07/05/2023, 18:44 Leucemia mieloide crônica (LMC) - Hematologia e oncologia - Manuais MSD edição para profissionais

MANUAL MSD
Versão para Profissionais de Saúde

Leucemia mieloide crônica (LMC)

(Leucemia granulocítica crônica; leucemia mielocítica crônica; leucemia
mieloide crônica)

Por Ashkan Emadi , MD, PhD, University of Maryland;

Jennie York Law , MD, University of Maryland, School of Medicine
Avaliado clinicamente jun 2022

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A leucemia mieloide crônica (LMC) ocorre quando a célula-tronco pluripotente sofre transformação
maligna e mieloproliferação clonal, causando superprodução de granulócitos maduros e imaturos.
Inicialmente assintomática, a progressão da leucemia mieloide crónica é insidiosa, com estádio
“benigno” não específico (fraqueza, anorexia, perda ponderal), eventualmente abrindo caminho para
uma fase acelerada ou blástica com sinais mais perigosos, como esplenomegalia, palidez, hematomas
fáceis e sangramento, febre, linfadenopatia e alterações cutâneas. Esfregaço de sangue periférico,
punção de medula óssea e demonstração de cromossomo Filadélfia são diagnósticos. O tratamento é
com inibidores da tirosina quinase (TKI) como imatinibe, nilotinibe, bosutinibe e ponatinibe que
melhoram de modo significativo a resposta e prolongam a sobrevida. Fármacos mielossupressores (p.
ex., hidroxiureia), transplante de células-tronco e interferona-alfa também são às vezes utilizados.

(Ver também Visão geral da leucemia.)

A American Cancer Society estima que nos Estados Unidos em 2022 houve cerca de 8.800 novos casos
de LMC e cerca de 1.220 mortes. A idade média de um paciente com Leucemia mieloide crônica (LMC)
é 64 anos. O risco médio ao longo da vida de desenvolver Leucemia mieloide crônica (LMC) nos
Estados Unidos entre ambos os sexos é cerca de 0,19% (1 em 526 americanos).

Fisiopatologia da leucemia mieloide crônica (LMC)

O cromossomo Philadelphia (Ph) está presente em 90 a 95% dos casos de leucemia mieloide crônica.
O cromossomo Ph é o produto de uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e o
cromossomo 22, t (9; 22). Durante essa translocação, uma parte do cromossomo 9 contendo o
oncógene ABL é translocado para o cromossomo 22 e fundido no gene BCR. O gene de fusão
quimérica BCR-ABL é responsável pela produção da tirosina quinase da oncoproteína bcr-abl.

A oncoproteína bcr-abl apresenta atividade não controlada da tirosina quinase, que desregula a
proliferação celular, diminui a adesão das células leucêmicas ao estroma da medula óssea e protege
as células leucêmicas da morte celular programada (apoptose) normal.

A leucemia mieloide crônica (LMC) ocorre quando uma célula progenitora hematopoiética
pluripotente anormal inicia a produção excessiva de células de linhagem mieloide, primariamente na
medula óssea, mas também em locais extramedulares (p. ex., baço, fígado). Embora a produção de
granulócitos predomine, o clone neoplásico inclue eritrócitos, megacariócitos, monócitos e mesmo
algumas células B e T. As células-tronco normais são retidas e podem emergir após a supressão por
fármaco do clone da Leucemia mieloide crônica (LMC).

Não tratada, a Leucemia mieloide crônica (LMC) passa por 3 fases:

Fase crônica: uma fase inicial indolente que pode durar 5 a 6 anos

Fase acelerada: insucesso do tratamento, piora da anemia, trombocitopenia ou trombocitose

progressiva, esplenomegalia persistente ou agravada, evolução clonal, aumento dos níveis
séricos de basófilos e aumento dos níveis de blastos na medula óssea ou no sangue (até 19%)

Fase blástica: acúmulo de blastos fora da medula (p. ex., ossos, sistema nervoso central,
linfonodos e pele), aumento do número de blastos no sangue ou na medula para ≥ 20%
A fase blástica causa complicações fulminantes, lembrando aquelas da leucemia aguda, incluindo
sepse e sangramento. Alguns pacientes progridem diretamente da fase crônica para a fase blástica.

Sinais e sintomas da leucemia mieloide crônica (LMC)

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Cerca de 85% dos pacientes com

Direitos leucemia
autorais mieloide
© 2023 Merck & Co., crônica (LMC)
Inc., Rahway, estão
NJ, EUA na
e suas fase crônica.
afiliadas. A princípio,
Todos os direitos reservados.
os pacientes costumam ser assintomáticos, com início insidioso de sintomas inespecíficos (p. ex.,
fadiga, fraqueza, anorexia, perda ponderal, febre, sudorese noturna, sensação de plenitude
abdominal sobretudo no quadrante superior esquerdo, artrite gotosa, sintomas de leucostase como
zumbido, estupor e urticária), que podem requerer avaliação.

No início, palidez, sangramento, hematoma fácil e linfadenopatia são incomuns, mas esplenomegalia
moderada ou ocasionalmente extrema é usual (60 a 70% dos casos). Com a progressão da doença, a
esplenomegalia pode aumentar e ocorrem palidez e sangramento. Febre, linfadenopatia acentuada e
envolvimento da pele maculopapular são desenvolvimentos preocupantes.

Diagnóstico da leucemia mieloide crônica (LMC)

Hemograma completo (HC)

Exame da medula óssea

Estudos citogenéticos (cromossomo Ph)

Suspeita-se mais frequentemente de leucemia mieloide crônica com base em hemograma completo
anormal obtido de modo incidental ou durante a avaliação de esplenomegalia. A contagem de
granulócitos é elevada, geralmente < 50.000/mcL (≤ 50 × 109/L) nos pacientes assintomáticos e
200.000/mcL (200 × 109/L) a 1.000.000/mcL (1.000 × 109/L) nos pacientes sintomáticos. Neutrofilia (um
diferencial de leucócitos com desvio para a esquerda), basofilia e eosinofilia são comuns. A contagem
de plaquetas é normal ou moderadamente elevada e, em alguns pacientes, a trombocitose é a
primeira manifestação. O nível de hemoglobina costuma ser > 10 g/dL (> 100 g/L).

Revisão do esfregaço periférico pode ajudar a diferenciar a leucemia mieloide crônica (LMC) da
leucocitose de outra etiologia. Na leucemia mieloide crônica (LMC), o exame direto de sangue
periférico muitas vezes revela granulócitos imaturos, bem como eosinofilia e basofilia absolutas.
Entretanto, em alguns pacientes com leucometria ≤ 50.000 células/mcL (≤ 50 × 109/L) e mesmo em
alguns com contagem mais alta de leucócitos, os granulócitos imaturos podem não ser vistos.

O exame da medula óssea deve ser feito para avaliar o cariótipo, bem como a celularidade e a
extensão da mielofibrose.

Confirmar o diagnóstico identificando o cromossomo Ph em amostras examinadas por testes

citogenéticos ou moleculares. A anomalia citogenética Ph clássica não ocorre em 5% dos pacientes,
mas o uso de hibridização fluorescente in situ (FISH) ou reação em cadeia da polimerase via
transcriptase reversa (RT-PCR) pode confirmar o diagnóstico.

Durante a fase acelerada da leucemia mieloide crônica (LMC), anemia e trombocitopenia quase
sempre se desenvolvem. Os basófilos podem aumentar e a maturação do granulócito pode ser
defeituosa. A proporção de células mieloides imaturas pode aumentar. Na medula óssea, pode
desenvolver-se mielofibrose e pode haver sideroblastos em anel, assim como aplasia eritrocitária,
que podem passar despercebidas em razão do aumento da celularidade da medula. A evolução do
clone neoplásico pode estar associada ao desenvolvimento de novos cariótipos anormais, geralmente
um cromossomo 8 extra ou isocromossomo 17q [i(17q)] ou reduplicação de bcr-abl.

A evolução posterior pode levar a uma fase blástica com mieloblastos (60% dos pacientes),
linfoblastos (30%) e megacariocitoblastos (10%) e, raramente, eritroblastos. Em 80% desses pacientes,
ocorrem anormalidades cromossômicas adicionais.

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Prognóstico da leucemia mieloide crônica (LMC)

Como uso de inibidores da tirosina quinase, a sobrevida é > 90% em 5 anos após o diagnóstico para
leucemia mieloide crônica (LMC) na fase crônica. Antes da utilização de inibidores da tirosina quinase,
5 a 10% dos pacientes com tratamento morriam em até 2 anos após o diagnóstico; 10 a 15% morriam
a cada ano depois disso. A sobrevida média era de 4 a 7 anos. A maioria (90%) das mortes ocorreu
após a fase blástica ou acelerada da doença. A sobrevida média após a crise blástica foi cerca de 3 a 6
meses ou mais, se a remissão foi alcançada.

Tratamento da leucemia mieloide crônica (LMC)

Inibidores da tirosina quinase

Às vezes, transplante alogênico de células-tronco

O tratamento da leucemia mieloide crônica depende do estágio da doença. Na fase crônica
assintomática, inibidores da tirosina quinase (p. ex., imatinibe, nilotinibe, dasatinibe, bosutinibe,
ponatinibe) são a escolha inicial de tratamento; não são curativos, mas são extremamente eficazes.
Os inibidores da tirosina quinase também são às vezes usados na fase acelerada ou blástica. Reserva-
se o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para pacientes com leucemia mieloide
crônica (LMC) na fase acelerada ou blástica ou com doença resistente aos inibidores da tirosina
quinase disponíveis.

O asciminibe (ligante da bolsa ABL) está disponível para LMC previamente tratada com dois ou mais
inibidores da tirosina quinase ou LMC em fase crônica com a mutação T315I.

Exceto quando o transplante de células-tronco é bem-sucedido, não se provou que o tratamento é

curativo. Mas os inibidores da tirosina quinase prolongam a sobrevida. Alguns pacientes talvez
consigam interromper os inibidores da tirosina quinase e manter a remissão. Ainda não se conhece a
duração dessas remissões.

Inibidores da tirosina quinase inibem o oncogene BCR-ABL, que é responsável pela indução da LMC.
Esses fármacos são extremamente eficazes para alcançar remissões clínicas e citogenéticas
completas da leucemia mieloide crônica (LMC) positiva para o cromossomo Ph e são claramente
superiores a outros regimes farmacológicos (p. ex., interferon com ou sem citarabina).

A resposta à terapia com TKI é o fator prognóstico mais importante em pacientes com leucemia
mieloide crônica (LMC). Mede-se a resposta do paciente no início do tratamento e então depois de 3
meses, 6 meses e 1 ano. Pode-se avaliar a resposta com um teste molecular (medição da proteína
BCR-ABL) ou um teste citogenético (medição das células cromossômicas Ph+), mas recomenda-se
realizar ambos sempre que possível. Define-se uma resposta molecular maior como BCR-ABL no
sangue < 1/1000 (ou menos) do valor esperado para a leucemia mieloide crônica (LMC) não tratada.
Se, após 12 meses, uma resposta molecular maior é alcançada, pode-se monitorar a resposta a cada
3 a 6 meses por reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real da proteína BCR-ABL; o
teste citogenético é necessário apenas no caso de falha ou se o teste molecular padrão não está
disponível.

Raramente, outros fármacos são usados como paliativos na leucemia mieloide crônica (LMC). Esses
fármacos incluem hidroxiureia, bussulfano e interferon recombinante ou interferon peguilado. O
principal benefício da hidroxiureia é a redução da esplenomegalia dolorosa e da adenopatia e o
controle da carga tumoral para diminuir a incidência da síndrome de lise tumoral e gota. Nenhum
desses fármacos parece prolongar a sobrevida, embora o interferon possa produzir remissão clínica
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em cerca de 19% dos pacientes.

Usa-se seletivamente transplante de células-tronco alogênico, por causa de sua toxicidade e por
causa da eficácia dos inibidores de tirosina quinase. Reserva-se o transplante a pacientes com
leucemia mieloide crônica (LMC) em fase acelerada ou blástica resistente a inibidores da BCR-ABL. O
transplante pode ser curativo.

Pontos-chave

A leucemia mieloide crônica implica na translocação cromossômica que cria o

cromossomo Filadélfia, t(9;22).

O esfregaço de sangue periférico (tipicamente mostrando granulócitos imaturos,

basofilia e eosinofilia) ajuda a diferenciar a leucemia mieloide crônica (LMC) da
leucocitose de outras etiologias (p. ex., leucocitose por infecção).

Os inibidores de tirosina quinase são extremamente eficazes, prolongam a sobrevida e

podem até mesmo ser curativos.

O transplante de células-tronco pode ser curativo e ajudar os pacientes que não

respondem à terapia medicamentosa ou que evoluem para a fase acelerada ou blástica.

Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo
deste recurso.

Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: fornece informações sobre
pesquisas e ensaios clínicos e recursos para encaminhamentos para cuidados especializados

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