REPARO TECIDUAL

 Resposta ao dano causado por agentes tóxicos

e inflamação.
 A resposta inflamatória não só elimina
perigos, como também inicia o reparo.
 Tipos de Reações de Reparo:
◦ Regeneração por proliferação de células
residuais/maturação de células-tronco
teciduais
▪ Substituição de componentes lesados
por células que sobrevivem à lesão e
mantêm capacidade proliferativa.
▪ Exemplos incluem epitélio de divisão
rápida na pele e intestinos, e órgãos
parenquimais como o fígado.
▪ As células-tronco teciduais também
contribuem para a regeneração.
◦ Cicatrização: Deposição de tecido
conjuntivo para formar cicatriz +
proliferação de células residuais
/maturação de células-tronco teciduais
▪ Ocorre quando a regeneração
completa não é possível ou as estruturas de suporte do tecido estão gravemente
danificadas.
▪ A cicatriz fibrosa não restabelece a função das células perdidas, mas fornece
estabilidade estrutural.

Proliferação Celular: Sinais e Mecanismos de Controle

 Tecidos lábeis: Possuem células constantemente substituídas por novas, como epitélios da
pele, cavidade bucal, vagina, colo do útero, trato gastrointestinal e urinário.
 Tecidos estáveis: são constituídos por células que normalmente estão no estágio G0 do ciclo
celular e, portanto, não proliferam, mas são capazes de se dividir em resposta à lesão ou à
perda de massa tecidual. (fígado, rim, pâncreas).
 Tecidos permanentes: Compostos por células terminalmente diferenciadas (neurônios,
células musculares cardíacas) que não se regeneram.
 Estimulação da Proliferação Celular:
 Impulsionada por fatores de crescimento que ativam vias que induzem alterações na
expressão gênica, impulsionando o ciclo celular, e interações com a matriz extracelular.
 Fatores de crescimento são produzidos por células próximas ao local da lesão.
 ◦ Macrófagos ativados pela lesão tecidual, células epiteliais e estromais.
◦ Papel das Integrinas: Células utilizam integrinas para se ligar às proteínas da matriz
extracelular. Sinais das integrinas também podem estimular a proliferação celular.

Regeneração Tecidual:
 A regeneração das células e tecidos lesados envolve proliferação celular, que é dirigida pelos
fatores de crescimento e é criticamente dependente da integridade da matriz extracelular e
do desenvolvimento de células maduras a partir de células-tronco.
 Células lesadas são rapidamente substituídas por proliferação das células residuais e
diferenciação de células-tronco teciduais.
◦ As células recém-geradas migram para preencher os defeitos criados pela lesão.
◦ Restauração da integridade tecidual é possível se a membrana basal subjacente
permanecer intacta.
 A regeneração depende da produção local de fatores de crescimento e interações com a
matriz extracelular (MEC).
 Regeneração do Fígado:
◦ A regeneração ocorre por proliferação dos hepatócitos remanescentes e repovoamento a
partir de células progenitoras.
◦ Após hepatectomia parcial, a regeneração é impulsionada por citocinas IL-6 produzidas
pela células de Kupffer e fatores de crescimento (como HGF).

Cicatrização Tecidual:
Quando a regeneração tecidual não é possível apenas pela proliferação de células residuais, o reparo
acontece por meio da formação de tecido conjuntivo, resultando em cicatrização. Este processo é
particularmente comum em lesões graves ou crônicas que danificam as células parenquimais e
epiteliais, bem como a estrutura do tecido conjuntivo.
 As principais fases da cicatrização de feridas cutâneas são inflamação, formação de tecido
de granulação e remodelação da MEC.
 Cicatrização por Primeira Intenção (União Primária):
◦ Ocorre em feridas com bordas bem aproximadas, como incisões cirúrgicas.
◦ Resulta em regeneração epitelial com mínima formação de cicatrizes.
◦ Processo mais rápido e com menor formação de tecido de granulação.
 Cicatrização por Segunda Intenção (União Secundária):
◦ Aplica-se a feridas maiores, onde as bordas não estão próximas.
◦ Cicatriza por uma combinação de regeneração de algumas células residuais e formação
de cicatriz.
◦ Inclui a formação de tecido de granulação e, geralmente, resulta em cicatrizes maiores.
 ◦ Morfologia Cicatrizes ou Fibrose
▪ Composição:: Predominantemente fibroblastos fusiformes inativos. Rico em
colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e outros componentes da MEC.

Etapas na Formação de Cicatrizes

Formação de Tampão Hemostático:
 Acontece minutos após a lesão.
 Plaquetas formam um tampão para interromper o sangramento.
 Fornece estrutura para células inflamatórias infiltrativas.

Inflamação:
 Composta por respostas inflamatórias agudas e crônicas.
 Neutrófilos e monócitos são
recrutados para o local da lesão nas
primeiras 48 horas.
 Macrófagos desempenham um papel
crucial:
◦ Macrófagos M1: Removem
microrganismos e tecido
necrótico, promovendo
inflamação.
◦ Macrófagos M2: Produzem
fatores de crescimento para a
próxima etapa do reparo.

Proliferação Celular:
 Inicia no 3 dia de lesão
 Células epiteliais, endoteliais, vasculares e fibroblastos proliferam e migram para fechar a
ferida.
 Funções de Diferentes Tipos de Células:
◦ Células epiteliais: Cobrem a ferida, respondendo a fatores de crescimento locais.
◦ Células endoteliais: Formam novos vasos sanguíneos, processo conhecido como
angiogênese.
◦ Fibroblastos: Proliferam e migram para o local da lesão, repousam sobre fibras
colágenas.
Angiogênese:
 Processo pelo qual novos vasos
sanguíneos se formam a partir
de vasos existentes.
 Crucial para fornecer nutrientes
e oxigênio ao tecido em
cicatrização.
 Fatores de Crescimento na
Angiogênese:
 VEGF (Fator de Crescimento
Endotelial Vascular): Estimula
a proliferação e migração das
células endoteliais.
◦ VEGF aumenta a
permeabilidade vascular de
vasos recém formados o que
contribui para a persistência
do edema na cicatrização de
feridas.
 FGF (Fator de Crescimento de
Fibroblastos): Estimula a
migração de macrofagos,
fibroblastos e células epiteliais.
 PDGF e TGF-β: Participam na
estabilização dos vasos recém-
formados.
 Sinalização Notch na
Angiogênese:
◦ Regula o brotamento e a ramificação dos novos vasos. Garante espaçamento adequado
dos vasos para eficiente suprimento sanguíneo ao tecido.
 Papel das Proteínas da Matriz Extracelular (MEC):
◦ Interagem com receptores de integrina das células endoteliais.
◦ Fornecem arcabouço para o crescimento dos vasos.
 Metaloproteinases de Matriz (MMPs): Enzimas que degradam a MEC para permitir a
remodelação e extensão do tubo vascular.
Ativação de Fibroblastos e Deposição de Tecido Conjuntivo
• O acúmulo de colágeno depende da síntese aumentada e da redução da sua degradação.
◦ Inicia-se cedo no processo de cicatrização (3 a 5 dias) e continua por várias semanas
◦ Fundamental para a força e estabilidade mecânica da cicatriz.
• Duas Etapas Principais:
 ◦ Migração e Proliferação de Fibroblastos: Fibroblastos migram para o local da lesão e
proliferam.
◦ Deposição de Proteínas da Matriz Extracelular (MEC): Fibroblastos produzem
proteínas da MEC, principalmente colágeno.
• Regulação por Fatores de Crescimento e Citocinas:
◦ PDGF, FGF-2, e TGF-β são fatores de crescimento chave.
▪ Macrófagos M2, ativados pela via alternativa, são fontes importantes desses fatores.
▪ TGF-β:
• Fundamental para a síntese e deposição de proteínas do tecido conjuntivo.
• Estimula a proliferação e migração de fibroblastos.
• Aumenta a síntese de colágeno e fibronectina.
• Diminui a degradação da MEC por inibição de metaloproteinases
• Regulado por ativação pós-transcricional e interações com integrinas e
microfibrilas.
• Envolve-se tanto na formação de cicatrizes quanto na fibrose em órgãos após
inflamação crônica.
• Efeitos Anti-Inflamatórios do TGF-β: Limita e finaliza as respostas
inflamatórias. Inibe a proliferação de linfócitos e a atividade de outros leucócitos
• Diferenciação em Miofibroblastos:
◦ Alguns fibroblastos se diferenciam em miofibroblastos.
◦ Possuem actina do músculo liso e atividade contrátil, ajudando a fechar a ferida.
• Progressão da Cicatrização:
◦ Com o tempo, há diminuição dos fibroblastos em proliferação e vasos novos.
◦ Aumento na deposição de MEC, com foco na síntese de colágeno.

Formação de Tecido de Granulação:

 Combinação de fibroblastos em proliferação, tecido conjuntivo, novos vasos sanguíneos e
células inflamatórias crônicas. -
 Inicialmente, o tecido de granulação é formado como resposta à lesão. Gradualmente, este
tecido é substituído por uma cicatriz mais densa e menos celular.
◦ Eventual regressão vascular transforma o tecido de granulação em uma cicatriz pálida e
avascular.
 Morfologia:
◦ A aparência do tecido é vermelha, com muitos espaços vazios e granular, por possuir
grande concentração de vasos imaturos, exsudativos e que sangram facilmente.
◦ Contém uma matriz extracelular (MEC) frouxa.
Remodelação:
 Inicia com 21 dias de lesão
 Fibroblastos depositam
tecido conjuntivo
reorganizado para produzir
uma cicatriz fibrosa estável.
 Inicialmente, as cicatrizes
formadas são reforçadas para
aumentar sua resistência.
◦ Isso é alcançado através
da formação de ligações
cruzadas do colágeno e aumento do tamanho das fibras de colágeno.
◦ Mudança do colágeno tipo III, presente no início do processo de reparo, para o colágeno
tipo I, mais resistente.
◦ A contração da ferida é inicialmente desencadeada pelos miofibroblastos e mais tarde
pelas ligações cruzadas do colágeno.
 Degração do Tecido Conjuntivo e Encolhimento da Cicatriz: Com o tempo, o tecido
conjuntivo é degradado e a cicatriz encolhe.
◦ Metaloproteinases da Matriz (MMPs):
◦ Essenciais para a degradação do colágeno e outros componentes da MEC.
◦ Dependem de íons metálicos para atividade enzimática.
◦ Produzidas por vários tipos de células, incluindo fibroblastos e macrófagos.
◦ EX: Colagenases intersticiais (MMP-1, -2, -3): Clivam colágeno fibrilar.
◦ inibidores teciduais de MMPs (TIMPs).
Anormalidades no Reparo:

Cicatrização Excessiva:
Cicatrizes Hipertróficas
 Formação e Características:
◦ Resultam do acúmulo excessivo de colágeno, formando uma cicatriz elevada.
◦ Contêm miofibroblastos em abundância.
◦ Crescem rapidamente e tendem a regredir ao longo de vários meses.
 Causas Comuns:
◦ Desenvolvem-se frequentemente após lesões térmicas ou traumáticas que afetam
camadas profundas da derme.
Queloides
 Formação e Características:
◦ Cicatrizes que crescem além dos limites da ferida original e não regridem.
◦ Constituídas por tecido cicatricial espesso.
◦ Certos indivíduos, especialmente aqueles de ascendência africana, têm predisposição à
formação de queloides.
Granulação Exuberante
 Formação e Características:
◦ Formação excessiva de tecido de granulação que se projeta acima do nível da pele
circundante.
◦ Interfere com a reepitelização.
◦ Necessita de remoção por cauterização ou excisão cirúrgica para permitir a restauração
da continuidade epitelial.
Fibromatoses Agressivas ou Desmoides
 Proliferação exuberante de fibroblastos e outros elementos do tecido conjuntivo após
cicatrizes incisionais ou lesões traumáticas.
 Podem recorrer após a excisão.
 Neoplasias que se situam entre tumores benignos e malignos de baixo grau.
Contração Excessiva da Ferida
 Formação e Complicações:
◦ Exagero no processo normal de contração da ferida, levando a deformidades.
◦ Comum em áreas como palmas das mãos, solas dos pés e parte anterior do tórax.
◦ Frequentemente observada após queimaduras graves.
◦ Pode comprometer o movimento das articulações.