Artigo APG 11.en - PT

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Acesso público do NIH

Manuscrito do Autor
J Am Coll Cardiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2010 em 1º de dezembro.
Publicado na forma final editada como:
Manuscrito do autor do NIH-PA
J Am Coll Cardiol. 1º de dezembro de 2009; 54(23): 2129–2138. doi:10.1016/j.jacc.2009.09.009.
Inflamação na aterosclerose: da fisiopatologia à prática
Peter Libby, médico1,Paul M Ridker, MD, MPH1,2 eGöran K. Hansson, MD, PhD3
1Divisãode Medicina Cardiovascular, Departamento de Medicina, Brigham and Women's Hospital,
Harvard Medical School, Boston, MA
2Divisão
de Medicina Cardiovascular, Divisão de Medicina Preventiva, Departamento de Medicina,
Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA
3Centro de Medicina Molecular, Departamento de Medicina, Hospital Universitário Karolinska, Karolinska

Institutet, Estocolmo, Suécia
Abstrato
Há apenas três décadas, o ponto de vista predominante considerava a aterosclerose como um processo
proliferativo brando. (1) De acordo com esse conceito, a lesão endotelial levava à agregação plaquetária e à
liberação do fator de crescimento derivado de plaquetas, que desencadearia a proliferação de células
musculares lisas na íntima arterial e formaria o nicho da placa aterosclerótica. Este modelo celular de
aterosclerose atualizou os conceitos de Virchow de aterosclerose como resposta a lesões formulados em
meados do século XIX. O advento da era biológica celular da aterosclerose suplantou o conceito simplista do
ateroma como uma deposição passiva de detritos lipídicos na parede arterial. Além das células do músculo liso
vascular há muito reconhecidas nas lesões ateroscleróticas, trabalhos subsequentes identificaram células
imunológicas e mediadores atuando nos ateromas, implicando mecanismos inflamatórios no desenvolvimento
da doença. (2) O advento da tecnologia de direcionamento genético permitiu testar o papel de moléculas
específicas no desenvolvimento da aterosclerose experimental em camundongos. Tais dados demonstraram um
papel crítico para a hipercolesterolemia e também apoiaram a participação dos mecanismos imunológicos na
patogênese da aterosclerose. (3)
Múltiplas vias de evidência independentes apontam agora a inflamação como um processo regulador chave que liga
múltiplos factores de risco para a aterosclerose e suas complicações com a biologia arterial alterada. Esta revolução no
nosso pensamento sobre a fisiopatologia da aterosclerose começou a fornecer conhecimentos clínicos e ferramentas
práticas que podem auxiliar no tratamento dos pacientes. Esta revisão fornece uma atualização
Autor correspondente: Peter Libby, Divisão de Medicina Cardiovascular, Departamento de Medicina, Brigham and Women's Hospital,
Harvard Medical School, 77 Avenue Louis Pasteur, Boston, MA 02115; Telefone: (617) 525-4383; Fax: (617) 525-4999;
plibby@rics.bwh.harvard.edu .
Da Rede Transatlântica Leducq sobre Aterotrombose
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responsabilidade legais que se aplicam à revista são pertinentes.
Dr. Libby é consultor não remunerado da AstraZeneca. Ridker relata ter recebido apoio financeiro para pesquisa de diversas entidades sem fins
lucrativos, incluindo o Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue, o Instituto Nacional do Câncer, a Associação Americana do Coração, a Fundação
de Caridade Doris Duke, a Fundação Leducq, a Fundação Donald W. Reynolds Foundation e James and Polly Annenberg La Vea Charitable Trusts. Ridker
também relata ter recebido apoio para pesquisa iniciada por investigadores de diversas entidades com fins lucrativos, incluindo AstraZeneca, Novartis,
Pharmacia, Roche, Sanofi-Aventis e Abbott, bem como apoio não financeiro para pesquisa da Amgen. Ridker está listado como co-inventor de patentes
detidas pelo Brigham and Women's Hospital relacionadas ao uso de biomarcadores inflamatórios em doenças cardiovasculares que foram licenciadas
para a Siemens e AstraZeneca, e atuou como consultor de pesquisa para a Schering-Plough. , Sanofi-Aventis, AstraZeneca, Isis, Dade, Merck, Novartis e
Vascular Biogenics. Dr. Hansson não tem revelações a relatar.
Libby et al. Página 2
do papel da inflamação na aterogênese e destaca como a tradução desses avanços na ciência

básica promete mudar a prática clínica.
Palavras-chave
Aterosclerose; Inflamação; Doença cardíaca
Imunidade inata e adaptativa: braços gêmeos da resposta imunológica envolvidos

na aterosclerose
Através da evolução, a resposta inflamatória cresceu em complexidade e proporcionou defesas do hospedeiro
contra infecções e lesões. Além disso, os mecanismos inflamatórios também participam na reparação dos tecidos
lesionados. O braço primitivo da inflamação, conhecido como imunidade inata, ecoa nas vias dos mamíferos
existentes nos primeiros eucariotos. (4) Células fagocíticas primitivas, precursores evolutivos dos monócitos/
macrófagos de mamíferos (Figura 1), existem em invertebrados marinhos, conforme reconhecido por
Metchnikoff no século XIX.ºséculo. (5) A resposta imune inata aumenta rapidamente e combate invasores
estrangeiros percebidos, muitas vezes com mediadores pré-formados. “Anticorpos naturais”, certas proteínas do
complemento e famílias de receptores de superfície celular reconhecem produtos microbianos que podem
provocar uma resposta imediata sem exigir “educação” do sistema imunológico. Os receptores envolvidos nestas
respostas primordiais de defesa do hospedeiro incluem várias famílias de receptores necrófagos de macrófagos,
também implicados na captação de lipoproteínas modificadas, e uma família de receptores do tipo Toll (TLR)
(Figura 2). Os TLRs, nomeados em homenagem aos genes da Drosophila, pertencem à família de receptores de
reconhecimento de padrões que reconhecem estruturas e produtos microbianos. Esses receptores
desencadeiam uma complexa cascata de sinalização intracelular que estimula a produção de citocinas pró-
inflamatórias e outros mediadores inflamatórios. A resposta imune inata, caracterizada como “rápida e
contundente”, reconhece uma diversidade limitada de estruturas da ordem de centenas.
A resposta imune adaptativa surgiu mais recentemente na evolução (Figura 3). Este braço das defesas do
hospedeiro, em contraste com a resposta imunitária inata, requer “educação” do sistema imunitário. A
experiência clínica comum ilustra o atraso no desenvolvimento de uma resposta imune adaptativa. Por
exemplo, uma resposta de anticorpos ou uma resposta imunitária celular requer semanas a meses após a
vacinação com um antigénio. Também em contraste com a resposta imune inata, o braço adaptativo
apresenta excelente especificidade. Em vez de reconhecer meras centenas de padrões moleculares, o
repertório de anticorpos e receptores de células T pode reconhecer muitos milhões de estruturas
específicas.
A resposta inflamatória na aterosclerose envolve elementos da imunidade inata e

adaptativa.
Imunidade inata na aterosclerose

Evidências consideráveis apoiam o envolvimento precoce do monócito/macrófago, o componente celular
mais proeminente da resposta imune inata, durante a aterogênese. Observações em amostras arteriais
humanas e muitos modelos experimentais de aterosclerose identificaram o recrutamento de monócitos
como um evento precoce na aterogênese. O recrutamento de fagócitos mononucleares envolve a ligação
às células endoteliais ativadas por moléculas de adesão de leucócitos. Vários mediadores proteicos,
citocinas especializadas conhecidas como quimiocinas, direcionam a migração celular de monócitos para
a íntima. Segue-se a maturação de monócitos em macrófagos, sua multiplicação e produção de muitos
mediadores. Revisões anteriores recontam os detalhes desses mecanismos moleculares agora bem
compreendidos que não iremos repetir aqui. (6, 7)

Desde a última revisão, várias novas descobertas sobre o recrutamento de monócitos para a aterosclerose
vieram à tona. Primeiro, o exame da cinética do recrutamento de monócitos para lesões ateroscleróticas em
camundongos sugere que a entrada de monócitos ocorre não apenas durante os estágios iniciais da formação da
lesão, mas continua mesmo em lesões estabelecidas. (8) Esta observação tem implicações no direcionamento do
recrutamento de monócitos para o tratamento da aterosclerose.
Outro reconhecimento recente gira em torno da heterogeneidade dos monócitos na aterosclerose. (9)
Evidências de experimentos com ratos e em humanos sugerem um dimorfismo de monócitos relevante
para a doença. (10,11) (12) A hiperlipidemia provoca um enriquecimento profundo de um subconjunto
pró-inflamatório de monócitos no camundongo. Estes monócitos pró-inflamatórios, reconhecidos por
níveis elevados de um marcador conhecido como Ly-6c, ou Gr-1, podem corresponder a um subconjunto
de monócitos humanos marcado pela presença do ligante da glicoproteína P-selectina (PSGL). (13) Esses
monócitos pró-inflamatórios abrigam lesões ateroscleróticas, onde propagam a resposta imune inata
expressando altos níveis de citocinas pró-inflamatórias e outros mediadores macrófagos, incluindo
metaloproteinases de matriz (Figura 1, esquerda).
Evidências recentes também destacaram a participação potencial dos mastócitos na aterosclerose. Há

muito identificados como uma população minoritária de leucócitos na adventícia arterial e na íntima
aterosclerótica, os mastócitos exibem numerosas funções implicadas na aterogênese. (14) (15) Por
exemplo, os mastócitos liberam pequenas moléculas vasoativas, como histamina e leucotrienos, além de
serina proteinases e heparina, cofator na ação do fator de crescimento e na angiogênese. Estudos
farmacológicos e genéticos recentes forneceram evidências sólidas da participação dos mastócitos na

aterogênese em camundongos. (16) (17) Como os agentes farmacológicos estabelecidos podem modular
as funções dos mastócitos em humanos, estas observações recentes também têm implicações
terapêuticas. A extensão destas experiências com ratos à situação humana requer mais investigação.
Existem muitas ligações entre lipoproteínas e imunidade inata. As lipoproteínas modificadas interagem
com os receptores necrófagos (Figura 2) e podem, assim, enviar sinais pró-inflamatórios. Os fosfolipídios
oxidados derivados de lipoproteínas modificadas também podem causar inflamação. Uma fosfolipase
associada à lipoproteína (LP-PLA2) atualmente alvo de ensaios clínicos pode gerar derivados pró-
inflamatórios de lipoproteínas modificadas por oxidação. (18) Dados recentes mostram que a
apolipoproteína CIII, um constituinte de certas lipoproteínas ricas em triglicerídeos associadas a
resultados clínicos desfavoráveis, incita a inflamação ao se ligar ao TLR2 (Figura 2). (19)
Outra área de avanço recente em relação à imunidade inata na aterosclerose diz respeito às ligações
entre trombose e inflamação. Anteriormente considerados caminhos independentes na defesa do
hospedeiro, as evidências atuais apoiam um crosstalk considerável. (20) Por exemplo, as prostaglandinas
produzidas através da via da ciclooxigenase controlam a inflamação e também a trombose. Portanto, os
inibidores antiinflamatórios da ciclooxigenase-2 podem aumentar o risco trombótico. Um importante

mediador proteico da coagulação, a trombina, pode provocar a expressão de citocinas pró-inflamatórias
das células endoteliais vasculares e do músculo liso. As plaquetas, quando ativadas, podem secretar
citocinas pró-inflamatórias pré-formadas e exteriorizar e liberar um estímulo pró-inflamatório
multipotente, o ligante CD40 (CD154). As plaquetas também podem liberar um mediador pró-inflamatório
conhecido como proteína relacionada à mieloide 8/14 (MRP-8/14). (21) Essa molécula heterodimérica
serve como biomarcador para eventos cardiovasculares adversos tanto em populações aparentemente
saudáveis quanto em sobreviventes de síndromes coronarianas agudas. (22) As investigações atuais
estão ampliando nosso conhecimento sobre as ações inflamatórias do MRP-8/14. Por exemplo, o
MRP-8/14 pode se ligar ao TLR-4, ativando a imunidade inata por meio desse receptor de reconhecimento
de padrões.(23)(Figura 2) Esse ligante também pode promover a apoptose de células endoteliais, um
processo implicado na trombose de placas. (24) Estas observações recentes estreitam a ligação entre
inflamação e trombose, sugerindo um entrelaçamento íntimo destas duas vias convergentes na
aterosclerose.

Imunidade adaptativa na aterosclerose

O acúmulo de evidências apoia um papel regulatório fundamental para a imunidade adaptativa na
aterosclerose e suas complicações. Objeto de várias revisões recentes, esta seção destacará avanços
recentes nesta área.(3) (25) (26) Interagindo com um subconjunto especial de fagócitos mononucleares
especializados na apresentação de antígenos, conhecidos como células dendríticas (Figura 1), os linfócitos
T encontram antígenos e montar uma resposta imune celular (Figura 3). As células dendríticas povoam
placas ateroscleróticas e linfonodos de drenagem regional, onde podem apresentar antígenos às células
T com moléculas co-estimulatórias que incitam este ramo aferente chave da imunidade adaptativa. Os
antígenos putativos que estimulam as células T no contexto da aterosclerose incluem certas proteínas de
choque térmico, componentes de lipoproteínas plasmáticas e também estruturas potencialmente
microbianas. O clone de células T que reconhece o antígeno neste contexto irá proliferar para amplificar a
resposta imune. Após exposição renovada ao antígeno específico, essas células T produzem citocinas,
desencadeiam inflamação e algumas células T possuem mecanismos especializados para matar células.
(Figura 3) Esta amplificação é responsável pelo atraso na resposta imune adaptativa típica que é mais
lenta e muito mais estruturalmente específica do que a resposta imune inata “rápida e contundente”
descrita acima.
Existem várias classes funcionalmente distintas de células T. As células T auxiliares lideram o reconhecimento do
antígeno e se enquadram em dois subtipos funcionais principais conhecidos como Th1 e Th2 (Figura 3, à
esquerda). As respostas Th1 geralmente amplificam as vias pró-inflamatórias pela secreção de citocinas como o
interferon-gama. A resposta Th1 parece agravar a aterosclerose. Um subconjunto de células T reconhecido mais
recentemente, as células Th17, também pode exercer ações particularmente pró-inflamatórias. As células Th2
elaboram citocinas que podem modular a inflamação, como a interleucina-4, que pode promover a imunidade
humoral (veja abaixo). Embora o papel de Th2 na aterosclerose seja controverso,(27-30) algumas evidências, mas
não todas, sugerem que respostas inclinadas para Th2 podem levar à formação de aneurismas. (31,32) (33)
Humanos podem ter polarização menos acentuada de células Th1 vs. Th2 do que camundongos endogâmicos.
Outro subtipo de células T, conhecido como células T reguladoras ou células Tregistroem suma, parece
desempenhar um papel modulador intrigante na aterosclerose. Tregistropode atenuar as respostas inflamatórias.
Manipulações genéticas que interferem no Tregistrofunções mediadas pelo fator de crescimento transformador
beta (TGF-β) aumentam a aterogênese em camundongos, produzem lesões com sinais de inflamação aumentada
e até desencadeiam trombose. (34,35) Assim, Tregistrocélulas e células Th2 vs. células Th1 e Th17 podem
contrabalançar os efeitos pró-aterogênicos das células Th1, indicando a complexidade yin e yang da imunidade
celular.
Os tipos de células T que acabamos de descrever expressam o marcador de superfície CD4 e reconhecem o
antígeno apresentado pelas células dendríticas e macrófagos. (Figura 3) Um terço de todas as células T em lesões
humanas são de um tipo diferente que carrega o marcador CD8 e reconhece antígenos ligados a Moléculas HLA
em muitos tipos de células diferentes, tipicamente antígenos virais em células infectadas. (Figura 3) Quando
ativadas, as células T CD8 matam as células vizinhas através do contato célula/célula. Vários mediadores
produzidos nas lesões podem recrutar células T CD8 capazes de matar células musculares lisas e macrófagos,
processos ligados ao crescimento e complicações da lesão. (36)
Todas estas células T partilham a capacidade de reconhecer antigénios proteicos ligados a moléculas HLA na
superfície celular. A célula NKT, em contraste, reage aos antígenos lipídicos apresentados pelas moléculas CD1
nas células apresentadoras de antígenos. Uma vez ativada, a célula NKT produz citocinas pró-inflamatórias que
promovem a aterosclerose. (37)
Imunidade humoral na aterosclerose

Os linfócitos B secretam anticorpos que, como as células T, podem reconhecer muitos milhões, senão
bilhões de estruturas diversas. Linhas convergentes de evidências experimentais sugerem que

a imunidade pode atenuar em vez de promover a aterogênese. Por exemplo, a esplenectomia, que
ablaciona um importante compartimento de células B, agrava a aterosclerose. (38) Camundongos
hipercolesterolêmicos desenvolvem uma forte resposta humoral dirigida contra epítopos característicos
da lipoproteína de baixa densidade (LDL) modificada por oxidação. (39,40) A imunização de coelhos ou
camundongos com LDL oxidada atenua a aterosclerose. Curiosamente, os anticorpos induzidos em
camundongos em resposta ao LDL oxidado também reconhecem um antígeno pneumocócico. (41) Esse
achado reforça a visão de que as defesas do hospedeiro contra agentes infecciosos podem se sobrepor às
vias inflamatórias envolvidas na aterogênese. A observação de que a imunidade humoral contra o LDL
oxidado pode proteger contra a aterosclerose inspirou explorações terapêuticas de vacinação contra o
LDL oxidado para mitigar esta doença.
Tradução Clínica da Biologia da Inflamação: O Papel dos Biomarcadores

Seguindo a fermentação no laboratório de ciências básicas em relação à inflamação na aterosclerose,
entramos agora em uma era de tradução clínica da biologia da inflamação para a clínica. A descrição das
vias inflamatórias acima identificou vários novos caminhos terapêuticos potenciais. Muitas estratégias
antiinflamatórias sistêmicas existentes, como glicocorticóides, antiinflamatórios não esteróides ou
agentes anticitocinas, exercem ações indesejadas que os tornam candidatos menos que ideais para
avaliação como terapêutica de longo prazo para modulação da aterosclerose. Dos muitos agentes anti-
inflamatórios mais específicos e promissores em desenvolvimento para a aterosclerose, nenhum parece
suficientemente validado para uso clínico no momento. Em contraste, o uso de biomarcadores
inflamatórios para prever riscos, monitorar tratamentos e orientar a terapia mostrou potencial
substancial para aplicabilidade clínica.
Biomarcadores de inflamação na previsão de risco
A literatura contemporânea contém agora numerosos relatos da relação entre vários biomarcadores de
inflamação e risco cardiovascular prospectivo, em indivíduos aparentemente saudáveis, bem como em
pacientes com doença cardíaca coronária ou insuficiência cardíaca. A utilidade clínica de um biomarcador
para previsão de risco depende da praticidade, facilidade, custo e reprodutibilidade da medição, e da
capacidade de aumentar a previsibilidade dos biomarcadores existentes, como aqueles incorporados no
algoritmo de Framingham. Muitas análises destacaram esse campo em rápida evolução. (42) Entre os
muitos biomarcadores de inflamação propostos para uso diagnóstico, a mieloperoxidase, a fosfolipase A2
associada à lipoproteína (Lp-PLA2), pentraxina-3, citocinas como IL-6, proteases como metaloproteinase
de matriz 9 e proteína C reativa (PCR) medida por um ensaio altamente sensível (PCR-as) têm gerado
atenção considerável. Por diversas razões, a PCR emergiu como um importante biomarcador de
inflamação para aplicação clínica. Em indivíduos saudáveis, sem infecções agudas ou doenças
inflamatórias (por exemplo, artrite reumatóide), os níveis de hsCRP permanecem estáveis durante
longos períodos de tempo, com uma variabilidade de ano para ano e de década para década comparável
à do colesterol (43) (44) PCR tem estabilidade química considerável, não requer precauções especiais para
amostragem e tem meia-vida relativamente longa sem a variação diurna que afeta alguns outros
biomarcadores.
Mais de uma dúzia de estudos de coorte prospectivos em grande escala indicam que a PCRus prediz infarto do
miocárdio incidente, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular, mesmo após ajuste completo para as
covariáveis tradicionais de Framingham (45). Abordagens computacionais imparciais identificaram hsCRP como
um marcador que, juntamente com a história parental, aprimora a capacidade preditiva do algoritmo tradicional
de Framingham em mulheres e homens. (46,47) Conforme demonstrado nos Reynolds Risk Scores
(www.reynoldsriskscore.org), a consideração da PCRus juntamente com a história parental pode reclassificar
corretamente muitos indivíduos categorizados como tendo risco intermediário de acordo com os critérios
tradicionais de Framingham, um estrato de risco que é responsável por a maioria dos eventos cardiovasculares. A
hsCRP pode, portanto, servir como um complemento útil ao índice de Framingham como uma ferramenta para
identificar indivíduos com risco aumentado de eventos cardiovasculares.

hsCRP como potencial objetivo terapêutico
Os profissionais seguem rotineiramente certos biomarcadores como forma de monitorar a dosagem de

terapêutica cardiovascular. Medimos o LDLC em série ao prescrever agentes hipolipemiantes, a pressão
arterial na terapia anti-hipertensiva e a frequência cardíaca ao titular os agentes bloqueadores

betaadrenérgicos. Dado o conjunto de evidências que implicam a inflamação na aterosclerose, poderia
um biomarcador inflamatório como o hsCRP ser usado para monitorar a terapia de uma forma que
melhoraria a eficácia clínica? Uma análise pré-especificada do estudo PROVE-IT (TIMI-22), discutido
anteriormente nestas páginas, sugeriu mecanismos duplos de benefício da terapia com estatinas,
redução do LDL e um efeito anti-inflamatório direto independente da redução do LDL, refletido pela
redução de hsCRP. (48) (49) Especificamente, no estudo PROVE IT TIMI-22, os resultados clínicos foram
melhores entre os participantes tratados com estatinas que não apenas alcançaram níveis de LDLC abaixo
de 70 mg/dL, mas também alcançaram níveis de PCRus abaixo de 2 mg/L. (50) Uma análise post hoc do
estudo A to Z afirmou esse conceito de “alvo duplo” em sobreviventes de síndromes coronarianas agudas,
mostrando maior benefício após o início da estatina entre aqueles que alcançaram níveis mais baixos de
LDLC e hsCRP.(51) Embora estes dois conjuntos de dados apoiam o conceito de monitoramento da PCRus
para avaliar a intensidade da terapia com estatinas, este conceito não foi submetido a testes prospectivos
em ensaios de resultados e as diretrizes existentes não recomendam atualmente esta prática.
Terapia direcionada usando hsCRP

A aplicação de biomarcadores de inflamação pode identificar indivíduos que não atendem aos critérios de
tratamento estabelecidos e que ainda assim poderiam se beneficiar da intervenção terapêutica? Uma
análise post-hoc do AFCAPS/TexCAPS provou gerar hipóteses a esse respeito. (52) A estratificação desta
população de indivíduos sem doença cardiovascular estabelecida em quatro células definidas por LDLC
acima e abaixo da mediana, e acima e abaixo da mediana hsCRP mostrou que ambos os grupos com
LDLC elevado se beneficiaram da terapia conforme indicado por um número necessário para tratar
abaixo 60. Indivíduos com LDLC e PCR-us abaixo da mediana não se beneficiaram da terapia, resultando
em um número necessário para tratar de aproximadamente 1.000 para prevenir 1 evento cardiovascular.
A célula provocativa nesta análise, os 25% dos indivíduos nesta coorte com LDLC abaixo da mediana, mas
acima da mediana hsCRP, produziu benefício clínico indistinguível dos dois grupos com LDL elevado. Esta
observação sugeriu que indivíduos saudáveis com níveis médios de LDLC, atualmente abaixo dos limites
de tratamento, poderiam, no entanto, beneficiar da terapia com estatinas se tivessem elevações
concomitantes de hsCRP.
O ensaio JUPITER recentemente relatado testou esta hipótese prospectivamente. O JUPITER inscreveu 17.802 indivíduos
sem doença cardiovascular manifesta, com níveis de LDLC abaixo de 130 mg/dL, mas com níveis de PCRas superiores a 2
mg/dL; todos os participantes do estudo foram alocados aleatoriamente para receber rosuvastatina 20 mg por dia ou
placebo e foram então acompanhados para eventos vasculares incidentes. Seguindo o conselho do seu Conselho
Independente de Monitoramento de Dados, o JUPITER foi interrompido precocemente devido a uma redução de 44 por
cento no desfecho primário do estudo de todos os eventos vasculares (P<0,00001), uma redução de 54 por cento no
infarto do miocárdio (P=0,0002), uma redução de 48 redução percentual no acidente vascular cerebral (P=0,002), redução
de 46% na necessidade de revascularização arterial (P<0,0001) e redução de 20% na mortalidade por todas as causas
(Figura 4). Todos os subgrupos pré-especificados no ensaio beneficiaram significativamente da rosuvastatina, incluindo
aqueles tradicionalmente considerados de baixo risco, como aqueles com pontuações de risco de Framingham inferiores
a 10 por cento, aqueles sem síndrome metabólica, mulheres e aqueles com níveis elevados de hsCRP, mas nenhum outro
principal fator de risco de ATP-III (figura 5).
O grupo tratado no JUPITER desfrutou de reduções substanciais no risco absoluto e relativo. Apesar
de excluir todos os indivíduos com hiperlipidemia (LDL>130, a mediana real do LDL no início foi de
108 mg/dL), a taxa de eventos placebo no JUPITER excedeu a do AFCAPS/TexCAPS, indicando que
aqueles com uma carga inflamatória elevada revelada por níveis elevados

hsCRP apresenta alto risco vascular mesmo quando os níveis de colesterol estão dentro de uma faixa
considerada aceitável pelas diretrizes atuais. No que diz respeito à relação custo-efetividade, a métrica
comumente aceita de Número Necessário para Tratar aos 5 anos (NNT de 5 anos) é 25 em JUPITER para o
desfecho primário do estudo e 32 para o “endpoint difícil” de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou
morte . Esses valores de NNT se comparam favoravelmente aos valores de 50 do NNT de 5 anos que foram
relatados em ensaios anteriores de prevenção primária de terapia com estatinas no contexto de hiperlipidmia
evidente. Eles também se comparam muito favoravelmente ao tratamento da hipertensão (NNT 5 anos 80 a 160)
ou à profilaxia com aspirina (NNT 5 anos 250-300). Análises pré-especificadas no banco de dados JUPITER
afirmam que o benefício máximo do tratamento ocorre com a redução tanto do LDLCehsCRP. (53) Este achado
tem relevância clínica, uma vez que, no estudo JUPITER, a mediana do LDLC durante o tratamento foi de apenas
55 mg/dL (e 25 por cento do ensaio teve LDLC inferior a 45 mg/dL), mas os benefícios óptimos não só quando os
níveis de LDLC atingiu essas metas muito baixas, mas quando os níveis de hsCRP também caíram bastante.
O futuro da inflamação na aterosclerose

Combatendo a inflamação na aterosclerose: além das estatinas
Conforme descrito acima, um conjunto crescente de evidências apoia o uso de estatinas como uma
intervenção antiinflamatória na aterosclerose devido à redução do LDL e às ações antiinflamatórias
diretas. O progresso na compreensão da biologia básica da inflamação na aterosclerose identificou novas
estratégias potenciais para modular a inflamação na aterosclerose. Nenhum ensaio clínico em larga
escala estabeleceu ainda que uma intervenção anti-inflamatória que não altere os níveis lipídicos possa
melhorar os resultados cardiovasculares. Embora certas terapias anti-inflamatórias sistémicas

estabelecidas, tais como corticosteróides ou agentes anti-inflamatórios não esteróides, não pareçam
promissoras como intervenções anti-ateroscleróticas, outros agentes merecem consideração a este
respeito. Os ensaios clínicos atualmente em andamento estão explorando o potencial de inibição da
fosfolipase A associada à lipoproteína2como terapia anti-inflamatória, embora o primeiro ensaio de teste
de hipótese para este agente não tenha conseguido atingir nenhum dos seus objetivos primários pré-
especificados. (53,54) Várias estratégias terapêuticas protéicas, como terapias antiintegrina ou
anticitocina, têm recebido consideração para aplicação terapêutica. A vacinação terapêutica com
peptídeos lipoprotéicos também está sendo considerada para avaliação clínica (55). Todas essas
potenciais modalidades antiinflamatórias diretas exigirão avaliação clínica extensa e testes diretos em
ensaios randomizados antes da adoção e prática.
Imagem de inflamação na aterosclerose

A imagem cardiovascular tradicional concentra-se na anatomia. As técnicas de ressonância magnética e
de imagem nuclear podem abordar aspectos da função cardíaca, como perfusão e viabilidade. A
identificação de mediadores moleculares da inflamação que operam durante a aterogênese gerou
considerável interesse em aproveitá-los como alvos para imagens. Exemplos de alvos tentadores a esse
respeito incluem moléculas de adesão, como a molécula de adesão de células vasculares-1 (VCAM-1),
funções de monócitos/macrófagos, como fagocitose rastreada com marcadores microparticulados,
captação de glicose monitorada por fluorodesoxiglicose, microvasos identificados por agentes
direcionados à integrina. , acúmulo de LDL modificado nas lesões e proteinases implicadas no
remodelamento vascular e na desestabilização da placa. (56-59) Uma crescente literatura experimental
tem demonstrado a viabilidade de muitas dessas estratégias de imagem direcionadas. No entanto,
poucas ou nenhuma dessas modalidades parecem quase prontas para aplicação clínica. Mesmo aqueles
atualmente viáveis na prática clínica, como18A imagem de F-fluorodesoxiglicose exigirá validação clínica
considerável antes da adoção na prática clínica. (60,61)
Genética da inflamação na aterosclerose

O progresso na genética e na genómica e os enormes avanços técnicos na genotipagem aumentaram o
interesse na definição de biomarcadores genéticos de risco cardiovascular que podem abrir novos

perspectivas na medicina personalizada no futuro. A análise computacional de vários biomarcadores

aludiu à história familiar previamente identificada de doença cardiovascular em um dos pais com idade
igual ou inferior a 60 (≤ 60), juntamente com a PCR-as adicionada às variáveis tradicionais de
Framingham na previsão do risco cardiovascular. (46,47) Esta observação sugere a importância dos
fatores genéticos como contribuintes para a predição do risco cardiovascular, não completamente
captados pelo algoritmo de Framingham.
Uma onda inicial de entusiasmo estimulou vários estudos de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs)
individuais ou, em uma abordagem mais sofisticada, de haplótipos.(62) O advento das telas de associação
genômica ampla (GWAS) provou ser bastante frutífero. (63) (64) A identificação concordante de uma
região no cromossomo 9 como associada à doença cardiovascular em vários grandes estudos genéticos
independentes reforçou o potencial futuro da genética na identificação de preditores de risco e potenciais
alvos terapêuticos. (63) A identificação pelo GWAS de membros “sentinela” de vias conhecidas por
participarem na aterosclerose aumenta a confiança na validade desta abordagem, mas muitas questões
permanecem sem resposta. (65) O trabalho genómico funcional necessário para desvendar as vias
biológicas reveladas pelo GWAS exigirá um esforço de investigação considerável nos próximos anos.
Inevitavelmente, a busca por fatores genéticos identificados pelo GWAS identificará participantes em vias
inflamatórias que ampliarão nossa compreensão e domínio da inflamação na aterosclerose.
Conclusão
Desde as nossas últimas revisões sobre estes temas, as evidências do envolvimento das respostas
imunes e inflamatórias na aterogênese só se intensificaram. Esta revisão concentrou-se nos
avanços recentes nesta área. Estamos no limiar de uma era em que a inflamação clínica da biologia
da inflamação se mostrará clinicamente útil e transformadora da prática clínica. Este exemplo de
medicina translacional indica como os desafios clínicos inspiraram pesquisas laboratoriais que
revolucionaram os nossos conceitos da patogênese da aterosclerose nas últimas duas décadas. A
rápida aplicação clínica destes avanços na ciência básica à medicina cardiovascular clínica promete
fornecer novas ferramentas importantes para diagnóstico, monitorização e tratamento de
pacientes com ou em risco de doença cardiovascular num futuro próximo.
Agradecimentos
Financiamento: Este trabalho foi apoiado por doações da Fondation Leducq (PL, GH, PR), do Conselho Sueco de
Pesquisa (GH), da Fundação Sueca Coração-Pulmão (GH) e da Fundação DW Reynolds (PL, PR).
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Figura 1. Elementos envolvidos na imunidade inata

Esta figura resume algumas das funções atribuídas a vários participantes celulares na aterosclerose que podem
participar na doença e nas suas complicações quando desreguladas. Os fagócitos mononucleares representam o
baluarte das defesas imunológicas inatas em mamíferos. Os monócitos dão origem aos macrófagos, que na
íntima arterial formam células espumosas, a marca registrada da faixa gordurosa arterial. Trabalhos recentes
concentraram-se na heterogeneidade dos fagócitos mononucleares. Reconhecemos agora um subconjunto pró-
inflamatório distinto de uma população de monócitos menos inflamatória. O subconjunto inflamatório expressa
altos níveis do marcador de superfície celular Ly6c (também conhecido como GR-1) no camundongo. Esses
monócitos inflamatórios expressam níveis mais elevados de receptores Toll-like (TLR) e outras funções indicadas,
incluindo a elaboração de altos níveis das citocinas fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-1). O
subconjunto menos inflamatório de monócitos expressa níveis mais elevados de fator de crescimento
transformador beta (TGF-beta), os receptores necrófagos CD36 e receptor necrófago – A (SR-A) e mediadores
angiogênicos, incluindo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). As células dendríticas expressam
moléculas de antígeno leucocitário humano (HLA) entre as outras estruturas indicadas. As células dendríticas
apresentam antígenos às células T, ligando a imunidade inata à adaptativa. Os mastócitos elaboram muitos
mediadores, conforme mostrado. Dados recentes apoiam um papel causal dos mastócitos na aterosclerose em
ratos. As plaquetas também participam da imunidade adaptativa. Quando ativadas, as plaquetas exteriorizam o
ligante CD40 (CD40L ou CD154) e liberam mediadores incluindo RANTES (regulada e secretada por células T
expressas), proteína relacionada ao mieloide – 8/14 (MRP-8/14), fator de crescimento derivado de plaquetas
(PDGF) e TGF -beta.

Figura 2. Células envolvidas na aterosclerose expressam receptores de reconhecimento de padrões envolvidos na imunidade
inata
Com a cooperação do CD14, o TLR4 liga-se aos lipopolissacarídeos bacterianos (LPS) e a uma variedade de outros
potenciais instigadores de inflamação e aterosclerose, incluindo proteínas de choque térmico (hsp). O TLR2
geralmente existe como um heterodímero com TLR1 ou TLR6. Os complexos TLR2 podem ligar-se a produtos
microbianos como mostrado e, além disso, à apolipoproteína CIII (Apo CIII). O receptor eliminador A liga-se às
lipoproteínas de baixa densidade (LDL) modificadas. CD36 liga-se ao LDL modificado oxidativamente. O receptor
para produtos finais de glicação avançada (RAGE) também decora muitas células envolvidas na aterosclerose e
pode funcionar na sinalização inflamatória.

Figura 3. Células envolvidas na imunidade adaptativa

O texto descreve os papéis funcionais das cinco classes de linfócitos representadas na aterosclerose. As células B
elaboram anticorpos (Ab). Um subconjunto especializado de células B (células B1) elabora principalmente
anticorpos IgM, incluindo anticorpos naturais que reconhecem constituintes do LDL oxidado (oxLDL). O painel
inferior desta figura retrata esquematicamente o efeito dos vários tipos de células nas lesões, baseado
principalmente em experimentos em camundongos. As setas para cima indicam agravamento da formação de
lesões. As setas para baixo indicam redução na formação de lesões. IFN-γ
— interferon-gama; TNF – fator de necrose tumoral; IL-4— interleucina-4; TGF-β — fator transformador de
crescimento beta; IL-10 — interleucina-10; hsp60 – proteína de choque térmico 60. Este diagrama resume o efeito
“líquido” atribuído ao tipo de célula na aterosclerose, principalmente com base em experimentos em
camundongos. Em alguns casos, este número simplifica necessariamente a complexidade dos dados. Por
exemplo, nem todos os TH2funções celulares e nem todos os anticorpos elaborados pelas células B podem
mitigar a aterogênese. (66,67)

Figura 4. Incidência cumulativa de eventos cardiovasculares no estudo JUPITER, segundo grupo de estudo
O painel A mostra a incidência cumulativa do desfecho primário (infarto do miocárdio não fatal, acidente
vascular cerebral não fatal, revascularização arterial, hospitalização por angina instável ou morte
confirmada por causa cardiovascular). O painel B mostra a incidência cumulativa de infarto do miocárdio
não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou morte confirmada por causa cardiovascular. O painel C
mostra a incidência cumulativa de revascularização arterial ou hospitalização por angina instável. O painel
D mostra a incidência cumulativa de morte por qualquer causa. [Adotado por Ridker PM, Danielson E,
Fonseca FAH, Genest J, Gottto AM, Kastelein JJP, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG,
Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ para o Grupo de Estudo JUPITER. Rosuvastatina para
prevenir eventos vasculares em homens e mulheres com proteína C reativa elevada. N Engl J Med
2008;359:2195-207.]

Figura 5. Efeitos da rosuvastatina no desfecho primário do estudo, de acordo com as características basais
da coorte JUPITER
[Adotado por Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, Genest J, Gottto AM, Kastelein JJP, Koenig W,
Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ para o
Grupo de Estudo JUPITER. Rosuvastatina para prevenir eventos vasculares em homens e mulheres
com proteína C reativa elevada. N Engl J Med 2008;359:2195-207.]

Figura 6. Razões de risco para eventos cardiovasculares incidentes no estudo JUPITER de acordo com as
concentrações alcançadas de colesterol LDL e proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP) após o início
da terapia com rosuvastatina
Os dados foram ajustados para idade, colesterol LDL e HDL basal, PCRus basal, pressão arterial,
sexo, índice de massa corporal, tabagismo e histórico parental de doença coronariana prematura.
As taxas de eventos são por 100 pessoas-ano. [Adotado por Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH,
Genest J, Gotto AM, Kastelein JJP, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG,
Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ, em nome de JÚPITER Grupo de estudo experimental. Redução na
proteína C reativa e no colesterol LDL e nas taxas de eventos cardiovasculares após o início da
rosuvastatina: um estudo prospectivo do estudo JUPITER. Lancet 2009;373:1175-1182.]

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hsCRP como potencial objetivo terapêutico

Os profissionais seguem rotineiramente certos biomarcadores como forma de monitorar a dosagem de

arterial na terapia anti-hipertensiva e a frequência cardíaca ao titular os agentes bloqueadores

Terapia direcionada usando hsCRP

J Am Coll Cardiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2010 em 1º de dezembro.

O futuro da inflamação na aterosclerose

melhorar os resultados cardiovasculares. Embora certas terapias anti-inflamatórias sistémicas

Imagem de inflamação na aterosclerose

Genética da inflamação na aterosclerose

J Am Coll Cardiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2010 em 1º de dezembro.

perspectivas na medicina personalizada no futuro. A análise computacional de vários biomarcadores

1976;295:369–377. [PubMed: 819830]

J Am Coll Cardiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2010 em 1º de dezembro.

os monócitos são criados iguais. Circulação 2008;117:3168–3170. [PubMed: 18574058]

J Am Coll Cardiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2010 em 1º de dezembro.

J Am Coll Cardiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2010 em 1º de dezembro.

acompanhamento de pacientes com síndromes coronarianas agudas no ensaio Aggrastat-to-Zocor.

55. Hansson GK, Nilsson J. Introdução: Aterosclerose como inflamação: um conceito

J Am Coll Cardiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2010 em 1º de dezembro.

Figura 1. Elementos envolvidos na imunidade inata

J Am Coll Cardiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2010 em 1º de dezembro.

J Am Coll Cardiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2010 em 1º de dezembro.

Figura 3. Células envolvidas na imunidade adaptativa

J Am Coll Cardiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2010 em 1º de dezembro.

J Am Coll Cardiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2010 em 1º de dezembro.

J Am Coll Cardiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2010 em 1º de dezembro.

J Am Coll Cardiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2010 em 1º de dezembro.

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