluem

inibidor da vida do fator tecidual (TFPI), proteína C,
proteína S e antitrombina III
• Para impedir que a produção de trombina escape do
controle, a fase de iniciação é controlada pelo TFPI (cujo
maior sítio de produção é a célula endotelial) que atua
inibindo o complexo FT/FVIIa e fator Xa → limita a
formação de coágulo de fibrina → inibe a coagulação
• A ativação da proteína C ocorre na superfície da célula
endotelial pela trombina juntamente com um receptor da
célula endotelial, trombomodulina. A proteína C ativada
(APC) em combinação com a proteína S degradam os
fatores Va e VIIIa que são necessários para sustentar a
formação de trombina na coagulação (levando a
anticogulação). A APC também exerce atividade
antiinflamatória, atividade citoprotetora e proteção
endotelial, atua também com papel fundamental na
prevenção da inflamação e trombose microvascular que • O ativador tecidual do plasminogênio (TPA) liberado
ocorrem após contato com endotoxinas pelo endotélio que circunda a área da lesão é responsável
➔ trombina + trombomodulina (endotélio) cliva o pelo desencadeamento do processo que limita a
zimogênio da protease proteína C progressão desnecessária da trombose
• A antitrombina III é a maior inibidora dos fatores de • A antiplasmina, presente no plasma, combina-se com o
coagulação incluindo trombina (FII), fator IXa e Xa excesso de plasmina liberada, impedindo o aparecimento
(serinoproteases). Também possui efeitos antinflamatórios de fibrinólise generalizada
e antiangiogênicos, controla principalmente as fases de • A plasmina também é capaz de quebras fibrinogênio ou
amplificação e propagação = controle da formação de agir diretamente sobre a fibrina tanto polimerizada ou
fibrina, inibe a coagulação não, formando os produtos de degradação de fibrina
- a heparina quando administrada forma um complexo com (PDFs)
a ATIII → potencializa seus efeitos anticoagulantes → D-dímero são produtos de degradação de fibrina, não é
desejável que se acumule, importância da regulação tanto
FAVORECE COAGULAÇÃO da coagulação como da fibrinólise
• Os PDFs são removidos da circulação principal pelo
• PAI (plasminogen activator inhibitor): bloqueia fígado e pelo sistema retículo endotelial (SER). Porém se
conversão do plasmInogênio em plasmina → inibe os a produção superar a capacidade de clareamento, ocorre
ativadores do plasminogênio (não gera plasmina) → Não
degrada fibrina → favorecendo a coagulação
• TAFI (thrombin-actvatable firbonolysis inhibitor): inibidor
da fibrinólise ativado pela trombina/ tripsina/ plasmina →
inibe a fibrinólise → remove resíduos de lisina da fibrina
→ impede que remanescentes de fibrina ativem o
plasminogênio → Favorecendo a coagulação
SISTEMA FIBRINOLÍTICO
• Normal: equilíbrio dinâmico entre coagulação e

fibrinólise → uma interrompe a perda sanguínea e a outra
remove a fibrina formada em excesso
• A plasmina, proteína que lisa a rede de fibrina, é derivada
do plasminogênio que está ligado internamente à rede de
fibrina

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acúmulo do excedente produzido, podendo atingir níveis ALTERAÇÕES ADQUIRIDAS DA

tais que passam a inibir a coagulação normal, através da HEMOSTASIA
interferência com a polimerização da fibrina e induzindo
alteração funcional das plaquetas POLIT RANSFUSÃO
DISTÚRBIOS DA HEMOSTASIA • A necessidade de administrar grandes volumes de sangue

estocado para corrigir hipovolemia termina por produzir
HEMOFILI A distúrbios da coagulação
• Plaquetopenia dilucional
• Deficiência do fator VIII (hemofilia clássica) de caráter
hereditário recessivo e ligado ao sexo
DROGAS
• É a mais comum das coagulopatias congênitas: 30 a 120
por milhão HEPARINA
• Reduzida concentração da proteína no sangue, que
prejudica a formação de trombina através da via • Forma um complexo com ATIII, fazendo com que
intrínseca aumente a velocidade de formação de complexo com a
• Se a via extrínseca está em atividade normal em pacientes trombina → interrompe o processo de coagulação
hemofílicos, porque essa via palha na compensação da • O complexo heparina-ATIII também aumenta a
disfunção da via intrínseca? Porque os hemofílicos velocidade de neutralização dos fatores X, XII e IX, da
sangram? A hemofilia é especificamente uma deficiência plasmina e da calicreína
de geração de FXa na superfície das plaquetas, resultando • A protamina forma um complexo estável com a heparina,
na falta de produção de tormbina na superfície das neutralizando seus efeitos
mesmas
• Obs: deficiência do fator VII gera um quadro similar 1ª CUMARÍNICOS
hemofilia
• Para que os fatores II, VII, IX e X funcionem
normalmente é necessário que passem por uma reação
HEMOFILI A B
química mediada pela vitamina K
• Deficiência do fator IX (doença de Christmas) de caráter • Esta reação consiste na conversão das cadeias laterais de
hereditário recessivo e ligado ao sexo ácido glutâmico em resíduos de ácido
• Deficiência na formação do complexo gamacarboxiglutâmico através dos quais os fatores
PROTROMBINASE para gerar trombina e continuar vitamina Kdependentes irão ligar-se aos íons cálcio e à
a fase de amplificação → Gera um quadro superfície de fosfolipídios. Os cumarínicos bloqueiam o
hemorrágico leve funcionamento do sistema de carboxilação e o resultado
final é o mesmo da deficiência da vitamina K. Em
DOENÇA DE VON WILLEBRAND situações críticas, o tratamento consiste na administração
de plasma fresco congelado que possui níveis suficientes
• Deficiência do fator de von Wilebrand (fator VIII: vW) de todos os fatores envolvidos
• Caráter hereditário dominante e autossômico
• Afeta tanto a hemostasia primária (mediador da DOENÇA DO FÍGADO
adesividade plaqueatária) quando a secundária (regula a
produção ou liberação do fator VIII que participa da via • Ocorre plaquetopenia devido ao sequestro por
intrínseca) hiperesplenismo, diminuição da síntese de fatores de
• A administração de plasma fresco ou crioprecipitado coagulação proporcional à destruição dos hepatócitos e
produz elevação imediata do fator VIII:vW, que corrige o fibrinólise
tempo de sangramento durante duas a seis horas, • O clareamento de PDFs também fica prejudicado
enquanto o pico para o fator VIII:C ocorre 48 horas após.
Estes dados justificam a recomendação de iniciar a CIVD – SÍNDROME DE COAGUL AÇÃ O
reposição um dia antes do procedimento cirúrgico INTRAVASCULAR DISSE MI NAD A
(correção da hemostasia secundária) e imediatamente • Causas: o fluxo sanguíneo lento provocado por distúrbios
antes do início da cirurgia (correção da hemostasia
hemodinâmicos e acompanhado da depressão do sistema
primária) retículo-endotelial devido à hipóxia, associado a fatores
desencadeantes como transfusão incompatível, embolia

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amniótica, picada de cobra e o trauma de grande

magnitude
• Distúrbio secundário que se caracteriza por conversão
de fibrinogênio, consumo dos fatores V e VIII,
desenvolvimento de plaquetopenia e ativação do
sistema fibrinolítico
• Isto sugere que tanto a formação de trombina quanto sua
neutralização elo sistema antitrombínico estão superando
os mecanismos de controle da hemostasia → cria um
paradoxo em que hemorragia e a trombose ocorrer
simultaneamente
Obs: Doença presente na covid-19 grave.

Predominantemente pró-trombótica, com altas taxas de
tromboembolismo venoso, níveis elevados de D-dímero,
altos níveis de fibrinogênio (solúvel) e baixos níveis de
antitrombina
ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS
• Agentes antiplaquetários exercem seus efeitos

antitrombóticos por um ou dois mecanismos:
a) inibição da ativação das plaquetas pela inibição da
produção do tromboxano A2 (AAS, AINE)
b) pelo antagonismo do receptor ADP da plaqueta
(tienopiridinas: ticoplidina, clopidogrel e prasugrel).
c) mecanismo alternativo é a inibição da agregação
plaquetária pelo bloqueio da ativação do receptor da
glicoproteína IIb/IIIa da plaqueta (abciximab,
eptifibatida e tirofiban).
• Estes agentes têm sido usados com grande frequência,
especialmente em combinações, como AAS e clopidogrel,
em pacientes de alto risco. Estas drogas têm duas ações
distintas, consequentemente a combinação delas possui
efeitos sinérgicos potentes na função plaquetária.
• O efeito antiplaquetário durará por todo período de vida
das plaquetas. AAS e tienopiridinas produzem efeitos
irreversíveis na agregação plaquetária. Drogas
antiinflamatórias produzem efeitos reversíveis

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