FARMACOLOGIA do SNC PARA AS DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

INTRODUÇÃO - A DP sintomática começa quando há perda de 70 a 80% dos

- A NEURODEGENERAÇÃO pode ser definida como disfunção neurônios que contêm dopamina.
somática associada à perda seletiva de neurônios do SNC, que se
manifesta diferentemente de acordo com a região do cérebro atingida. - O parkinsonismo caracteriza-se por uma
Geralmente, o diagnóstico só é realizado quando as manifestações combinação de 4 principais elementos;
somáticas já se consolidaram como sintomas, como déficit de memória,
alterações comportamentais ou problemas motores.  Rigidez muscular;
 Bradicinesia (lentidão e pobreza de
- Diversas doenças já foram caracterizadas como neurodegenerativas, movimentos);
mas, entre elas, a de Alzheimer e a de Parkinson se apresentam como  Tremor em repouso (que geralmente
as mais comuns. desaparece com a realização de
movimento voluntário);
- Infelizmente, ainda não há cura para nenhuma doença  Instabilidade postural (distúrbios da
neurodegenerativa, e a farmacologia é uma ferramenta para alívio dos marcha e equilíbrio);
sintomas e, nos casos mais bem-sucedidos, para diminuição do ritmo
de progressão da doença, sem, no entanto, retardá-la. Outras manifestações motoras da DP
DOENÇA DE PARKINSON • Alterações da fala;
-- James Parkinson, em 1817 → como paralisia agitante ou “paralisia • Disfunção laríngea e disfagia;
trêmula”. • Visão turva;
• Postura encurvada;
- A patogenia da doença de Parkinson acontece mais especificamente • Alterações da marcha:
na substância negra estriatal do encéfalo.
 Andar arrastado e com passos curtos;
ACHADO PATOLÓGICO  Congelamento da marcha;
 Marcha festinante = padrão descrito como passos pequenos e
Perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados da parte compacta cada vez mais rápidos.
da substância negra → com aparecimento de inclusões intracelulares
contendo ∝-sinucleína conhecidas como CORPÚSCULOS DE LEWY..
OBSERVAÇÃO!!!

Existem fármacos cuja principal ação farmacológica é o bloqueio

de receptores da dopamina no cérebro, podem produzir sintomas
de parkinsonismo (também denominado de pseudoparkinsonismo
ou parkisionismo secundário). Esses fármacos devem ser usados
com cautela em pacientes com doença de Parkinson.

FATORES DE RISCO

A) Fatores de risco ambientais e não genéticos:

• Exposição a pesticidas;
• História de lesão cerebral traumática;
• Exposição a solventes de hidrocarbonetos;
• Viver próximo de indústrias ou pedreiras;
• O uso de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) →
parkinsonismo irreversível.
• Excesso de peso;
• Diabetes tipo 2.

B) Mutações genéticas associadas à DP:

• Gene alfa-sinucleína (SNCA);

• Locus rico em leucina do gene da cinase 2 de repetição (LRRK2);
• Mutações do gene Parkina (PARK2);
• Locus do gene homólogo da fosfatase e tensina (PTEN) induzido
pela cinase 1 (PINK1).

EIXO CÉREBRO – MICROBIOTA INTESTINAL

- A partir desta evidenciação, algumas interações do nosso Sistema

Nervoso Central podem estar relacionadas com a Microbiota
Intestinal;
- O eixo cérebro-intestino tem a sua centralidade no cérebro onde
estão conectados o sistema límbico e o tronco cerebral que regula
o sistema sensorial e as funções motoras.

- Sua interação é complicada e sua comunicação acontece através

do nervo vago, que envia sinais do encéfalo para o trato
gastrointestinal e vice-versa, e possui, pelo menos, cinco formas de
sinalizar as respostas do intestino ao cérebro, a partir de
substâncias originadas da microbiota intestinal.

- Em testes realizados, encontraram um grande acúmulo da proteína

alfa-sinucleína no SNE (Sistema Nervoso Entérico) por conta da
disbiose intestinal (desequilíbrio de bactérias), e posteriormente,
esta proteína foi transportada até o SNC, ocasionando uma
neuroinflamação.

RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS RESPONSÁVEIS

TRATAMENTOS

- O objetivo do tratamento é tratar as características sintomáticas

motoras e não motoras da doença, para melhorar a qualidade de
vida.

VIAS CENTRAIS DA DOPAMINA

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

 Os neurônios que se originam no hipotálamo e projetam-se para

a hipófise (seta azul) são tonicamente ativos e inibem a secreção
de prolactina.

 Os neurônios que se projetam da substância negra para o

estriado (setas em pontilhado) regulam o movimento.

 Acredita-se que os neurônios dopaminérgicos que se projetam

da área tegmental ventral para o sistema límbico e o córtex pré-
A) Medicamentos dopaminérgicos – ação semelhante à
frontal (setas pretas cheias) desempenham papéis na regulação
dopamina usada para se tratar os sintomas da DP.
do humor e do comportamento.

ESTÁGIOS DA DOENÇA DE PARKINSON

LEVODOPA
 L-DOPA ou L-3,4-di-hidrofenilalanina;
 A levodopa é um precursor que é convertido à dopamina pela
dopa-descarboxilase (DD), tanto em tecidos periféricos quanto
no SNC.

FENÔMENO “ON – OFF”:

 Nas condições terapêuticas, esse fármaco pode oferecer

reposição de dopamina com significativas melhoras nos
sintomas→ isoladamente, é o fármaco mais eficaz para DP.

 Sua absorção é rápida, e a passagem pela BHE ocorre por meio

de transportadores.

 [ ] plasmática: 0,5 – 2h;

 A taxa e a amplitude da absorção dependem: Velocidade de
esvaziamento gástrico, pH do suco gástrico, Tempo exposto às
enzimas degradativas no estômago e no intestino.
 A meia-vida desse pró-fármaco é curta, entre 1 e 3 h, o que é
esperado, uma vez que o efeito terapêutico depende exatamente
da “degradação” em dopamina.
Flutuações na resposta motora → Durante o período ON, quando
a levodopa está em plena ação, o paciente tem os sintomas
motores controlados. Ele tem energia, menos tremores e mais
disposição para se movimentar. No OFF, é como se a fonte de
energia fosse desligada e os sintomas parkinsonianos voltam.
EFEITOS ADVERSOS

 Via oral: rapidamente absorvida no intestino delgado pelo - Indução de alucinações e confusão → pacientes idosos ou com
sistema transportador de aminoácidos aromáticos. disfunção cognitiva preexistente.

• Antipsicóticos tradicionais (Fenotiazinas) → eficazes para

OBSERVAÇÃO!!!
psicose, mas podem agravar o parkinsonismo (ação no receptor
D2) → NÃO DEVEM SER UTILIZADOS NA DP!
INIBIDORES DE DESCARBOXILASE
• Antipsicóticos atípicos (Clozapina e Quetiapina), doses
Na prática clínica, os efeitos da levodopa no
baixas → Mais bem tolerados na DP avançada, porém estão
SNC podem ser potencializados pela
associados ao aumento da taxa de mortalidade em consequência
coadministração de CARBIDOPA ou
de AVE nos idosos.
BENSERAZIDA, um inibidor da dopamina-
descarboxilase que não atravessa a barreira
- Desenvolvimento de transtornos do controle de impulsos
hematencefálica.
(comportamentos compulsivos, jogatina e hipersexualidade);
- Risco de suicídio (pacientes devem ser mantidos em
Sem esses fármacos, muito da Levodopa é
vigilância);
descarboxilada a dopamina na periferia,
resultando em náusea, êmese, arritmias
- Síndrome neuroléptica maligna → confusão, rigidez e
cardíacas e hipotensão.
hipertermia → morte

- A ação adrenérgica na íris causa midríase;

- Anorexia, náusea e êmese;

- A saliva e a urina apresentam coloração marrom, devido ao

pigmento melanina produzido pela oxidação da catecolamina.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

- Associação levodopa + iMAO → crises hipertensivas graves e

hiperpirexia;

- Piridoxina (vitamina B6)→ aumenta a hidrólise periférica da

levodopa e diminui sua eficácia

B) Agonistas de receptores de dopamina – se liga aos

receptores de dopamina e imita a sua ação.
OU SEJAA....
- Ropirinol; Pramipexol; Rotigotina e Apomorfina;
A inibição da descarboxilase periférica aumenta expressivamente a
fração de levodopa administrada que não é metabolizada e fica
- Melhoram os sintomas clínicos da DP;
disponível para atravessar a barreira hematencefálica → ↓efeitos
colaterais GI e hipotensão ortostática.
- Duração de ação mais longa (8- 24h) que a levodopa (6-8h);
- São usados no tratamento das oscilações dose-dependente do - Prolongamento do QT;
estado motor e podem ser úteis para evitar complicações motoras; - Reações no local das injeções;
- Padrão de uso abusivo (alucinações, discinesia e comportamento
- Mais indicados para jovens; anormal).

- Diferentemente da levodopa, não exigem conversão enzimática em
um metabólito ativo, atua diretamente sobre os receptores de
dopamina pós-sinápticos, não possuem nenhum metabólito
potencialmente tóxico e não competem com outras substâncias pelo
seu transporte ativo no sangue e através da barreira hematencefálica.
- Além disso, os fármacos que afetam seletivamente determinados
receptores de dopamina (mas nem todos) podem ter efeitos adversos
mais limitados do que a levodopa.
C) Inibidores de MAO-B – usada para se tratar todos os
sintomas da doença de Parkinson.
- Inibe seletivamente a monoaminoxidase (MAO) tipo B (a isoforma
predominante no estriado; responsável pela maior parte do
metabolismo oxidativo da dopamina no cérebro.) em dose baixa ou
moderada.
- Dosagem acima da recomendada perde a seletividade.

- Não dependem da dose. - Usados para pacientes mais jovens (DP leve ou em estágio
inicial)´.

ROPIRINOL - Comprimidos orais dispersível (+ produção de metabólitos) e

adesivos transdérmicos

-Via oral e preparações de liberação

sustentada (1vez/dia);
- Atuam nos receptores D2;
SELEGININA
- Efetivo como monoterapia em pacientes
com doença leve e como meio de facilitar - Inibidor seletivo irreversível da
a resposta à levodopa em pacientes com monoaminoxidase B em doses normais (em
doença mais avançada e flutuações na doses mais altas, o fármaco também inibe a
resposta monoaminoxidase A), retarda a degradação
da dopamina.

PRAMIPREXOL - A selegilina aumenta os níveis de

dopamina no cérebro, diminuindo o
- Via oral e preparações de liberação sustentada metabolismo da dopamina.
(1vez/dia);
- Atua nos receptores D2; - Se a selegilina é administrada com
- Concentrações plasmáticas máximas em cerca de 2 levodopa, ela aumenta as ações da
horas; levodopa e reduz substancialmente a dose
- É excretado em grande parte de modo inalterado na necessária.), além de poder reduzir os
urina. fenômenos leves de liga-desliga ou de
desgaste.

ROTIGOTINA - Tem baixo potencial de causar crises hipertensivas.

- A selegilina pode causar insônia quando ingerida mais tarde

- Preparação transdérmica (níveis plasmáticos durante o dia, uma vez que é biotransformada em metanfetamina
estáveis por 24h) e anfetamina.
- Atua nos receptores D1 e D2.

Efeitos adversos:
RASAGILINA
- Alucinose ou confusão mental; - A rasagilina, outro inibidor da
- Náuseas e hipotensão ortostática; monoaminoxidase B, é mais
- Fadiga e sonolência. potente do que a selegilina na
prevenção do parkinsonismo;

APOMORFINA - Usada para tratamento

sintomático precoce.

- Injeção subcutânea (dose teste de 2mg → ↑ - A rasagilina também é usada como terapia adjuvante para
lentamente para 6 mg); prolongar os efeitos da levodopa-carbidopa em pacientes com
- ↑Afinidade por D4 Afinidade moderada por doença avançada.
D2, D3, D5 e adrenérgicos;
- ↓Afinidade por D1. - Ao contrário da selegilina, a rasagilina não é biotransformada em
substância tipo anfetamina.
-Tratamento de resgate → para o controle
intermitente imediato dos episódios
“desligados” dos pacientes com respostas D) Amantadina:
oscilantes ao tratamento dopaminérgico.
- Um agente antiviral, possui
Efeitos adversos: propriedades antiparkinsonianas
relativamente fracas.
- Fortemente emetogênica (3 dias utilizar um antiemético→ usar
TRIMETOBENZAMIDA → oral, 300 mg/dia, 3x/dia); - Seu modo de ação no parkinsonismo
- Hipotensão profunda e perda de consciência quando associada a não está bem esclarecido, porém o
Ondansetrona; fármaco potencializa a função
dopaminérgica ao influenciar a síntese, a
liberação ou a recaptação da dopamina.

- A amantadina é um antagonista do receptor de glutamato tipo
NMDA, sugerindo um efeito antidiscinético.
- Usada no tratamento inicial da DP leve;
- Adjuvante em paciente tratados com levedopa que apresentam
flutuações dose-dependentes e discinesias;
- Administrada na dose de 100 mg (2 vezes/dia).
Efeitos adversos:
- Tontura;
- Letargia;
- Efeitos anticolinérgicos;
- Distúrbios do sono;
- Náuseas e vômitos (reversíveis)
F) Inibidores da COMT:
- A enzima catecol-O-metiltransferase (COMT) é responsável pela
degradação das catecolaminas após terem sido liberadas nas
sinapses. Com isso, essa enzima atua na degradação da dopamina
e também da levodopa, tanto periférica quanto no SNC.
- Os inibidores da COMT são úteis no controle dos episódios “liga-
desliga”, inibindo essa enzima tanto perifericamente quanto no SNC,
uma vez que essa classe de fármacos atravessa a BHE.
- Os pontos positivos disso é que mais levodopa é disponibilizada
ao cérebro, e a degradação da dopamina é diminuída nas sinapses
de interesse terapêutico. Ou seja, bloqueiam a conversão periférica
da levodopa → ↑ t1/2.
ENTACAPONA
- A entacapona já é encontrada tanto isolada quanto em associação
com levodopa e carbidopa.
- Apesar de apresentar apenas inibição
periférica da COMT, aumentando a
disponibilidade de levodopa ao cérebro, a
entacapona tem farmacocinética favorável à
sua indicação e meia-vida mais curta, o que,
nesse caso, é vantajoso, pois ela pode ser
administrada com o esquema de levodopa,
justificando a associação.
- É metabolizada pelo fígado, mas não
provoca a hepatotoxicidade da tolcapona.
- A excreção ocorre pelos rins e 95% estão conjugados ao
glicuronídio.
TOCALPONA
- A tolcapona é um fármaco com pouco uso, pois apresenta alto risco
de hepatotoxicidade, indicado apenas para pacientes refratários à
terapia com levodopa e IDD.
- Tem meia-vida longa e é o único inibidor da COMT que provoca
inibição periférica e central– seu grande valor terapêutico.
- A tolcapona tem duração de ação relativamente longa
(provavelmente devido à sua afinidade pela enzima) comparada
com a entacapona, que requer dosagens mais frequentes.
Efeitos adversos:
- Náuseas;
- Hipotensão ortostática;
- Sonhos vívidos;
- Confusão mental e alucinações.
Anticolinérgicos:
- Relaxa músculos lisos e é usada primariamente para melhorar o
tremor e a rigidez do parkinsonismo, porém exercem pouco efeito
sobre a bradicinesia.
- O tratamento é iniciado com uma pequena dose de um dos
fármacos dessa categoria, aumentando-se a dose gradualmente
até a obtenção de um benefício ou até que os efeitos colaterais
limitem qualquer aumento adicional.
- Se o paciente não responder a determinado fármaco, justifica-se
uma tentativa com outro da mesma classe, opção que pode ser
bem-sucedida.
EX: Benzatropina.
DOENÇA DE ALZHEIMER
- - É uma doença neurodegenerativa frequente entre idosos que
acontece com um desenvolvimento gradual e leva a um
progressivo e irreversível declínio de funções intelectuais como a
perda de memória, aprendizado, distúrbios da linguagem,
comunicação e orientação no tempo e no espaço.
FATORES DE RISCO
Fatores genéticos:
• Gene da proteína precursora de amiloide:
- Localizado no cromossoma 21;
Associado a aproximadamente 1% de todos os casos de doença de
Alzheimer de início precoce e 0,1% do total de casos de doença de
Alzheimer A idade de início da doença de Alzheimer em indivíduos
com essa mutação é de 45 a 66 anos.
• Mutação da presenilina-1 (PSEN1):
- Localizada no cromossoma 14;
-Associada a 50% de todos os casos familiares de doença de
Alzheimer;
- Idade de início: 28-62 anos.
Outros fatores de risco:
• Idade
• História familiar de doença de Alzheimer
• Trauma craniano
• Privação de sono
• Diabetes
• Dislipidemia
• Obesidade
• Hipertensão arterial
• Aterosclerose periférica

PATOGÊNESE

A demência do tipo Alzheimer tem três características diferenciais:

1) o acúmulo de placas senis (acúmulo β-amiloide);

2) a formação de numerosos entrelaçados neurofibrilares;
3) a perda de neurônios corticais, particularmente colinérgicos

HIPÓTESE AMILOIDE
- “Os neurônios colinérgicos originam-se no núcleo basal, no núcleo
- Na superfície de neurônios: pedunculopontino e nos núcleos septais mediais. Projetam-se
amplamente pelo cérebro e são responsáveis pela manutenção do
•APP: proteína precursora amiloide; ciclo de sono-vigília e pela regulação da transmissão sensorial.”

• Este peptídeo por si só não causa nenhum dano, mas à medida que TRATAMENTOS DO ALZHEIMER
se acumula começa a se autoagregar, formando pequenos agregados
de oligômeros de 6 a 8 unidades Aβ. - O objetivo do tratamento é atenuar os sintomas, não dá para
modificar a evolução da DA.

INIBIDORES DA COLINESTERASE UTILIZADOS

 DONEPEZILA E GALANTAMINA: Sintomas GI (+ frequentes e

limitam a dose) Bradicardia/síncope (menos comuns)

 RIVASTIGMINA → Preparação transdérmica → menos efeitos

colaterais GI;

MEMANTINA
- É um antagonista não competitivo, de afinidade moderada, do
receptor N-metil-D-Aspartato (NMDA) e um bloqueador de canal
aberto dos receptores nicotínicos e NMDA, aprovado no tratamento
da DA, moderada a severa. Reduz a excitotoxicidade

- Anormalidade neuroquímica mais marcante na da DA → Deficiência

HIPÓTESE COLINÉRGICA de Ach;

- Base anatômica do déficit colinérgico → atrofia e degeneração dos

neurônios colinérgicos subcorticais;

- Atropina (antagonista colinérgico) →estado confusional semelhante

ao da demência associada à DA;
- Outras vias são afetadas → glutamato, 5-HT e neuropeptídeos;
P

- Há destruição de neurônios colinérgicos e das estruturas corticais

e hipocampais que recebem estímulos colinérgicos.