Reparo Tecidual e Cicatrização-1

Impresso por Fabian Lima, E-mail fabianlima172@gmail.com para uso pessoal e privado.
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autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/10/2022 20:21:32
Objetivos
1. Conhecer o processo de cicatrização tecidual (tipos, fases,
fatores que influenciam, características e células envolvidas)
2. Conhecer o mecanismo de regeneração e reparo tecidual
3. Diferenciar o queloide da cicatriz hipertrófica
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(Visão Geral)
Generalidades Fatores que influenciam
A resposta inflamatória a micróbios e tecidos lesados também Reduzem a qualidade ou a adequação do processo reparador
inicia o processo de reparo Extrínsecos (ex: infecção) ou intrínsecos ao tecido lesado.
O reparo, ou cura, se refere à restauração da arquitetura e Particularmente importantes são as infecções e o diabetes
função do tecido após a lesão Infecção é clinicamente a causa mais importante do retardo da
Regeneração: Alguns tecidos são capazes de substituir células cura; ela prolonga a inflamação e aumenta a lesão local
lesadas e retornar ao estado normal; A regeneração ocorre por Nutrição exerce profundos efeitos no reparo; Ex: deficiência de
proliferação de células residuais (não lesadas) que retêm a proteína, e especialmente deficiência de vitamina C, inibe a
capacidade de divisão e por substituição de células-tronco síntese de colágeno e retarda a cicatrização
teciduais. Constitui a resposta típica a lesão em epitélios que Glicocorticoides (esteroides)
se dividem rapidamente, como pele, intestinos e em alguns ↪ Possuem efeitos anti-inflamatórios bem documentados
órgãos, principalmente fígado ↪ Sua administração pode resultar em cicatrização deficiente,
Formação de cicatriz: Se os tecidos lesados são incapazes de pois inibem a produção de TGF-β e diminuem fibrose
regeneração ou se as estruturas de suporte do tecido são ↪ Algumas vezes, os efeitos anti-inflamatórios são desejáveis.
gravemente lesadas, o reparo ocorre por deposição de tecido Ex: em infecções da córnea, glicocorticoides são prescritos
conjuntivo (fibrose), um processo que resulta em formação de (junto com antibióticos) para reduzir a probabilidade de
cicatriz. Embora a cicatriz fibrosa não possa realizar a função opacidade, que pode resultar da deposição de colágeno
das células perdidas do parênquima, ela fornece estabilidade Fatores mecânicos, como aumento da pressão ou torção local,
estrutural suficiente para tornar o tecido lesado hábil nas suas podem causar separação ou deiscência da ferida
funções Perfusão deficiente, por aterosclerose e diabetes ou obstrução
O termo fibrose é mais frequentemente usado para descrever de drenagem venosa (ex: veias varicosas), impede a cura
a extensa deposição de colágeno que ocorre nos pulmões, Corpos estranhos, como fragmentos de aço, vidro ou mesmo
fígado, rins e outros órgãos, resultante da inflamação crônica, osso, impedem a cura
ou no miocárdio após extensa necrose isquêmica (infarto) Tipo e extensão da lesão influenciam o reparo
Se a fibrose se desenvolve em um espaço do tecido ocupado Restauração completa pode ocorrer apenas em tecidos
por exsudato inflamatório, ela é chamada de organização compostos por células lábeis e estáveis
(como na pneumonia, no pulmão) Lesão a tecidos compostos por células permanentes
Após muitos tipos comuns de lesão, a regeneração e a inevitavelmente resulta em cicatriz, como infarto do miocárdio
formação de cicatriz contribuem em vários graus para o reparo. A localização da lesão e a natureza do tecido da lesão
Ambos os processos envolvem a proliferação de várias células ↪ A inflamação que surge nos espaços teciduais (ex: na
e interações estreitas entre células e matriz extracelular (MEC) cavidade pleural) desenvolve extensos exsudatos
↪ O reparo subsequente (resolução) ocorre por digestão do
exsudato, iniciado por enzimas proteolíticas dos leucócitos e
reabsorção do exsudato liquefeito
↪ Geralmente, na ausência de necrose, a arquitetura normal
do tecido é restaurada. Contudo, em grandes acumulações,
o exsudato sofre organização: tecido de granulação cresce
dentro do exsudato e uma cicatriz fibrosa é formada
As aberrações do crescimento celular e da produção de MEC
podem ocorrer mesmo nos processos de cura de feridas que
se iniciam de modo normal
↪ Acúmulo excessivo de colágeno pode gerar queloide -
predisposição hereditária
↪ Cura de feridas pode gerar quantidade excessiva de tecido
de granulação que se projeta acima do nível da pele
circundante (carne esponjosa) e impede a reepitelização. A
restauração da continuidade do epitélio requer cauterização
ou excisão cirúrgica do tecido de granulação
(Regeneração celular e tecidual)

Controle da proliferação celular Capacidades proliferativas dos
tecidos
Tipos celulares que proliferam no reparo do tecido: células Tecidos permanentes

restantes do tecido lesado (que tentam restaurar a estrutura ↪ Células terminalmente diferenciadas e não proliferativas
normal), células endoteliais (para criar novos vasos que ↪ Maioria dos neurônios e miócitos cardíacos
fornecem nutrientes necessários ao processo de reparo) e ↪ Lesão geralmente resulta em cicatriz, pois não há
fibroblastos (fonte de tecido fibroso que forma a cicatriz para regeneração
preencher os defeitos que não são corrigidos por regeneração) ↪ Ocorrem replicação e diferenciação limitada da célula-tronco
Proliferação celular é guiada por fatores de crescimento em algumas áreas do cérebro adulto e existe evidência de
Produção de fatores de crescimento polipeptídicos e a que a célula-tronco cardíaca possa proliferar após necrose
habilidade das células de se dividirem em resposta a esses do miocárdio, porém essa atividade proliferativa é
fatores são importantes na adequação do processo de reparo insuficiente para regenerar o tecido lesado
O tamanho normal das populações celulares é determinado ↪ Músculo esquelético, porém as células satélites fornecem
por um equilíbrio entre proliferação celular, apoptose e alguma capacidade regenerativa a esse tecido
diferenciação de novas células a partir de células-tronco Com exceção dos tecidos compostos primariamente por
Processos-chave na proliferação: replicação do DNA e mitose células permanentes que não se dividem (como músculo
Os fatores de crescimento estimulam as células entrar em G1 cardíaco, nervo), a maioria dos tecidos maduros contém
proporções variáveis dos três tipos celulares: células em
divisão contínua, células quiescentes que podem retornar ao
ciclo celular e células que perderam a habilidade replicativa
Capacidades proliferativas dos
tecidos
A habilidade de autorreparação é influenciada pela capacidade
proliferativa intrínseca. Com isso, os tecidos são divididos em:
Tecidos lábeis (dividem-se continuamente)
↪ Células continuamente perdidas e substituídas pela
maturação de células-tronco e proliferação de células
maduras
↪ Células lábeis Hematopoiéticas na medula óssea
Maioria dos epitélios de superfície: epitélio estratificado
escamoso da pele, cavidade oral, vagina e colo uterino
Epitélio cúbico dos ductos das glândulas exócrinas (ex:
glândulas salivares, pâncreas, vias biliares)
Epitélio colunar do trato gastrointestinal, útero e tubas
uterinas
Epitélio de transição do trato urinário
↪ Se regeneram rapidamente após a lesão, já que o pool de
células-tronco é preservado
Tecidos estáveis
↪ Células quiescentes e normalmente com baixa atividade
replicativa, mas capazes de proliferar em resposta a lesão
ou perda de massa tecidual
↪ Células estáveis Células endoteliais Fibroblastos
Parênquima da maioria dos tecidos sólidos, como fígado,
rim e pâncreas
Células musculares lisas
↪ Proliferação importante na cura de feridas
↪ Com exceção do fígado, possuem capacidade limitada de
regeneração após a lesão

Células-tronco Células-tronco
Na maioria dos tecidos, células maduras são terminalmente Células-tronco podem reabastecer continuamente os
diferenciadas e de curta duração. Quando morrem, o tecido é elementos do sangue quando são consumidos na periferia
substituído por células geradas das células-tronco Na prática clínica, as células-tronco da medula são usadas
Equilíbrio homeostático entre replicação, autorrenovação, para o tratamento de doenças como leucemia e linfomas
diferenciação das células-tronco e morte das células maduras, A medula óssea também possui células-tronco mesenquimais,
totalmente diferenciadas - muito evidente nos epitélios da pele que originam condroblastos, osteoblastos, mioblastos, etc
e do trato gastrointestinal, que se dividem continuamente. Como as células ES possuem extensa capacidade de
Neles, as células-tronco ficam próximas à camada basal do autorrenovação e originam todas as linhagens celulares, são
epitélio e se diferenciam quando migram para camadas consideradas ideais para o desenvolvimento de células
superiores, antes que morram e se desprendam da superfície especializadas para as propostas terapêuticas. Mas, por
Células-tronco são caracterizadas por duas propriedades: serem derivadas de blastocistos humanos (produzidos a partir
capacidade de autorrenovação e replicação assimétrica de fertilização in vitro), sua progênie exibe moléculas de
Autorrenovação: manutenção de uma população funcional de histocompatibilidade (antígeno leucocitário humano [HLA]) dos
precursores por longos períodos de tempo doadores do óvulo e do espermatozoide e, portanto, podem
Espécies suscitar rejeição imunologicamente mediada, pelo hospedeiro,
↪ Células-tronco embrionárias (células ES) como os órgãos transplantados também fazem
Células-tronco mais indiferenciadas Para a produção de células com potencial de células ES, a
Presentes na massa celular interna do blastocisto partir de tecidos de pacientes, os genes expressos nas células
Extensa capacidade de renovação ES e nas células diferenciadas têm sido comparados, e
Em condições apropriadas, podem ser induzidas a formar pequena quantidade de genes críticos para as células-tronco
células especializadas dos três folhetos germinativos, ES foi identificada. A introdução de tais genes em células
como neurônios, células cardíacas e hepáticas totalmente diferenciadas, como fibroblastos ou células da
↪ Células-tronco adultas ou teciduais epiderme, leva, extraordinariamente, à reprogramação do
Menos indiferenciadas do que as células ES núcleo da célula somática, de tal modo que as células
Encontradas entre células diferenciadas em um tecido adquirem muitas das propriedades das células ES - chamadas
Capacidade de autorrenovação mais limitada de células-tronco pluripotenciais induzidas (células iPS)
Potencial de linhagem (habilidade em originar células Como as células iPS podem ser derivadas de cada paciente,
especializadas) restrito a algumas ou todas as células sua progênie diferenciada poderia enxertar com sucesso e
diferenciadas do tecido ou órgão onde são encontradas. restaurar ou substituir células lesadas ou deficientes do
A função das células ES é originar todas as células do corpo paciente — por exemplo, células b secretoras de insulina de
Células-tronco adultas estão envolvidas na homeostasia um paciente com diabetes. Uso clínico ainda deve ser provado
tecidual. Mantêm o tamanho do compartimento em tecidos
com alta renovação e com baixa renovação celular
Células-tronco teciduais são raras e muito difíceis de isolar,
estão presentes em nichos de células-tronco - microambientes
especializados no órgão
Sinais de outras células nos nichos mantêm as células-tronco
quiescentes e indiferenciadas
Nichos: no cérebro, as células-tronco neurais ocorrem na zona
subventricular e no giro denteado; na pele, são encontradas no
bulbo do folículo piloso, e na córnea são encontradas no limbo
Provavelmente, as células-tronco mais extensivamente
estudadas são as hematopoiéticas, na medula óssea
As hematopoiéticas, apesar de raras, podem ser purificadas
através de seus marcadores de superfície
Células-tronco hematopoiéticas podem ser isoladas da medula
óssea, bem como do sangue periférico, após mobilização por
administração de certas citocinas, como o fator estimulador de
colônia de granulócito (G-CSF)

Fatores de Crescimento Fatores de Crescimento
A maioria são proteínas que estimulam a sobrevivência e a Tipos de receptores de MP

proliferação de várias células e podem promover migração, ↪ Receptores acoplados à proteína G ( transmembrana)
diferenciação e outras respostas celulares Contêm sete segmentos a-hélices transmembrana
Induzem a proliferação celular através da ligação a receptores Após a ligação com o ligante, os receptores se associam
específicos e influenciam a expressão de genes cujos produtos com as proteínas de ligação (proteínas G) ao GTP
possuem várias funções: promovem a entrada das células no Proteínas G contêm o difosfato de guanosina, e a ligação
ciclo celular; atenuam bloqueios na progressão do ciclo celular dos receptores promove a troca de GDP por GTP,
(promovendo, assim, a replicação), impedem a apoptose e resultando em ativação das proteínas
aumentam a síntese de proteínas celulares, na preparação Uma das vias de sinalização envolve AMP e AMPc, e
para mitose geração de IP3 - libera cálcio do retículo endoplasmático
Principal atividade é estimular a função dos genes de controle Maior família de receptores de MP
do crescimento, muitos dos quais são chamados de proto- ↪ Receptores sem atividade enzimática intrínseca
oncogenes Moléculas monoméricas transmembrana com um
Existe uma vasta (e crescente) lista de fatores de crescimento domínio extracelular de ligação ao ligante
conhecidos A interação do ligante induz uma alteração da estrutura
Muitos dos fatores de crescimento envolvidos no reparo são intracelular, permitindo a associação com JAKs
produzidos por macrófagos e linfócitos que são recrutados no Fosforilação das JAKs ativa STATs (transdutores de
local da lesão ou são ativados no local como parte do processo sinais e ativadores de transcrição) que se lançam no
inflamatório núcleo e induz a transcrição de genes-alvo
Outros fatores são produzidos por células do parênquima ou
por células do estroma (tecido conjuntivo) em resposta a lesão
Mecanismos de sinalização dos receptores dos fatores de
crescimento
↪ Maioria faz a ligação a receptores específicos de superfície
celular e desencadeamento de sinais bioquímicos nas
células
↪ No geral, a sinalização leva à ativação ou repressão da
expressão do gene
↪ A sinalização pode ocorrer diretamente na mesma célula
que produz o fator (autócrina), entre células adjacentes
(parácrina) ou a grandes distâncias (endócrina)
↪ Receptores presentes majoritariamente na superfície,
podendo também ser intracelulares - ligantes hidrofóbicos
Tipos de receptores de MP
↪ Receptores com atividade intrínseca de tirosina-cinase
Ligação do ligante à porção extracelular do receptor induz
dimerização e subsequente fosforilação das subunidades
do receptor
Fosforilados, os receptores podem se ligar e ativar outras
proteínas intracelulares (Ex: PI3, fosfolipase Cg [PLCg])

e ativar uma cascata de sinais que levam à proliferação
celular ou à indução de vários programas transcricionais
↪ Receptores acoplados à proteína G ( transmembrana)
Contêm sete segmentos a-hélices transmembrana
Após a ligação com o ligante, os receptores se associam
com as proteínas de ligação (proteínas G) ao GTP
Proteínas G contêm o difosfato de guanosina, e a ligação
dos receptores promove a troca de GDP por GTP,
resultando em ativação das proteínas

Papel da matriz extracelular no Papel da matriz extracelular no
reparo tecidual reparo tecidual
Reparo tecidual depende das interações entre células e Componentes da matriz extracelular
componentes da MEC ↪ Colágeno
A MEC é um complexo de várias proteínas que se arranjam Resistência dos colágenos fibrilares à tensão se origina
em uma rede que circunda as células e constitui uma das suas ligações cruzadas, resultantes das ligações
proporção significativa em qualquer tecido covalentes catalisadas pela enzima lisil-oxidase -
MEC sequestra água, proporcionando turgor aos tecidos moles processo dependente de vit. C
e minerais que dão rigidez ao osso Deficiência em vit. C: deformidades esqueléticas,
MEC regula a proliferação, o movimento e a diferenciação das facilidade de sangramentos pelo enfraquecimento da
células que vivem no seu interior, fornecendo um substrato membrana basal da parede vascular e deficiência na
para adesão e migração celulares, e funcionando como cicatrização de feridas
reservatório para os fatores de crescimento Defeitos genéticos dos colágenos fibrilares causam
MEC está em constante remodelamento - sua síntese e osteogênese imperfeita e síndrome de Ehlers-Danlos
degradação acompanham a morfogênese, a cura de feridas, a Colágenos não fibrilares: formam a membrana basal (IV);
fibrose crônica, a invasão e a metástase de tumores são componentes de outras estruturas, como os discos
Formas básicas da MEC intervertebrais (IX) ou componentes da junção
↪ Matriz intersticial: dermoepidérmica (VII)
Presente nos espaços entre células do tecido ↪ Elastina
conjuntivo e entre estruturas de suporte vasculares e Confere resistência à tensão e flexibilidade
músculo liso Tecido elástico confere habilidade ao tecido de se
Sintetizada por células mesenquimais (ex: fibroblastos) expandir e retrair após estresse físico, retornando à
Tende a formar um gel amorfo tridimensional estrutura original, o que é especialmente importante na
Principais constituintes: colágenos fibrilares e não parede dos grandes vasos (que devem se acomodar c
fibrilares, fibronectina, elastina, proteoglicanos, om o fluxo pulsátil), no útero, na pele e nos ligamentos
hialuronatos e outros elementos Fibras elásticas consistem em um eixo central de elastina
↪ Membrana basal circundado por rede periférica da glicoproteína fibrilina.
O arranjo de matriz intersticial nos tecidos conjuntivos Defeitos na sua síntese causam anormalidades
torna-se altamente organizado em torno das células esqueléticas e paredes aórticas enfraquecidas
epiteliais, endoteliais e células musculares lisas, ↪ Proteoglicanos e hialuronan
formando a membrana basal especializada Permitem elasticidade e lubrificação
Situa-se abaixo dos epitélios Proteoglicanos formam géis compressíveis altamente
Sintetizada pelo epitélio e células mesenquimais hidratados que conferem elasticidade e lubrificação
subjacentes (como na cartilagem das articulações)
Forma uma rede semelhante a uma tela de arame Proteoglicanos são polissacarídeos longos -
Principais constituintes: colágeno não fibrilar tipo IV e glicosaminoglicanos - ou mucopolissacarídeos (como
laminina dermatan sulfato e heparan sulfato), ligados a uma
Componentes da matriz extracelular proteína central
↪ Componentes básicos: proteínas fibrosas estruturais Hialuronan ou ácido hialurônico é um grande
(colágenos e elastinas); géis hidratados (proteoglicanos e mucopolissacarídeo sem a proteína central
hialuronan); e glicoproteínas de adesão Hialuronan é importante constituinte da MEC que se liga
↪ Colágeno à água e forma uma matriz gelatinosa, viscosa
Confere resistência à tensão e flexibilidade Proteoglicanos, além de fornecer compressibilidade aos
Compostos de três cadeias polipeptídicas separadas tecidos, servem como reservatórios para fatores de
trançadas em hélice tripla crescimento secretados na MEC (ex: FGF e HGF)
Aproximadamente 30 tipos já identificados, alguns únicos Alguns proteoglicanos são proteínas integrais de
para células e tecidos específicos membrana celular, com papéis na proliferação, migração
Alguns tipos (Ex: I, II, III e V) formam fibrilas devido às e adesão celulares - ex: por ligação aos fatores de
ligações cruzadas das triplas hélices - colágenos crescimento e quimiocinas, e fornecendo concentrações
fibrilares, e constituem a maior parte do tecido conjuntivo locais desses mediadores
da cura de feridas e particularmente das cicatrizes

Papel da matriz extracelular no Papel da matriz extracelular no
reparo tecidual reparo tecidual
Componentes da matriz extracelular Funções da matriz extracelular
↪ Glicoproteínas de adesão e receptores de adesão ↪ Arcabouço para renovação tecidual
Conectam os elementos da matriz uns aos outros e às A manutenção da estrutura normal do tecido requer uma
células membrana basal ou um arcabouço de estroma
Moléculas estruturalmente diferentes, envolvidas na A integridade da membrana basal ou do estroma de
adesão célula-célula, na ligação das células com a MEC células parenquimatosas é crítica para a regeneração
e na ligação entre os componentes da MEC organizada dos tecidos
Fibronectina: principal componente da MEC intersticial Embora células lábeis e estáveis sejam capazes de
⇢ Grande heterodímero ligado por pontes dissulfeto regeneração, o rompimento dessas matrizes resulta em
(450kDa), sintetizada por várias células, incluindo falha na regeneração, e o reparo é feito por cicatriz
fibroblastos, monócitos e endotélio, que existe nas ↪ Estabelecimento de microambientes teciduais: a membrana
formas plasmática e tecidual basal funciona como limite entre epitélio e tecido conjuntivo
⇢ Possuem domínios específicos que se ligam a um subjacente, e forma parte do aparelho de filtração no rim
amplo espectro de componentes da MEC (como
colágeno, fibrina, heparina, proteoglicanos), podendo
também aderir a integrinas celulares através do
tripeptídeo arginina-glicina-ácido aspártico (RGD)
Papel da regeneração no reparo
⇢ Fibronectina tecidual forma agregados fibrilares nos tecidual
locais de cura de feridas
⇢ Fibronectina plasmática se liga à fibrina dentro do
A importância da regeneração na substituição de tecidos
coágulo que se forma na ferida, fornecendo substrato
lesados varia nos diferentes tipos de tecidos e com a
para deposição de MEC e reepitelização
gravidade da lesão
Laminina: principal componente da membrana basal
⇢ Heterodímero em forma de cruz, de 820 kDa Em tecidos lábeis, como o epitélio do trato gastrointestinal e
da pele, células lesadas são rapidamente substituídas por
⇢ Conecta as células aos componentes da MEC, como
colágeno tipo IV e heparan sulfato proliferação das células residuais e diferenciação das células-
tronco do tecido fornecida pela membrana basal intacta
⇢ Media a adesão à membrana basal
⇢ Modula proliferação, diferenciação e motilidade ↪ A perda de células sanguíneas é corrigida pela proliferação
de progenitores hematopoiéticos presentes na medula
celulares
Integrinas: uma das famílias dos receptores de adesão óssea e em outros tecidos, orientada pelas CSFs, que são
produzidas em resposta à redução do número de células
⇢ Pertencem a uma família de cadeias de glicoproteínas
heterodiméricas transmembrana, participantes na sanguíneas
A regeneração tecidual pode ocorrer em parênquimas de
adesão dos leucócitos ao endotélio
⇢ Principais receptores celulares para os componentes órgãos com populações celulares estáveis, mas, com exceção
do fígado, normalmente é um processo limitado
da MEC, como fibronectinas e lamininas
⇢ Na MP da maioria das células, exceto dos eritrócitos ↪ Pâncreas, adrenal, tireoide e pulmões possuem alguma
capacidade regenerativa
⇢ Se ligam a muitos componentes da MEC pelos motivos
↪ Remoção cirúrgica do rim induz resposta compensatória do
RGD, iniciando cascatas de sinalização que
rim contralateral: hipertrofia e hiperplasia das células dos
influenciam
ductos proximais
locomoção, proliferação e diferenciação das células
A resposta regenerativa do fígado que ocorre após remoção
⇢ Seus domínios intracelulares se ligam a filamentos de
cirúrgica de tecido hepático é única entre os órgãos
actina, influenciando forma e motilidade celulares
Cerca de 40-60% do fígado pode ser removido em um
Funções da matriz extracelular
transplante de doador vivo ou após hepatectomia parcial
↪ Suporte mecânico, para ancoragem da célula e migração
realizada para remoção de tumor
celular, e manutenção da polaridade celular
A remoção do tecido no fígado desencadeia uma resposta
↪ Controle da proliferação celular
proliferativa dos hepatócitos restantes (normalmente
Se liga e exibe fatores de crescimento
quiescentes) e uma subsequente replicação de células
Faz sinalização pelas integrinas
hepáticas não parenquimatosas
Tipo de proteína da MEC influencia grau de diferenciação
das células, agindo através de integrinas de superfície

Papel da regeneração no reparo
tecidual
Em sistemas experimentais, a replicação dos hepatócitos após
hepatectomia parcial é iniciada por citocinas (como TNF, IL-6),
que preparam as células para a replicação estimulando a
transição no ciclo celular de G0 para G1
A progressão através do ciclo celular é dependente da
atividade de fatores de crescimento, como o HGF (produzido
por fibroblastos, células endoteliais e células hepáticas não
parenquimatosas) e fatores da família EGF, que incluem o
TGF-α, produzido por muitos tipos celulares
Extensa regeneração ou hiperplasia compensatória pode
ocorrer apenas se a trama de tecido conjuntivo residual estiver
estruturalmente intacta
Se todo o tecido é lesado por infecção ou inflamação, a
regeneração é incompleta e feita por cicatrização. Por
exemplo, a destruição extensa do fígado com colapso da trama
de reticulina, como ocorre no abscesso hepático, leva à
formação de cicatriz, mesmo que as células hepáticas
possuam capacidade de se regenerar.
(Formação da Cicatriz)
Etapas Angiogênese
A cicatriz é o reparo por substituição das células não Essencial para cura nos locais de lesão, desenvolvimento de
regeneradas por tecido conjuntivo ou por combinação de circulações colaterais em locais de isquemia e permitir o
regeneração de algumas células aumento de tumores e sua disseminação
O reparo por deposição de tecido conjuntivo consiste em um Terapias: aumentam a angiogênese (ex: aumentando o fluxo
processo sequencial que segue a resposta inflamatória sanguíneo para um coração danificado por aterosclerose
↪ Angiogênes coronária) ou que inibem (ex: frustrando crescimento tumoral)
↪ Migração e proliferação de fibroblastos e deposição de Etapas:
tecido conjuntivo que, junto com a abundância de vasos e ↪ Vasodilatação em resposta ao NO e aumento da
leucócitos dispersos, tem aparência granular e rósea - tecido permeabilidade induzida pelo VEGF
de granulação ↪ Separação dos pericitos da superfície abluminal
↪ Maturação e reorganização do tecido fibroso ↪ Migração de células endoteliais em direção à área da lesão
(remodelamento) para produzir uma cicatriz fibrosa estável ↪ Proliferação de células endoteliais logo atrás da frente
O reparo se inicia dentro de 24 horas da lesão por migração principal de células migratórias
dos fibroblastos e indução de proliferação dos fibroblastos e ↪ Remodelação em tubos capilares
células endoteliais ↪ Recrutamento de células periendoteliais (pericitos em
Em 3-5 dias, uma característica pequenos capilares e células musculares lisas para vasos
do processo de cura é o maiores) para formar o vaso maduro
surgimento do tecido de ↪ Supressão da proliferação e migração endotelial e
granulação (nome deriva da sua deposição de membrana basal
aparência macroscópica, na Envolve fatores de crescimento, interações célula-célula,
superfície das feridas) interações com as proteínas da MEC e enzimas teciduais
A aparência histológica do tecido Fatores de crescimento envolvidos na angiogênese: VEGF e o
de granulação envolve fator de crescimento fibroblástico básico (FGF-2) são mais
proliferação de fibroblastos e importantes
novos e delicados capilares de ↪ Família de fatores de crescimento VEGF
paredes finas (angiogênese) em Inclui VEGF-A, B, C, D e E e o fator de crescimento
MEC frouxa, frequentemente placentário (PIGF)
com células inflamatórias, VEGF-A, ou só VEGF, é o principal indutor de
principalmente macrófagos angiogênese após lesão e em tumores
Progressivamente, o tecido de VEGF-B e PIGF estão envolvidos no desenvolvimento
granulação acumula mais vascular do embrião
fibroblastos que depositam VEGF-C e D estimulam linfangiogênese e angiogênese
colágeno, resultando, finalmente, Expressos na maioria dos tecidos adultos, com
na formação de cicatriz expressão máxima nas células epiteliais adjacentes ao
Com o tempo, as cicatrizes se epitélio fenestrado (ex: podócitos no rim)
remodelam Se ligam a uma família de receptores tirosina-cinase
(VEGFR-1, 2 e 3)
Para a angiogênese, o receptor mais importante é o
VEGFR-2, expresso por células-alvo do VEGF,
especialmente as endoteliais
Indutores: hipóxia (mais importante); fator de crescimento
derivado de plaquetas (PDGF); TGF-α e o TGF-β
VEGF estimula migração e proliferação das células
endoteliais, iniciando o brotamento dos capilares na
angiogênese
VEGF promove vasodilatação por estimulação da
produção de NO
VEGF contribui para a formação do lúmen vascular
(Formação da Cicatriz)
Angiogênese Ativação de fibroblastos e
deposição de tecido conjuntivo
Fatores de crescimento envolvidos na angiogênese: VEGF e o Na cicatriz, a deposição de tecido conjuntivo ocorre em 2
fator de crescimento fibroblástico básico (FGF-2) são mais etapas: migração e proliferação de fibroblastos para a lesão;
importantes deposição de proteínas da MEC produzidas por essas células
↪ Família de fatores de crescimento VEGF Recrutamento e ativação de fibroblastos para sintetizar
Anticorpos contra VEGF são aprovados no tratamento de proteínas do tecido conjuntivo são orientados por fatores de
tumores e degeneração macular “úmida” (neovascular) crescimento, como PDGF, FGF-2 e TGF-β
↪ Família dos fatores de crescimento FGF: mais de 20 Células inflamatórias são a principal fonte desses fatores,
Mais caracterizados: FGF-1 (ácido) e FGF-2 (básico) particularmente os macrófagos, presentes no local da lesão e
São produzidos por muitos tipos celulares no tecido de granulação
Se ligam a uma família de receptores de membrana Sítios de inflamação são ricos em mastócitos e, em um meio
plasmática com atividade tirosina-cinase quimiotático apropriado, os linfócitos podem estar presentes
FGF liberado pode se ligar ao heparan sulfato e ser Cada tipo celular pode secretar citocinas e fatores de
armazenado na MEC crescimento que contribuem para a proliferação e ativação dos
FGF-2 participa da angiogênese estimulando a fibroblastos
proliferação de células endoteliais Com a progressão da cura, o número de fibroblastos e de
FGF 2 promove migração de macrófagos e fibroblastos novos vasos em proliferação diminui; mas, progressivamente,
para a área lesada e estimula a migração de células os fibroblastos assumem um fenótipo mais sintetizador,
epiteliais para recobrir feridas cutâneas aumentando a deposição de MEC
↪ Angiopoietinas Ang 1 e Ang 2 Síntese do colágeno é essencial no desenvolvimento da
Fatores de crescimento que exercem papel na resistência no local da cura da ferida
angiogênese e na maturação estrutural dos novos vasos Síntese de colágeno, pelos fibroblastos, inicia-se logo nas
Vasos recém-formados precisam ser estabilizados pelo feridas (3-5 dias) e se continua por várias semanas,
recrutamento de pericitos e células musculares lisas e dependendo do tamanho da ferida
pela deposição de tecido conjuntivo O acúmulo final de colágeno depende também da diminuição
Ang1 interage com o receptor Tie 2 - tirosina-cinase da degradação do colágeno
presente nas células endoteliais O tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta de
PDGF e TGF-β participam do processo de estabilização: fibroblastos fusiformes e inativos, colágeno denso, fragmentos
PDGF recruta células musculares lisas e TGF-β reprime de fibras elásticas e outros componentes da MEC
proliferação e migração endotelial e aumenta produção de Com a maturação da cicatriz, ocorre uma regressão vascular
proteínas da MEC progressiva que transforma o tecido de granulação, altamente
Vasculogênese: vasos formados pela fusão de angioblastos vascularizado, em uma cicatriz avascular e pálida
Angioblastos são precursores endoteliais originados dos Fatores de Crescimento Envolvidos na Deposição de MEC e
hemangioblastos, que fornecem precursores do sistema na Formação da Cicatriz
hematopoiético ↪ Muitos fatores de crescimento estão envolvidos nesses
Existem progenitores endoteliais no adulto derivados de processos, como TGF-β, PDGF e FGF
células-tronco da medula óssea e que circulam ↪ TGF-β
Proteínas da MEC participam do processo de brotamento dos Pertence a uma família de peptídeos homólogos (TGF-
vasos interagindo com receptores de integrina no endotélio e β1, β2 e β3) que inclui outras citocinas, como proteínas
promovendo arcabouço para o crescimento vascular morfogenéticas do osso
Enzimas da MEC, em especial MMPs, degradam a matriz para TGF-β1 (ou TGF-β) é amplamente distribuído
permitir remodelamento e extensão dos tubos vasculares O fator ativo se liga a dois receptores de superfície celular
Vasos recém-formados são permeáveis: junções entre as com atividade serina-treonina-cinase, desencadeando a
células endoteliais são incompletas e VEGF aumenta fosforilação dos fatores de transcrição chamados Smads
permeabilidade vascular Dependendo do tipo celular e estado metabólico tecidual,
Permeabilidade explica por que o tecido de granulação é o TGF-β possui efeitos frequentemente opostos
frequentemente edematoso provoca o edema que pode Funções principais:
persistir na cura de feridas tempos depois da resposta ⇢ Estimular produção de colágeno, fibronectina e
inflamatória ser resolvida. Leva também a uma alta pressão proteoglicanos
intratumoral e é a base para o edema problemático na ⇢ Inibir a degradação do colágeno pela diminuição da
angiogênese ocular nos processos patológicos atividade da proteinase

Reparo Tecidual e Cicatrização-1

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(Regeneração celular e tecidual)

Tipos celulares que proliferam no reparo do tecido: células Tecidos permanentes

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