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Rev Bras Cardiol Invas 2003

Casella
Filho A, Arajo RG, Galvo TG, Chagas ACP. Inflamao e Aterosclerose: Integrao de Novas Teorias e Valorizao dos
11(3): 14-19.

Novos Marcadores. Rev Bras Cardiol Invas 2003; 11(3): 14-19.

Artigo de Reviso

Inflamao e Aterosclerose: Integrao de Novas


Teorias e Valorizao dos Novos Marcadores
Antonio Casella Filho1, Renata Gomes de Arajo1, Tatiana Gonalves Galvo1,
Antonio Carlos Palandri Chagas2

RESUMO

SUMMARY

A doena cardiovascular ocorre em conseqncia de uma


srie complexa de eventos que comea com desequilbrio
homeosttico causado por interaes anormais do ambiente
com alteraes genticas. Atualmente, entende-se o processo
aterosclertico no apenas como decorrncia do acmulo
de lpides nas paredes dos vasos, mas tambm como conseqncia da disfuno endotelial e da ativao do sistema
inflamatrio. A associao da aterosclerose com inflamao
nos leva a procurar marcadores envolvidos no processo
inflamatrio que possam predizer o risco de doena arterial coronariana (DAC). Um marcador pode refletir a
fisiopatologia subjacente doena, predizer eventos futuros, indicar a presena da afeco ou danos a um rgo,
alm de avaliar o progresso do tratamento. Evidncia
recente indica que os nveis sangneos da protena C
reativa (PCR) podem predizer doena cardiovascular futura.
exceo da PCR de alta sensibilidade e da Interleucina6 (IL-6), outros marcadores inflamatrios, como molculas
de adeso intercelular (ICAM-1 e ICAM-2) e a molcula
de adeso da clula vascular (VCAM-1), outras citocinas
como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-), o Cluster
of Differentiation 40 (CD 40) e protenas de fase aguda
(Fibrinognio, Soro Amilide A) no acrescentam valor
preditivo maior ou igual que os fatores de risco pela
Tabela de Framingham para desenvolvimento de doena
cardiovascular. Tal fato pode ser justificado por no existirem
ainda exames laboratoriais, de fcil aplicabilidade e baixo
custo, que determinem com exatido nveis apropriados
para o uso clnico. Entretanto, muitos destes biomarcadores
so importantes na fisiopatologia da aterosclerose e servem
como ferramentas fundamentais para a pesquisa.
DESCRITORES: Arteriosclerose, fisiopatologia. Inflamao.
Marcadores biolgicos.

Inflammation and Atherosclerosis: Integration of New


Theories and Valorization of the New Markers
Cardiovascular diseases are a result of a complex series of
events that are triggered by the homeostatic unbalance
caused by milieu abnormal interactions and accompanied
by genetic changes. In our days, the atherosclerosis process
is understood not only as a result of the accumulation of
lipids on vessel walls, but also as a consequence of endothelial
dysfunction, and inflammatory system activation. The association atherosclerosis-inflammation leads us to look for the
markers involved in the inflammatory process that can
predict the risk of coronary heart disease (CHD). A marker
may mirror the pathophysiology underlying a disease, may
predict future events, or indicate the presence of affection
or impairment to an organ, in addition to assessing treatment
evolution. Recent evidence has indicated that blood levels
of C reactive protein (CRP) may predict future cardiovascular
disease. Except for high sensitivity CRP and Interleukin-6
(IL-6), other inflammatory markers such as intercellular
adehesion molecules (ICAM-and ICAM-2), and vascular cell
adhesion molecule (VCAM-1) other cytokines such as
tumor necrosis factor (TNF-), Cluster of Differentiation
40 (CD 40) and acute phase proteins (Fibrinogen, Serum
Amyloid A) do not add higher or same predictive value
when compared to the risk factors in Framingham study
table for the development of cardiovascular disease. That
could be explained by the fact that easily applicable, low
cost laboratory exams are not yet available for the accurate determination of proper levels in clinical use. However,
many of those biomarkers are of significant value for atherosclerosis pathophysiology, and act as key research tools.
DESCRIPTORS: Arteriosclerosis, physiopathology. Inflammation. Biological markers.

Instituto do Corao - InCor - HCFMUSP, So Paulo - SP


1
Ps-graduandos em Doutorado pelo Instituto do Corao - InCor-HCFMUSP; 2 Professor Livre Docente da FMUSP.
Correspondncia: Prof. Dr. Antonio Carlos Palandri Chagas. Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo. Av. Enas de Carvalho Aguiar, 44 - CEP: 05403-000 - So Paulo - SP
Tel: (11) 3069-5352 / Fax: (11) 3069-5447 e-mail: antonio.chagas@incor.usp.br
Recebido em: 10/01/2005 Aceito em: 17/01/2005
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Casella Filho A, Arajo RG, Galvo TG, Chagas ACP. Inflamao e Aterosclerose: Integrao de Novas Teorias e Valorizao dos
Novos Marcadores. Rev Bras Cardiol Invas 2003; 11(3): 14-19.

ATEROGNESE E INFLAMAO
A aterosclerose, doena progressiva caracterizada
pelo acmulo de lpides e componente fibroso em
grandes artrias, a causa primria de doena arterial
coronria (DAC) e acidente vascular cerebral (AVC),
sendo responsvel por aproximadamente 50% das mortes em pases ocidentais1,2. Por este motivo, h grande
interesse na elucidao da etiopatogenia da aterosclerose.
H alguns anos, um desnudamento do endotlio
era considerado o responsvel por ocasionar a adeso
plaquetria, degranulao e liberao de mediadores
trombognicos, tal como o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)3,4. O endotlio era considerado simplesmente uma barreira no-trombognica, que
permitia a difuso de substncias e que separava o
sangue do msculo liso vascular, cujo controle vascular
era atribudo primordialmente ao sistema nervoso simptico e a hormnios vasoativos circulantes. Atualmente,
sabe-se que a formao do ateroma pode ocorrer sem
descamao endotelial, mas sim na presena de uma
disfuno do endotlio5,6.
A descoberta de que o endotlio sintetiza importantes vasodilatadores, tais como o fator relaxante derivado
do endotlio e a prostaciclina, despertou enorme interesse na funo endotelial e no seu papel sobre o controle vascular, tanto em situaes fisiolgicas quanto em
processos patolgicos, como as sndromes coronarianas
agudas7,8.
O conceito clssico de aterosclerose como somente
parte de uma desordem do metabolismo e da deposio lipdica obteve, no passado, grande aceitao.
Entretanto, a histria natural da aterognese estendese alm da dislipidemia. Alm disto, a ligao da desordem lipdica ao envolvimento vascular durante a
aterognese e subseqentes manifestaes clnicas por
si s j indicam uma fisiopatologia bem mais complexa
do que mera deposio lipdica.
Recentemente, emergiu o conceito de aterosclerose
como uma doena inflamatria, multifatorial, que envolve processos inflamatrios do incio at um evento
final, como por exemplo, a rotura de uma placa aterosclertica. Alm disto, o endotlio influencia no somente
o tnus vascular, atravs da produo de substncias
promotoras e inibidoras do seu crescimento, bem como
o balano entre fatores pr-trombticos e antitrombognicos na interface lmen-parede do vaso, mas tem
a importante funo de regular o processo inflamatrio
na parede deste9,10.
Sabe-se que as leses aterosclerticas caracterizadas como placas surgem, na maioria dos casos, a
partir da segunda dcada de vida, aps vrios anos de
evoluo da doena. So formadas por um ncleo
acelular de lpides e substncias necrticas, circundado
pelas chamadas clulas espumosas (clulas que englobaram grandes quantidades de lpides, correspondendo

a macrfagos) e, mais externamente, por uma capa


fibrosa composta de fibras musculares lisas e tecido
conjuntivo fibroso11. Pode haver ainda vasos neoformados, infiltrado inflamatrio linfo-histiocitrio e deposio de clcio no centro lipdico-necrtico, em quantidade varivel de placa para placa e de indivduo para
indivduo11. Trabalhos realizados nos ltimos anos demonstraram que na fase inicial do processo aterognico
h expresso de vrias molculas de adeso na superfcie
de clulas endoteliais, sendo que estas molculas modulam a interao do endotlio vascular com os leuccitos e que este recrutamento de leuccitos mononucleares para a camada ntima dos vasos um evento
celular precoce que ocorre no ateroma em formao.
Assim, aps a ativao leucocitria, molculas endoteliais, tais como as de adeso intercelular (ICAM-1 e ICAM2) e a de adeso da clula vascular (VCAM-1), comeam
a participar do processo de ativao inflamatria, podendo inclusive serem utilizadas como marcadoras do processo inflamatrio. Estas molculas permitem adeso estvel
dos leuccitos e sua subseqente passagem pela camada de clulas endoteliais12. Tambm, em casos de estresse
oxidativo, a modificao de lipoprotenas na parede
vascular pode gerar citocinas que induzem a expresso
de molculas de adeso, incluindo a VCAM-113,14.
Os leuccitos mononucleares aps entrarem no
ateroma nascente, por meio de adeso s clulas endoteliais e penetrao na camada ntima por diapedese
entre as junes intercelulares, iniciam a captao de
lpides modificados, principalmente o LDL-oxidado pelas
espcies reativas de oxignio (EROS), produzido pelo
estresse oxidativo, e se transformam em clulas espumosas15,16. Entretanto, este acmulo de macrfagos dentro da camada ntima significa um primeiro estgio,
que predispe progresso do ateroma e evoluo
para uma placa mais fibrosa e, eventualmente, mais
complicada, que pode ocasionar conseqncias clnicas.
As estrias gordurosas observadas nos estgios iniciais
da doena, e que traduzem o acmulo de clulas
espumosas, podem ser reversveis e no causarem
repercusses clnicas14. A oxidao de lipoprotenas,
como o LDL-C, constitui um fator de risco importante
para inflamao no processo aterosclertico. Tal fato
pode ser comprovado em vrios estudos clnicos, que
evidenciaram nvel significantemente elevado destas
molculas em casos de infarto agudo do miocrdio17,18.
Entre as alteraes causadas pela presena de
LDL-oxidado est tambm a produo de interleucina1 (IL-1), que estimula a migrao e proliferao das
clulas musculares lisas da camada mdia arterial. Estas,
ao migrarem para a ntima, passam a produzir no s
citocinas e fatores de crescimento, como tambm a
matriz extracelular que formar parte da capa fibrosa
da placa aterosclertica madura19.
A incessante discusso sobre a iniciao da leso
aterosclertica suscita o potencial papel das citocinas
inflamatrias neste processo15. Estas protenas mediadoras
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tambm podem ter importante papel na regulao da


expresso de fatores de crescimento por clulas endoteliais e leuccitos.
Alm do adelgaamento e fraqueza da capa fibrosa
da placa e do acmulo de macrfagos e clulas T,
uma diminuio relativa de clulas musculares lisas
pode caracterizar a rotura da placa. Geng et al.20 e
Isner et al.21, a partir de estudos detalhados, propuseram que a morte de clulas musculares lisas, provavelmente por apoptose, pode contribuir com a escassez
deste tipo de clulas nestas regies da placa, promovendo seu enfraquecimento, pois foi evidenciado que na
placa ateromatosa existem clulas musculares lisas com
DNA fragmentado, o que caracterstico da morte
celular programada (apoptose)20,21. Estudos in vitro tm
estabelecido que citocinas inflamatrias podem disparar o programa de morte celular por apoptose em
clulas musculares lisas vasculares humanas22.
Estes achados fornecem evidncias consistentes
para uma possvel ligao entre a evoluo do processo
inflamatrio com a fisiopatologia da rotura da placa,
aumentando em muito a importncia de se obter marcadores precoces deste processo.
MARCADORES INFLAMATRIOS COMO
PREDITORES DE RISCO CARDIOVASCULAR
Os dados apresentados anteriormente mostram a
ligao entre vrias molculas de expresso inflamatria com o processo aterosclertico e, portanto, acenam
fortemente com a possibilidade da predio de risco de
eventos cardiovasculares futuros, revelando a importncia que os mecanismos inflamatrios assumem na
determinao da vulnerabilidade da placa aterosclertica.

e protena C reativa (PCR)] e a lipoprotena fosfolipase


A2 (Lp-PLA2).

1) Molculas de Adeso Celular (CAM):


VCAM-1, ICAM-1
Os leuccitos circulam no sangue como clulas
de forma livre e no aderentes, sendo que, aps receberem estmulos apropriados, apresentam um fenmeno
de rolamento na parede vascular, aderindo-se firmemente
superfcie endotelial. As molculas de adeso celular
fazem parte do recrutamento das clulas inflamatrias
responsveis pelo desenvolvimento do ateroma da parede vascular. Em alguns estudos clnicos como o
ARIC24, observou-se que nvel elevado de ICAM-1 era
um preditor independente de risco futuro de evento
cardiovascular, ao contrrio de outra molcula de adeso, o VCAM-1, mesmo na populao saudvel.
Entretanto, em pacientes com coronariopatia documentada, os nveis tanto de ICAM-1 quanto de VCAM1 so mais elevados naqueles que subseqentemente
morrem de eventos cardiovasculares25, sugerindo que,
alm de haver importantes diferenas no papel biolgico
das molculas de adeso na aterognese, o valor preditivo do VCAM-1 parece se limitar mais aos casos de
aterosclerose avanada.

2) Citocinas: Fator de Necrose Tumoral-alfa


(TNF-), Interleucina-6 (IL-6) e o Cluster of
Differentiation 40 (CD40)

A melhor compreenso da fisiopatologia e o desenvolvimento de tecnologias sensveis e especficas tornaram cada vez mais atrativa a possibilidade de deteco
precoce e monitorao das doenas cardiovasculares.
Assim, o conceito dos marcadores foi introduzido nos
ltimos anos. Um marcador uma varivel mensurvel
que pode ser uma substncia encontrada em uma
amostra biolgica disponvel, tal como o sangue ou a
urina, ou pode ser detectado na imagem tecidual, tal
como depsitos de clcio artico visualizados pela
tomografia computadorizada de feixes eltricos (EBCT)23.
Um marcador pode refletir a fisiopatologia da doena,
predizer eventos futuros, bem como indicar a presena
da afeco ou danos a um rgo. Um marcador pode
tambm ser medido para avaliar o progresso do tratamento 23.

As citocinas inflamatrias, conhecidas como mediadoras de sinais pr-inflamatrios dentro da placa aterosclertica, tm sido investigadas como marcadores
de risco cardiovascular. No estudo CARE, observou-se
que nveis elevados de TNF- estavam associados a
eventos recorrentes coronarianos em pacientes psIAM26. Em relao IL-6 por sua vez, foi observado
que os pacientes que possuam nveis elevados desta
citocina, na realidade com valores contidos nos quartis
superiores, possuam valor preditivo de risco na ocorrncia de eventos cardiovasculares at 2 vezes maior do
que os pacientes com nveis em quartis inferiores.
Observou-se que nestes pacientes os nveis sricos de
IL-6 estavam aumentados, principalmente em situaes
como infarto do miocrdio, angina instvel e mesmo
em intervenes percutneas coronarianas27, sendo por
isto considerada como bom marcador inflamatrio de
aterosclerose. Ela tambm possui a capacidade de estimular a produo heptica de PCR, assim como regular
a expresso de outras citocinas inflamatrias como
interleucina-1 (IL-1) e TNF-28.

Vrios dos assim chamados marcadores inflamatrios foram estudados como preditores de eventos cardiovasculares. Entre eles encontram-se as molculas
de adeso celular (VCAM e ICAM), citocinas [fator de
necrose tumoral alfa (TNF-), Cluster of Differentiation
40 (CD 40), interleucina-6 (IL-6)], as chamadas protenas de fase aguda [fibrinognio, Soro Amilide A (SAA)

O CD40 um receptor de superfcie celular que


pertence famlia dos receptores do fator de necrose
tumoral (TNF) e que, apesar de ter sido inicialmente
identificado e funcionalmente caracterizado em clulas
linfocitrias tipo B, encontrado em outras clulas,
entre as quais as endoteliais, desenvolvendo importante
papel na regulao de respostas imunes e inflamatrias29.

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3) Protenas de Fase Aguda: Protena C Reativa


Dos marcadores inflamatrios, os primeiros citados
(molculas de adeso celular e citocinas) no fazem
parte ainda da rotina laboratorial, sendo que a PCR,
por ser facilmente dosada por mtodos comerciais de
alta sensibilidade, parece ser claramente o melhor marcador de doena cardiovascular.
A utilizao da PCR como marcador inflamatrio
de utilidade clnica, alm de todas as caractersticas
anteriormente expostas, tambm apresenta vantagens,
tanto pelo seu perfil de meia vida longo, de cerca de
18 horas, como tambm por no ser influenciada pelo
ciclo circadiano. A PCR, produzida principalmente no
tecido heptico em resposta a estmulos da IL-6 e
TNF-, a responsvel pela ativao da cascata do
complemento que regula, em ltima anlise, os processos
inflamatrios. Desta forma, a PCR um marcador sensvel, embora de baixa especificidade, de inflamao
tecidual e, pela sua ntima inter-relao com a IL-6 e
TNF-, pode inclusive servir como marcador da ao
destas citocinas30,31. Esta sensibilidade da PCR pde
ser evidenciada por estudos clnicos prospectivos, que
mostraram uma associao direta entre nveis elevados
e aumento no risco da ocorrncia de eventos cardiovasculares, em pessoas aparentemente saudveis, ou
naquelas que apresentam fatores de risco associados,
como obesidade e tabagismo32.
J outro grande estudo clnico prospectivo33, onde
se comparou a eficcia preditiva de quatro marcadores
inflamatrios (PCR, SAA, Contagem Leucocitria e Albumina), aps os ajustes necessrios, revelou que os
pacientes nos quintis superiores apresentavam ODDS
RATIO, isto , probabilidade aumentada para ocorrncia de eventos cardiovasculares, de 2,13 vezes maior
para a PCR, 1,65 para SAA, 1,12 para contagem de
leuccitos e 0,67 para nvel de albumina plasmtica.
A Figura 1 apresenta uma comparao do risco relativo de eventos cardiovasculares futuros associados
aos nveis lipdicos e de fatores de risco inflamatrio,
onde se observa a maior especificidade do PCR34.
Existem, hoje em dia, fortes indcios que a PCR
tem uma participao mais direta no processo aterognico por sua atuao muito prxima com as citocinas,
IL-1, IL-6 e TNF-, assim como a influncia que exerce
mediando a captao do LDL-oxidado pelos macrfagos
e a expresso das molculas de adeso celular35-38.
A PCR demonstrou tambm ser um importante marcador independente de doena cardiovascular no estudo que utilizou amostra sangnea de mulheres do The
Nurses Health Study e homens participantes do The
Health Professionals Follow-up Study. O estudo investigou simultaneamente o papel do TNF- e seus subtipos
(TNF- 1 e TNF- 2), PCR e IL-6 como preditores de
eventos cardiovasculares39. Entre os participantes que
no possuam doena cardiovascular no incio da anlise,
239 mulheres e 265 homens apresentaram infarto agu-

do do miocrdio no fatal ou doena coronariana fatal


durante oito anos e seis anos de seguimento, respectivamente. Os resultados demonstraram que nveis elevados de IL-6 e a PCR (acima de 3mg/l) foram relacionados
significativamente a risco aumentado da doena coronariana em ambos os sexos, e os nveis elevados de
TNF- foram significativos somente entre mulheres39.
Recentemente, a continuao do estudo ARIC40
tambm comprovou que o risco cardiovascular est
aumentado para valores de PCR acima de 3mg/l e de
Lp-PLA2 acima de 422 g/l. Destaca-se que a Lp-PLA2
tem grande importncia por ser uma lipoprotena associada fosfolipase 2, que uma enzima derivada de
macrfagos que cataliza molculas pr-inflamatrias
do LDL-oxidado que contribuem diretamente para o
processo aterognico 40.
Alm disto, a PCR parece ser um fator de equilbrio
vascular, pois est implicada tanto na expresso do
inibidor do ativador do plasminognio (PAI -1), como
tambm influencia a produo do xido ntrico pelas
clulas endoteliais41,42. O PAI -1 um membro da
famlia dos inibidores das proteases, derivado de
diversos locais incluindo o fgado, o endotlio vascular
e o tecido adiposo, tem sua importncia por contribuir
diretamente na trombose arterial42. Diversos estudos
ligaram anormalidades da fibrinlise ao risco aumentado de trombose arterial futura. Os nveis elevados de
PAI-1 predizem o risco cardiovascular nos homens de
meia idade43 e as concentraes de PAI-1 circulantes
elevadas predizem risco aumentado para o infarto recorrente, em homens jovens 44.

Lipoprotena
Hemocistena
IL-6
TC
LDL-C
S-ICAM
SAA
ApoB
TC: HDL
PCR
PCR + TC:HDLC
Risco Relativo para eventos Cardiovasculares
Figura 1 - Relao entre os vrios marcadores inflamatrios. Comparao direta do risco relativo dos eventos cardiovasculares
futuros associado aos nveis lipdicos e de fatores de
risco inflamatrios, no estudo WHS. Os riscos e os
intervalos relativos de confiana so de 95%. IL-6:
interleucina-6; TC: colesterol total; LDL-C: colesterol
de lipoprotena de baixa densidade; S-ICAM-1: molculas
de adeso intercelular soluto-1; SAA: soro amilide A
srico; Apo B: apolipoprotena B-100; HDLC: colesterol
lipoprotena de alta densidade; PCR: protena C reativa.
Adaptado de Ridker et al.34.
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RELEVNCIA CLNICA
Pelo fato do processo fisiopatolgico da aterosclerose envolver oxidao e inflamao, os marcadores
inflamatrios assumem um papel muito importante na
predio dos riscos de doenas coronarianas. Alguns
marcadores, como a PCR ultra-sensvel, se mostraram
teis como adjuntos aos fatores de risco tradicionais
para determinao da intensidade de interveno.
exceo da PCR de alta sensibilidade e da IL-6, os
pesquisadores no conseguiram demonstrar que outros
marcadores inflamatrios como molculas de adeso
celular (VCAM e ICAM), citocinas (TNF-, CD 40) e
outras protenas de fase aguda (Fibrinognio, Soro Amilide A) acrescentam valor preditivo maior ou igual
que os fatores risco de Framingham para desenvolvimento de doena cardiovascular. Tal fato pode ser justificado por no existirem ainda exames laboratoriais de
fcil aplicabilidade e custo baixo que determinem nveis
apropriados de exatido para o uso clnico. Entretanto,
muitos destes biomarcadores so importantes na fisiopatologia da aterosclerose e servem como ferramentas
fundamentais de pesquisa.
Apesar de determinadas teraputicas serem bem
sucedidas na reduo dos marcadores inflamatrios,
ainda no podemos precisar os reais benefcios clnicos
destas intervenes. No podemos desconsiderar que
os dados advindos dos estudos clnicos representam,
na realidade, nossos melhores e mais confiveis guias
para uma estratgia teraputica bem sucedida. Entretanto,
na prtica clnica, no devemos considerar tais marcadores como fator nico nas decises a serem tomadas, principalmente nos casos iniciais.
O desenvolvimento de novas tecnologias propicia
o surgimento de outros marcadores que, apesar de j
estarem disponveis comercialmente, no esto sendo
plenamente utilizados devido ao seu elevado custo,
entre eles o Lp-PLA2.
CONCLUSO

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Os dados provenientes dos diversos estudos clnicos demonstram a importncia dos marcadores inflamatrios como preditores de risco para doena cardiovascular. A plena utilizao, entretanto, limitada pelo
alto custo e dificuldade de realizao tcnica.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Dzau VJ. Markers of malign across the cardiovascular continuum: interpretation and application. Circulation 2004;109
(supplement 1): IV1-2.
2. Roberts WC. Preventing and arresting coronary atherosclerosis. Am Heart J 1995;130:580-600.
3. Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis I.
New Engl J Med 1976;295:369-77.
4. Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis II.
New Engl J Med 1976;295:420-5.
5. Joris I, Nunnari JJ, Krolikowski FJ, Majno G. Studies on the
pathogenesis of atherosclerosis. I. Adhesion and emigration

23.

24.

25.

26.

of mononuclear cells in the aorta of hypercholesterolemic


rats. Am J Pathol 1983;113:341-58.
Faggiotto A, Ross R, Harker L. Studies of hypercholesterolemia in the nonhuman primate: changes that lead to fatty
streak formation. Arteriosclerosis 1984;4:323-40.
Bhagat K. Endothelial function and myocardial infarction.
Cardiovasc Res 1998;39:312-7.
Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of the
endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle
by acetylcholine. Nature 1980;288:373-6.
Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002;105:1135-43.
Kinlay S, Libby P, Ganz P. Endothelial function and coronary artery disease. Curr Opin Lipidol 2001;12:383-9.
Higuchi ML, Gutierrez PS. Avanos na patologia da placa
aterosclertica. Rev SOCESP 2002;12:694-704.
Bevilacqua MP. Endothelial-leukocyte adhesion molecules.
Annu Rev Immunol 1993;11:767-804.
Osborn L, Hession C, Tizard R, Vassallo C, Luhowskyi S,
Chi-Rosso G et al. Direct expression cloning of vascular
cell adhesion molecule 1, a cytokine-induced endothelial
protein that binds to lymphocytes. Cell 1989;59:1203-11.
Pober JS, Gimbrone Jr. MA, Lapierre LA, Mendrick DL, Fiers
W, Rothlein R et al. Overlapping patterns of activation of
human endothelial cells by interleukin 1, tumor necrosis
factor, and immune interferon. J Immunol 1986;137:1893-6.
Libby P, Sukhova G, Lee RT, Liao JK. Molecular biology of
atherosclerosis. Int J Cardiol 1997;62(Suppl 2):S23-9.
Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;
420:868-74.
Farmer JA, Torre-Amione G. Atherosclerosis and inflammation. Curr Atheroscler Rep 2002;4:928.
Ehara S, Ueda M, Naruko T, Haze K, Itoh A, Otsuka M et
al. Elevated levels of oxidized low density lipoprotein
show a positive relationship with the severity of acute
coronary syndromes. Circulation 2001;103:195560.
Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: an update. N
Engl J Med 1986;314:488-500.
Geng YJ, Libby P. Evidence for apoptosis in advanced
human atheroma: co-localization with interleukin-1 betaconverting enzyme. Am J Pathol 1995;147:251-66.
Isner JM, Kearney M, Bortman S, Passeri J. Apoptosis in
human atherosclerosis and restenosis. Circulation 1995;
91:2703-11.
Geng YJ, Wu Q, Muszynski M, Hanson GK, Libby P. Apoptosis of vascular smooth muscle cells induced by in vitro
stimulation with interferon-gamma, tumor necrosis factoralpha, and interleukin-1-beta. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1996;16:19-27.
Stampfer MJ, Ridker PM, Dzau VJ. Markers of malign across
the cardiovascular continuum: interpretation and application: risk factors. Circulation 2004;109(suppl 1):IV-3-5.
Hwang SJ, Ballantyne CM, Sharrett AR, Smith LC, Davies CE,
Gotto Jr AM et al. Circulating adhesion molecules VCAM1, ICAM-1, and E-selectin in carotid atherosclerosis and
incident coronary heart disease cases: Atherosclerosis Risk In
Communities (ARIC) study. Circulation 1997;96: 421925.
Blankenberg S, Rupprecht HJ, Bickel C, Peetz D, Hafner G,
Tiret L et al. Circulating cell adhesion molecules and death
in patients with coronary artery disease. Circulation 2001;
104:133642.
Ridker PM, Rifai N, Pfeffer M, Sacks F, Lepage S, Braunwald
E. Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased
risk of recurrent coronary events after myocardial infarction.
Circulation 2000;101:214953.

18

Chagas.p65

18

28/4/2005, 10:43

Casella Filho A, Arajo RG, Galvo TG, Chagas ACP. Inflamao e Aterosclerose: Integrao de Novas Teorias e Valorizao dos
Novos Marcadores. Rev Bras Cardiol Invas 2003; 11(3): 14-19.

27. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH. Plasma


concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation
2000;101:176772.
28. Ikeda U, Ito T, Shimada K. Interleukin-6 and acute coronary
syndrome. Clin Cardiol 2001;24:7014.
2 9 . Van Kooten C, Bancherlau J. Functions of CD40 on B
cells, dendritic cells and other cells. Curr Opin Immunol
1997;9:330-7.
30. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens
CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular
disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;
336:9739.
31. Mortensen RF. C-reactive protein, inflammation, and innate
immunity. Immunol Res 2001;24:16376.
32. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks FM, Moye LA, Goldman S et al. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with
average cholesterol levels. Circulation 1998;98:83944.
33. Danesh J, Whincup P, Walker M, Lennon L, Thomson A,
Appleby P et al. Low grade inflammation and coronary
heart disease: prospective study and updated meta-analyses.
BMJ 2000;321:199204.
34. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive
protein and other markers of inflammation in the prediction
of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;
342:83643.
35. Ballou SP, Lozanski G. Induction of inflammatory cytokine
release from cultured human monocytes by C-reactive protein.
Cytokine 1992;4:3618.
36. Zwaka TP, Hombach V, Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001;103:11947.

37. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ET. Direct proinflammatory


effect of C-reactive protein on human endothelial cells.
Circulation 2000;102:21658.
38. Pasceri V, Cheng JS, Willerson JT, Yeh ET. Modulation of
C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation 2001;103:25314.
3 9 . Pai JK, Pischon T, Ma J, Manson JE, Hankinson SE, Joshipura
K et al. Inflammatory markers and the risk of coronary
heart disease in men and women. N Engl J Med 2004;
351:2599-610.
40. Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Bang H, Coresh J, Folson
AR, Heiss G et al. Lipoprotein-associated phospholipase
A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident
coronary heart disease in middle-aged men and women in
the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 2004;109:83742.
41. Devaraj S, Xu DY, Jialal I. C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression and activity in human
aortic endothelial cells: implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis. Circulation 2003;107:398404.
42. Verma S, Wang CH, Li SH, Dumont AS, Fedak PW, Badiwala
MV et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis.
Circulation 2002;106:9139.
43. Hamsten A, de Faire U, Walldius G, Dahlen G, Szamosi A,
Landou C et al. Plasminogen activator inhibitor in plasma:
risk factor for recurrent myocardial infarction. Lancet 1987;
2(8549):39.
44. Collet JP, Montalescot G, Vicaut E, Akri A, Walylo F, Lesty
C et al. Acute release of plasminogen activator inhibitor1 in ST-segment elevation myocardial infarction predicts
mortality. Circulation 2003;108:3914.

19

Chagas.p65

19

28/4/2005, 10:43