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Casella
Filho A, Arajo RG, Galvo TG, Chagas ACP. Inflamao e Aterosclerose: Integrao de Novas Teorias e Valorizao dos
11(3): 14-19.
Artigo de Reviso
RESUMO
SUMMARY
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Casella Filho A, Arajo RG, Galvo TG, Chagas ACP. Inflamao e Aterosclerose: Integrao de Novas Teorias e Valorizao dos
Novos Marcadores. Rev Bras Cardiol Invas 2003; 11(3): 14-19.
ATEROGNESE E INFLAMAO
A aterosclerose, doena progressiva caracterizada
pelo acmulo de lpides e componente fibroso em
grandes artrias, a causa primria de doena arterial
coronria (DAC) e acidente vascular cerebral (AVC),
sendo responsvel por aproximadamente 50% das mortes em pases ocidentais1,2. Por este motivo, h grande
interesse na elucidao da etiopatogenia da aterosclerose.
H alguns anos, um desnudamento do endotlio
era considerado o responsvel por ocasionar a adeso
plaquetria, degranulao e liberao de mediadores
trombognicos, tal como o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)3,4. O endotlio era considerado simplesmente uma barreira no-trombognica, que
permitia a difuso de substncias e que separava o
sangue do msculo liso vascular, cujo controle vascular
era atribudo primordialmente ao sistema nervoso simptico e a hormnios vasoativos circulantes. Atualmente,
sabe-se que a formao do ateroma pode ocorrer sem
descamao endotelial, mas sim na presena de uma
disfuno do endotlio5,6.
A descoberta de que o endotlio sintetiza importantes vasodilatadores, tais como o fator relaxante derivado
do endotlio e a prostaciclina, despertou enorme interesse na funo endotelial e no seu papel sobre o controle vascular, tanto em situaes fisiolgicas quanto em
processos patolgicos, como as sndromes coronarianas
agudas7,8.
O conceito clssico de aterosclerose como somente
parte de uma desordem do metabolismo e da deposio lipdica obteve, no passado, grande aceitao.
Entretanto, a histria natural da aterognese estendese alm da dislipidemia. Alm disto, a ligao da desordem lipdica ao envolvimento vascular durante a
aterognese e subseqentes manifestaes clnicas por
si s j indicam uma fisiopatologia bem mais complexa
do que mera deposio lipdica.
Recentemente, emergiu o conceito de aterosclerose
como uma doena inflamatria, multifatorial, que envolve processos inflamatrios do incio at um evento
final, como por exemplo, a rotura de uma placa aterosclertica. Alm disto, o endotlio influencia no somente
o tnus vascular, atravs da produo de substncias
promotoras e inibidoras do seu crescimento, bem como
o balano entre fatores pr-trombticos e antitrombognicos na interface lmen-parede do vaso, mas tem
a importante funo de regular o processo inflamatrio
na parede deste9,10.
Sabe-se que as leses aterosclerticas caracterizadas como placas surgem, na maioria dos casos, a
partir da segunda dcada de vida, aps vrios anos de
evoluo da doena. So formadas por um ncleo
acelular de lpides e substncias necrticas, circundado
pelas chamadas clulas espumosas (clulas que englobaram grandes quantidades de lpides, correspondendo
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Novos Marcadores. Rev Bras Cardiol Invas 2003; 11(3): 14-19.
A melhor compreenso da fisiopatologia e o desenvolvimento de tecnologias sensveis e especficas tornaram cada vez mais atrativa a possibilidade de deteco
precoce e monitorao das doenas cardiovasculares.
Assim, o conceito dos marcadores foi introduzido nos
ltimos anos. Um marcador uma varivel mensurvel
que pode ser uma substncia encontrada em uma
amostra biolgica disponvel, tal como o sangue ou a
urina, ou pode ser detectado na imagem tecidual, tal
como depsitos de clcio artico visualizados pela
tomografia computadorizada de feixes eltricos (EBCT)23.
Um marcador pode refletir a fisiopatologia da doena,
predizer eventos futuros, bem como indicar a presena
da afeco ou danos a um rgo. Um marcador pode
tambm ser medido para avaliar o progresso do tratamento 23.
As citocinas inflamatrias, conhecidas como mediadoras de sinais pr-inflamatrios dentro da placa aterosclertica, tm sido investigadas como marcadores
de risco cardiovascular. No estudo CARE, observou-se
que nveis elevados de TNF- estavam associados a
eventos recorrentes coronarianos em pacientes psIAM26. Em relao IL-6 por sua vez, foi observado
que os pacientes que possuam nveis elevados desta
citocina, na realidade com valores contidos nos quartis
superiores, possuam valor preditivo de risco na ocorrncia de eventos cardiovasculares at 2 vezes maior do
que os pacientes com nveis em quartis inferiores.
Observou-se que nestes pacientes os nveis sricos de
IL-6 estavam aumentados, principalmente em situaes
como infarto do miocrdio, angina instvel e mesmo
em intervenes percutneas coronarianas27, sendo por
isto considerada como bom marcador inflamatrio de
aterosclerose. Ela tambm possui a capacidade de estimular a produo heptica de PCR, assim como regular
a expresso de outras citocinas inflamatrias como
interleucina-1 (IL-1) e TNF-28.
Vrios dos assim chamados marcadores inflamatrios foram estudados como preditores de eventos cardiovasculares. Entre eles encontram-se as molculas
de adeso celular (VCAM e ICAM), citocinas [fator de
necrose tumoral alfa (TNF-), Cluster of Differentiation
40 (CD 40), interleucina-6 (IL-6)], as chamadas protenas de fase aguda [fibrinognio, Soro Amilide A (SAA)
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Lipoprotena
Hemocistena
IL-6
TC
LDL-C
S-ICAM
SAA
ApoB
TC: HDL
PCR
PCR + TC:HDLC
Risco Relativo para eventos Cardiovasculares
Figura 1 - Relao entre os vrios marcadores inflamatrios. Comparao direta do risco relativo dos eventos cardiovasculares
futuros associado aos nveis lipdicos e de fatores de
risco inflamatrios, no estudo WHS. Os riscos e os
intervalos relativos de confiana so de 95%. IL-6:
interleucina-6; TC: colesterol total; LDL-C: colesterol
de lipoprotena de baixa densidade; S-ICAM-1: molculas
de adeso intercelular soluto-1; SAA: soro amilide A
srico; Apo B: apolipoprotena B-100; HDLC: colesterol
lipoprotena de alta densidade; PCR: protena C reativa.
Adaptado de Ridker et al.34.
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RELEVNCIA CLNICA
Pelo fato do processo fisiopatolgico da aterosclerose envolver oxidao e inflamao, os marcadores
inflamatrios assumem um papel muito importante na
predio dos riscos de doenas coronarianas. Alguns
marcadores, como a PCR ultra-sensvel, se mostraram
teis como adjuntos aos fatores de risco tradicionais
para determinao da intensidade de interveno.
exceo da PCR de alta sensibilidade e da IL-6, os
pesquisadores no conseguiram demonstrar que outros
marcadores inflamatrios como molculas de adeso
celular (VCAM e ICAM), citocinas (TNF-, CD 40) e
outras protenas de fase aguda (Fibrinognio, Soro Amilide A) acrescentam valor preditivo maior ou igual
que os fatores risco de Framingham para desenvolvimento de doena cardiovascular. Tal fato pode ser justificado por no existirem ainda exames laboratoriais de
fcil aplicabilidade e custo baixo que determinem nveis
apropriados de exatido para o uso clnico. Entretanto,
muitos destes biomarcadores so importantes na fisiopatologia da aterosclerose e servem como ferramentas
fundamentais de pesquisa.
Apesar de determinadas teraputicas serem bem
sucedidas na reduo dos marcadores inflamatrios,
ainda no podemos precisar os reais benefcios clnicos
destas intervenes. No podemos desconsiderar que
os dados advindos dos estudos clnicos representam,
na realidade, nossos melhores e mais confiveis guias
para uma estratgia teraputica bem sucedida. Entretanto,
na prtica clnica, no devemos considerar tais marcadores como fator nico nas decises a serem tomadas, principalmente nos casos iniciais.
O desenvolvimento de novas tecnologias propicia
o surgimento de outros marcadores que, apesar de j
estarem disponveis comercialmente, no esto sendo
plenamente utilizados devido ao seu elevado custo,
entre eles o Lp-PLA2.
CONCLUSO
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Os dados provenientes dos diversos estudos clnicos demonstram a importncia dos marcadores inflamatrios como preditores de risco para doena cardiovascular. A plena utilizao, entretanto, limitada pelo
alto custo e dificuldade de realizao tcnica.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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(supplement 1): IV1-2.
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New Engl J Med 1976;295:369-77.
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New Engl J Med 1976;295:420-5.
5. Joris I, Nunnari JJ, Krolikowski FJ, Majno G. Studies on the
pathogenesis of atherosclerosis. I. Adhesion and emigration
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