Antiparkinsonianos

Doença de Parkinson
A doença de Parkinson é um distúrbio neurológico progressivo do movimento muscular,
caracterizado por tremores, rigidez muscular, bradicinesia (lentidão ao iniciar e executar
movimentos voluntários) e anormalidades de postura e de marcha. A maioria dos casos
envolve pessoas com mais de 65 anos, entre as quais a incidência é de 1 em 100
indivíduos.

Etiologia
A causa da doença de Parkinson é desconhecida para a maioria dos pacientes. A
doença está relacionada com a degeneração de neurônios dopaminérgicos na
substância negra com consequente redução das ações da dopamina no corpo estriado
– parte do sistema de gânglios basais que estão envolvidos no controle motor.
Os neurônios dopaminérgicos que surgem na substância negra e terminam no
neoestriado disparam tonicamente, servindo como uma influência contínua na atividade
motora ao invés de participar de movimentos específicos em respostas a estímulos
específicos.
No Parkinson, ocorre destruição de neurônios doparminérgicos na substância negra, ou
seja, degeneração dos terminais nervosos que secretam dopamina no neoestriado.
Assim, a influência inibitória normal da dopamina nos neurônios colinérgicos no
neoestriado diminui significativamente, resultando em superprodução ou hiperatividade
relativa da ACh pelos neurônios estimulantes.
Estratégias de tratamento
Vários dos sintomas da doença de Parkinson refletem um desequilíbrio entre os
neurônios colinérgicos excitatórios e o número muito diminuído de neurônios
dopaminérgicos inibitórios. O tratamento é direcionado ao restabelecimento da
dopamina nos gânglios basais e à antagonização do efeito excitatório dos neurônios
colinérgicos, restabelecendo, assim, o equilíbrio normal entre dopamina e ACh.

Fármacos usados na doença de Parkinson

Vários dos fármacos disponíveis atualmente visam manter constantes os níveis de
dopamina no SNC. Esses fármacos oferecem alívio temporário dos sintomas, mas não
interrompem nem revertem a degeneração neuronal causada pela doença.

Levodopa e carbidopa
A levodopa é um precursor metabólico da dopamina. Ela restabelece a
neurotransmissão dopaminérgica no neoestriado, aumentando a síntese de dopamina
nos neurônios ainda ativos da substância negra. O alívio oferecido pela levodopa é
meramente sintomático e dura somente o tempo que o fármaco fica presente no
organismo. Os efeitos da levodopa no SNC podem ser potencializados pela
coadministração de carbidopa, um inibidor da dopamina-descarboxilase que não
atravessa a barreira hematencefálica.
No início da doença ainda existe um número suficiente de neurônios dopaminérgicos na
substância negra para converter a levodopa em dopamina. Infelizmente com a
progressão da doença o número de neurônios cai e a conversão da levodopa exógena
torna-se insuficiente para tratar os sintomas.
Mecanismo de ação
Diferente da dopamina, a levopoda atravessa para o SNC livremente onde pode ser
transformada em dopamina. Ela precisa ser administrada junto com a carbidopa para
que não ocorra descarboxilação na periferia, o que poderia resultar em náusea, êmese,
arritmias e hipotensão.
A carbidopa é um inibidor da dopamina-descarboxilase, diminuindo a biotransformação
da leovopoda na periferia e aumentando sua disponibilidade para o SNC. Também
diminui a dose de levodopa necessária, e por consequência seus efeitos colaterais.

Usos terapêuticos
A associação levodopa e carbidopa diminui os sintomas da doença de Parkinson nos
primeiros anos de uso, e a resposta a essa medicação começa a diminuir entre o terceiro
e quinto ano de uso. Sua retirada deve ser gradual.
Em geral, fármacos antipsicóticos são contraindicados na doença de Parkinson, pois
podem bloquear os receptores da dopamina e aumentar os sintomas parkinsonianos.
Contudo, dosagens baixas de antipsicóticos atípicos são empregados algumas vezes
para tratar sintomas psicóticos induzidos pela levodopa.

Cinética
A levodopa é absorvida rapidamente no intestino delgado (quando em jejum). A
levodopa tem uma meia-vida extremamente curta (1-2 horas), o que causa flutuação
nos níveis plasmáticos. A ingestão de refeições, em particular aquelas ricas em
proteínas, interferem no transporte de levodopa ao SNC. Assim, a levodopa deve ser
ingerida em jejum, geralmente 30 minutos antes da refeição.
A piridoxina (vitamina B6) aumenta a hidrólise periférica da levodopa e diminui sua
eficácia. É contraindicada a administração concomitante de levodopa e um IMAO devido
ao risco de uma crise hipertensiva.
Efeitos adversos
Os efeitos periféricos incluem anorexia, náusea e êmese devido a estimulação da zona
disparadora química. Taquicardia e extrassístoles ventriculares resultam da ação da
dopamina no coração. Também pode ocorrer hipotensão ortostática. A ação adrenérgica
na íris causa midríase. A saliva e a urina apresentam coloração marrom, devido ao
pigmento melanina produzido pela oxidação da catecolamina.
Nos efeitos centrais pode ocorrer alucinação visual e auditiva, movimentos involuntários
anormais (discinesia), sintomas opostos a doença de Parkinson, devido a hiperatividade
da dopamina nos gânglios basais. Também pode haver alterações de humor, depressão,
confusão mental, hipersexualidade, psicose e ansiedade.
Em pacientes psicóticos a levodopa piora o quadro, e em cardíacos a administração
deve ser monitorada devido ao risco de arritmias.

Agonistas dos receptores de dopamina

Este grupo de compostos antiparkinsonianos inclui a bromocriptina, um derivado do
ergot, e os fármacos não derivados do ergot, ropinirol, pramipexol, rotigotina e o mais
novo, apomorfina.
*ergot ou ergotamina é um alcaloide vascoconstritor usado em crises de enxaqueca
quando o tratamento com AINEs são funciona.

Possuem duração mais longa que a levodopa e são eficazes nos pacientes que
possuem flutuações motoras devido a levodopa. O tratamento inicial com esses
fármacos está associado ao menor risco de crises de discinesias e flutuações motoras.
Contudo são ineficazes em pacientes que não mostram resposta terapêutica a
levodopa. A apomorfina é um agonista dopaminérgico injetável usado em estágios
graves e avançados da doença, para suplementar medicações orais. Os efeitos
adversos graves limitam a utilidade dos agonistas da dopamina
Bromocriptina: As ações da bromocriptina são similares às ações da levodopa, exceto
que alucinações, confusão, delírio, náusea e hipotensão ortostática são mais comuns,
e a discinesia é menos proeminente. Em doença psiquiátrica, a bromocriptina pode
piorar as condições mentais. Ela deve ser usada com cautela em pacientes com
anamnese de infarto do miocárdio ou doença vascular periférica. Como a bromocriptina
é um derivado do ergot, ela tem potencial de causar fibrose pulmonar e retroperitoneal.

Apomorfina, pramipexol, ropinirol e rotigotina: Esses fármacos são agonistas

dopaminérgicos não ergot.

• Pramipexol e ropinirol são ativos por via oral.

• Apomorfina e rotigotina estão disponíveis para via injetável e sistemas
transdermais, respectivamente.
• Apomorfina é usada no manejo agudo da hipomotilidade off na doença de
Parkinson avançada.
• A rotigotina é administrada uma vez ao dia como um adesivo transdérmico que
assegura níveis de fármaco por 24 horas.
Ações: Esses fármacos aliviam a deficiência motora em pacientes que nunca usaram
levodopa e naqueles com doença de Parkinson avançada sob tratamento com levodopa.
Os agonistas da dopamina podem retardar a necessidade de usar levodopa no início do
Parkinson e podem reduzir a dose de levodopa no estágio avançado. Diferentemente
dos derivados da ergotamina, esses fármacos não agravam os distúrbios vasculares
periféricos nem causam fibrose.
Efeitos adversos: Náusea, alucinações, insônia, tonturas, constipação e hipotensão
ortostática estão entre seus efeitos adversos mais estressantes, mas as discinesias são
menos frequentes do que com levodopa.
Cinética e interações: O pramipexol é excretado principalmente inalterado na urina,
sendo necessários ajustes na dosagem na disfunção renal. A cimetidina inibe a secreção
tubular renal de bases orgânicas e pode aumentar significativamente a meia-vida do
pramipexol. As fluoroquinolonas e outros inibidores do citocromo P450 isoenzima 1A2
(CYP1A2) (p. ex., fluoxetina) podem inibir a biotransformação do ropinirol, exigindo
ajuste da sua dosagem.

Anticolinérgicos/ antimuscarínicos
O bloqueio da transmissão colinérgica provoca efeitos similares aos do aumento da
transmissão dopaminérgica, pois ajuda a corrigir o desequilíbrio na relação entre
dopamina e ACh. Os exemplares usados são: biperideno e triehexafenidila. Possuem
ações parecidas, mas alguns pacientes podem responder melhor a um em específico.
Esses fármacos podem causar alterações do humor e provocar xerostomia, constipação
e problemas visuais típicos dos bloqueadores muscarínicos. Eles interferem com o
peristaltismo no trato gastrintestinal (TGI) e são contraindicados em pacientes com
glaucoma, hiperplasia de próstata ou estenose pilórica.

Inibidores da monoaminoxidase IMAOs

Inibem a enzima MAO, responsável por degradar a dopamina. Os exemplares são
selegelina, rasagiline e safinamide.

A selegilina também denominada deprenila, inibe seletivamente a monoaminoxidase

(MAO) tipo B (metaboliza a dopamina) em dose baixa ou moderada. Ela não inibe a
MAO tipo A (metaboliza a norepinefrina e a serotonina), exceto em dosagem acima da
recomendada, quando perde a seletividade. A selegilina aumenta os níveis de dopamina
no cérebro, diminuindo o metabolismo da dopamina. Se a selegilina é administrada com
levodopa, ela aumenta as ações da levodopa e reduz substancialmente a dose
necessária, mas nos estágios avançados ela potencializa os efeitos motores da
levodopa. Diferente dos IMAOs não seletivos, a selegilina, nas doses recomendadas,
tem baixo potencial de causar crises hipertensivas. A selegilina é biotransformada em
metanfetamina e anfetamina, cujas propriedades estimulantes podem causar insônia se
o fármaco for administrado depois do meio da tarde.
Rasagilina é um inibidor irreversível e seletivo da MAO cerebral tipo B. Os fármacos
usados na doença de Parkinson têm cinco vezes a potência da selegilina. Ao contrário
da selegilina, a rasagilina não é biotransformada em substância tipo anfetamina.
Inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT)
Normalmente a metilação da levodopa pela COMT resulta em 3-O-metildopa, uma via
menor na sua biotransformação. Contudo, quando a atividade periférica da dopamina
descarboxilase é inibida pela carbidopa, a grande quantidade de 3-O-metildopa formada
compete com a levodopa pelo transporte ativo até o SNC. Entacapona e tolcapona
inibem a COMT seletiva e reversivelmente. A inibição da COMT reduz a concentração
de 3-O-metildopa no plasma, aumenta a captação central de levodopa e eleva as
concentrações cerebrais de dopamina.

Cinética: A absorção de entacapona e tolcapona por via oral ocorre de forma fácil e não
é influenciada pela alimentação. Eles são extensamente ligados à albumina com volume
de distribuição limitado. A tolcapona tem duração de ação relativamente longa
(provavelmente devido à sua afinidade pela enzima) comparada com a entacapona, que
requer dosagens mais frequentes. Ambas são extensamente biotransformadas e
eliminadas nas fezes e na urina. A dosagem deve ser ajustada em pacientes com cirrose
moderada ou grave.
Efeitos adversos: Os dois fármacos diminuem os sintomas de desvanecimento vistos
em pacientes que recebem levodopa + carbidopa. Apresentam efeitos adversos
observados nos pacientes que usam levodopa e carbidopa, incluindo diarreia,
hipotensão postural, náusea, anorexia, discinesias, alucinações e distúrbios do sono.
Mais gravemente, o uso de tolcapona está associado com necrose hepática fulminante.
Por isso, ela deve ser usada junto com monitoração da função hepática apropriada –
apenas em pacientes nos quais outras possibilidades falharam. A entacapona não
apresenta essa toxicidade e substituiu amplamente a tolcapona.

Antagonistas dos receptores NMDA

Incluem a amantadina e a memantina. A amantadina era usado como antiviral e a
descoberta de sua ação antiparkinsoniana foi acidental.
A amantadina tem vários efeitos em inúmeros neurotransmissores implicados no
parkinsonismo, incluindo maior liberação de dopamina, bloqueio de receptores
colinérgicos e inibição do receptor glutamato tipo N-metil-D-aspartato (NMDA).
Evidências atuais apoiam que a ação nos receptores NMDA é responsável pela ação
primária nas concentrações terapêuticas, devido a redução da hiperatividade da
projeção glutamatérgica do núcleo subtalâmico sobre o globo pálido interno. Porém se
a liberação da dopamina alcança o máximo, a amantadina não tem efeito.

O fármaco pode causar intranquilidade, agitação, confusão e alucinações e, em doses

elevadas, pode induzir psicose tóxica aguda. Hipotensão ortostática, retenção urinária,
edema periférico e boca seca também podem ocorrer. Pode causar letargia, distúrbios
do sono, náuseas e outros efeitos anticolinérgicos. A amantadina é menos eficaz do que
a levodopa e desenvolve tolerância mais facilmente. Contudo, a amantadina tem menos
efeitos adversos.