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(Formação da Cicatriz)
Ativação de fibroblastos e
deposição de tecido conjuntivo
Fatores de Crescimento Envolvidos na Deposição de MEC e
na Formação da Cicatriz
↪ TGF-β
Funções principais:
⇢ Aumentar a atividade dos inibidores de proteinases
teciduais (TIMPs)
⇢ Envolvido no desenvolvimento de fibrose no pulmão,
fígado e rins que sucede a inflamação crônica
⇢ TGF-β é uma citocina anti-inflamatória que funciona
para limitar e terminar as respostas inflamatórias,
através da inibição de proliferação dos linfócitos e da
atividade de outros leucócitos
⇢ Camundongos com deficiência - inflamação
disseminada e abundante proliferação de linfócitos
↪ PDGF
Pertence a uma família de proteínas intimamente
relacionadas, cada uma consistindo em duas cadeias,
designadas A e B
Existem 5 principais isoformas, e a BB (PDGF) é protótipo
Se ligam a receptores chamados PDGFRα e PDGFRβ
Armazenado nas plaquetas e liberado na ativação delas
Produzido por células endoteliais, macrófagos ativados,
células musculares lisas e células tumorais
Promove migração e proliferação de fibroblastos e células
musculares lisas, podendo contribuir para a migração de
macrófagos
↪ Citocinas também podem funcionar como fatores de
crescimento e participar na deposição de MEC e formação
de cicatriz. Ex: IL-1 e IL-13 agem nos fibroblastos
estimulando a síntese de colágeno, podendo aumentar
proliferação e migração dos fibroblastos
Remodelamento de tecido
conjuntivo
Após sua síntese e deposição, o tecido conjuntivo da cicatriz
continua sendo modificado e remodelado
O resultado do processo de reparo é o equilíbrio entre síntese
e degradação das proteínas da MEC
A degradação dos colágenos e de outros componentes da
matriz é realizada pelas MMPs, que são dependentes de zinco
para a sua atividade
MMPs devem ser distinguidas da elastase dos neutrófilos, da
catepsina G, da plasmina e de outras enzimas que também
degradam a MEC e são serina-proteases, não metaloenzimas
MMPs incluem: colagenases intersticiais (MMP-1, 2 e 3), que
clivam os colágenos fibrilares; gelatinases (MMP-2 e 9), que
degradam o colágeno amorfo e a fibronectina; estromelisinas
(MMP-3, 10 e 11), que degradam uma variedade de
componentes da MEC, incluindo proteoglicanos, laminina,
fibronectina e colágenos amorfos
MMPs são produzidas por vários tipos celulares (fibroblastos,
macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e algumas células
epiteliais), e sua síntese e secreção são reguladas por fatores
de crescimento, citocinas e outros agentes
A atividade das MMPs é estreitamente controlada
MMPs são produzidas como precursores inativos (zimogênios)
que precisam ser ativados, e essa ativação é realizada por
proteases (ex: plasmina), presentes apenas no local de lesão
MMPs ativadas podem ser rapidamente inibidas pelos
inibidores de metaloproteinases (TIMPs), produzidos pela
maioria das células mesenquimais
Na cicatrização, MMPs são ativadas para remodelar a MEC
depositada e sua atividade é inibida pelos TIMPs
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(Cicatrizes fibroproliferativas)
Generalidades
Mais frequentes em indivíduos de pele mais escura (não-
brancos) e morenos (cor de cabelo)
Pessoas oriundas de países de clima temperado ou frio
quando residem em países tropicais aumentam a incidência
dessas cicatrizes, principalmente nas áreas de maior
exposição solar
expressões fenotípicas, de diferentes intensidades, de um
mesmo distúrbio fibropatogênico
Possuem relação com exposição solar, tendo maior
prevalência em países tropicais
Mais frequentes no fototipo III de Fitzpatrick
Possuem mais fibras nervosas - sistema nervoso cutâneo
Cicatriz hipertófica
Lesão elevada, que não ultrapassa a direção da ferida inicial
Mais plana e apresenta tendência a regressão - estado de
inatividade
Melhor prognóstico após a ressecção
Resposta exacerbada do tecido conectivo cutâneo a
ferimentos, operações, queimaduras ou quadros inflamatórios
Provavelmente mais frequente que queloides
Tende a se desenvolver mais na puberdade e ser mais rara em
pessoas com mais de 60 anos
Causada por uma produção aumentada dos componentes da
MEC, principalmente colágeno e proteoglicanas
Regulação da formação e proliferação da matriz é exacerbada
Geralmente ocorrem em superfícies sujeitas à uma maior
tensão da pele, com isso a tensão na sutura ou na superfície
da lesão é um fator crítico
Pode se desenvolver por consequência de suturas por técnicas
inadequadas, presença de hematomas ou corpos estranhos
sob a sutura, lacerações, abrasões cutâneas extensas ou
profundas, queimaduras, suturas cutâneas infectadas, a partir
de feridas cutâneas formadas na pele por acne, vacinações,
uso de brincos, picadas de insetos, tatuagem, dentre outros
processos inflamatórios
Ocorre mais frequentemente em lesões cujo fechamento
cutâneo se dá por 2a intensão, principalmente se o processo
de restauração tegumentar durar mais de 3 semanas
Maior atividade da enzima prolina-hidroxilase - maior síntese
de colágeno
Maior secreção de TGF-β
Caracterizada por um sintoma de dor (maior inervação) -
normotrófica tem redução de sensibilidade
Superfície epitelial lisa, brilhante e telangietásica, sem pelos,
secreção sebácea ou sudorípara
Queloide
Cicatriz espessa e elevada, de superfície bocelada ou lisa e
coloração variando entre cor de pele, avermelhada e
hipercrômica
Ocorre exclusivamente em humanos
Se estende lateralmente em relação às margens iniciais da
lesão
Caracterizado, primariamente, pela hiperprodução de fibras
colágenas e, secundariamente, pela hiperplasia de fibroblastos
Apresenta coloração variável e crescimento contínuo ou
intermitente
Não apresenta regressão espontânea
Tendência a recidiva após ressecção
Nodular
Pior prognóstico
Aspecto desfigurável
Geralmente limitadas à derme
Não é espontâneo
Mais incidente na puberdade, e em pacientes de 10-30 anos
Raro em crianças e idosos
Maior predisposição em mulheres
Etiologia negróide e mongolóide
Causas: ferimento acidental, operação pregressa, infecção
com ferida, sequela de queimaduras
Hiperprodução de colágeno
3a-4a semana: Período crítico para o equilíbrio entre síntese e
lise de colágeno - momento em que síntese fica maior que
lise, no queloide
Fatores de risco: tensão nas margens de feridas fechadas por
1a intensão, cicatrizes contra as linhas de menor tensão da
pele, suturas em regiões de pele mais espessa ou com maior
concentração de melanina, feridas ou suturas que evoluem
com infecção ou com cicatrização por 2a intensão
Hiperproliferação de fibroblastos na derme - extensão lateral
para os tecidos adjacentes
Neoplasia benigna
Crescimento contínuo ou intermitente
Principais sintomas: prurido, dor, infecção, evolução para
ulceração
Pertubação pessoal, pela estética
Geralmente superiores ao abdome
Pode-se desenvolver em seguimentos parciais de uma mesma
cicatriz
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(Exemplos de reparo e fibrose)
Cura de feridas cutâneas
Cura de uma ferida cutânea envolve regeneração do epitélio e
formação de cicatriz de tecido conjuntivo; é ilustrativa dos
princípios gerais que se aplicam à cura em todos os tecidos
Dependendo da natureza e do tamanho da ferida, a cura de
feridas cutâneas pode ocorrer por primeira ou segunda
intenção
Cura por Primeira Intenção
↪ Um dos exemplos mais simples de reparo de ferida é o
reparo de uma incisão cirúrgica limpa não infectada,
aproximada por suturas cirúrgicas. Esse tipo de cicatrização
é denominado cura por união primária ou primeira intenção
↪ Incisão provoca apenas ruptura local da continuidade da
membrana basal e morte de um número limitado de células
epiteliais e do tecido conjuntivo
↪ Regeneração epitelial é o principal mecanismo do reparo
↪ Pequena cicatriz é formada, com pouca contração da ferida
↪ O estreito espaço da incisão é preenchido por um coágulo
sanguíneo contendo fibrina que é rapidamente invadido pelo
tecido de granulação e coberto por um novo epitélio
↪ Etapas bem definidas:
Dentro de 24 horas, neutrófilos aparecem na borda da
incisão, migrando em direção ao coágulo de fibrina e as
células basais da epiderme da borda do corte começam a
exibir aumento da atividade mitótica
Dentro de 24-48 horas, as células epiteliais de ambas as
margens começam a migrar e proliferar ao longo das
margens da derme, depositando componentes da
membrana basal. Elas se fundem na linha média, abaixo
da superfície da crosta, produzindo fina e contínua
camada epitelial
Por volta do terceiro dia, neutrófilos são amplamente
substituídos por macrófagos e o tecido de granulação
invade, progressivamente, o espaço da incisão
Fibras colágenas são evidentes nas margens da incisão,
mas estão verticalmente orientadas e não formam pontes
na incisão
Proliferação das células epiteliais continua, produzindo
uma camada epidérmica espessada
Em torno do quinto dia, a neovascularização alcança seu
ponto máximo e o tecido de granulação preenche o
espaço da incisão
Fibrilas colágenas tornam-se mais abundantes e
começam a formar pontes na incisão
Epiderme recupera sua espessura normal quando a
diferenciação das células superficiais produz uma
arquitetura epidérmica madura com queratinização
superficial
Na segunda semana, ocorre contínua proliferação de
fibroblastos e acúmulo de colágeno
Cura de feridas cutâneas
Cura por Primeira Intenção
↪ Etapas bem definidas:
Infiltrado leucocitário, edema e aumento da
vascularização diminuem substancialmente
Inicia-se o “empalidecimento”, devido ao aumento da
deposição de colágeno dentro da cicatriz e regressão
dos canais vasculares
No fim do primeiro mês, a cicatriz consiste em tecido
conjuntivo celular, em grande parte devido às células
inflamatórias, coberta por epiderme normal
Os anexos dérmicos que foram destruídos na linha da
incisão são perdidos permanentemente
Com o tempo, a força tênsil da ferida aumenta
Cura por Segunda Intenção:
↪ Perda de células e de tecido é mais extensa
↪ Grandes feridas, locais de formação de abscessos,
ulcerações e necrose isquêmica de órgãos (infarto)
↪ Processo de reparo complexo e envolve uma combinação
de regeneração e cicatrização
↪ Também conhecida como união secundária
↪ A reação inflamatória é mais intensa, com formação de
abundante tecido de granulação, acumulação de MEC e
formação de uma grande cicatriz, seguida por contração da
ferida mediada pela ação dos miofibroblastos
↪ Diferenças da primária:
Coágulo ou crosta maior rica em fibrina e fibronectina se
forma na superfície da ferida
Inflamação é mais intensa, pois grandes perdas de tecido
possuem volume maior de restos necróticos, exsudato e
fibrina que devem ser removidos
Defeitos teciduais maiores requerem maior volume de
tecido de granulação para preencher os espaços e
fornecer suporte para a reepitelização
Geralmente, um volume maior de tecido de granulação
resulta em maior massa de tecido cicatricial
Envolve a contração da ferida. Ex: em 6 semanas,
grandes defeitos cutâneos podem ser reduzidos 5-10%
do seu tamanho original, muito pela contração
A contração tem sido atribuída aos miofibroblastos
(fibroblastos modificados exibindo características
funcionais e ultraestruturais de células musculares lisas)
Resistência da Ferida:
↪ Feridas suturadas cuidadosamente têm aproximadamente
70% da resistência da pele normal, em grande parte devido
à disposição das suturas
↪ Quando suturas são removidas, geralmente em 1 semana, a
resistência da ferida é aproximadamente 10% daquela
apresentada pela pele intacta, mas aumenta rapidamente
durante as quatro semanas seguintes
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(Exemplos de reparo e fibrose)

Cura de feridas cutâneas Fibrose em órgãos
parenquimatosos

Resistência da Ferida: Deposição de colágeno é parte do processo de cura de feridas

↪ A recuperação da força tênsil é resultante da síntese de
colágeno que ultrapassa a sua degradação durante os 2
primeiros meses e de modificações estruturais do colágeno
(Ex: ligação cruzada e aumento do tamanho da fibra)
quando a síntese de colágeno declina posteriormente
↪ A resistência da ferida alcança cerca de 70-80% do normal
por volta dos 3 meses e, normalmente, não vai além disso
O termo fibrose é usado para denotar a deposição excessiva
de colágeno e de outros componentes da MEC em um tecido
Cicatriz e fibrose são usados alternadamente, mas fibrose
refere-se mais frequentemente à deposição de colágeno em
doenças crônicas
Mecanismos básicos da fibrose são os mesmos daqueles que
ocorrem na formação de cicatriz no reparo tecidual
O reparo tecidual ocorre, tipicamente, após estímulo nocivo de
curta duração e segue uma sequência ordenada de etapas,
enquanto a fibrose é induzida por estímulo nocivo persistente,
como infecções, reações imunológicas e outros tipos de lesão
tecidual
A fibrose observada nas doenças crônicas, como a pulmonar,
frequentemente é responsável pela disfunção e insuficiência
do órgão

Referências

1. HOCHMAN, Bernardo et al. Distribuição de queloide e cicatriz

hipertrófica segundo fototipos de pele de Fitzpatrick. Revista
Brasileira de Cirurgia Plástica, v. 27, n. 2, p. 185-189, 2012;
2. FERREIRA, L.M. et al. Guia de Cirurgia Plástica. Barueri, SP:
Manole, 2007;
3. KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; ASTER, J. C. Robbins, patologia
básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.