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Aspectos Moleculares da Medicina 74 (2020) 100894

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Aspectos Moleculares da Medicina

página inicial da revista: www.elsevier.com/locate/mam

O Atlas de Resolução de Inflamação (AIR)

Charles N. Serhan a,1, Shailendra K. Gupta b,1 , Mauro Perretti c , Catarina Afilhado d ,
John Brennan d , Yongsheng Li e , Oliver Soehnlein f,g,h, Takao Shimizu i,j, Oliver Wertz k ,
n o b
Valerio Chiurchiù l,m, Angelo Azzi , Marc Dubourdeau , Suchi Smita Gupta ,
b b b Faiz M. KhanDavid
b Brauer b
,
Patrick Schopohl Matti Hoch , Dragana Gjorgevikj , , ,
p
Anurag Tripathi , Konstantin Cesnulevicius q , David Lescheid q , Myron Schultz q,
Eva Sarndahl¨ R,s , Dirk Repsilber é , Robert Kruse r,t, Ângelo Sala , Jesper Z. Haeggstrom¨ ,
em em

' x
Bruce D. Levy com, JanosG. Filipe , Olaf Wolkenhauer nascido, s,*
a
Centro de Terapêutica Experimental e Lesões de Reperfusão, Departamento de Anestesiologia, Medicina Perioperatória e da Dor, Brigham and Women's Hospital e
Escola Médica de Harvard, Boston, MA, 02115, EUA
b
Departamento de Biologia de Sistemas e Bioinformática, Universidade de Rostock, 18051, Rostock, Alemanha
c
Instituto de Pesquisa William Harvey, Barts e Escola de Medicina e Odontologia de Londres, Universidade Queen Mary de Londres, Charterhouse Square, Londres,
EC1M 6BQ, Reino Unido
d
Centro de Pesquisa de Complicações do Diabetes, Conway Institute & School of Medicine, University College Dublin, Belfield, Dublin 4, Irlanda
e
Departamento de Oncologia Médica, Hospital do Câncer da Universidade de Chongqing, Chongqing, 400030, China
f
Departamento de Fisiologia e Farmacologia (FyFA), Karolinska Institutet, 17177, Estocolmo, Suécia g Centro Alemão de Pesquisa
Cardiovascular (DZHK), Munique, Alemanha
h
Instituto de Prevenção Cardiovascular (IPEK), Universidade Ludwig Maximilian, 80336, Munique, Alemanha
eu

Departamento de Lipidômica, Escola de Pós-Graduação em Medicina, Universidade de Tóquio, 113-0033 Tóquio, Japão j Centro
Nacional de Saúde e Medicina Global, 1-21-1 Toyama, Shinjuku-ku, Tóquio, Japão
k
Departamento de Química Farmacêutica/ Medicina, Instituto de Farmácia, Universidade Friedrich Schiller Jena, 07743, Jena, Alemanha l
Instituto de Farmacologia Translacional, Conselho Nacional de Pesquisa, 00133, Roma, Itália
eu
Laboratório de Resolução de Neuroinflamação, Fundação IRCCS Santa Lucia, 00143, Roma, Itália
n
Escola de Pós-Graduação em Farmacologia Biomédica e Programa de Desenvolvimento de Medicamentos da Tufts University, Boston, MA 02111, EUA
o
Ambiotis, Canal Biotech 2 - 3 Rue des Satellites, 31400, Toulouse, França p CSIR – Instituto
Indiano de Pesquisa Toxicológica, 226001, Lucknow, Índia
q
Departamento de Assuntos Médicos e Pesquisa, Heel GmbH, 76532, Baden-Baden, Alemanha iRiSC - Centro ¨ ¨
R
de Resposta Inflamatória e Suscetibilidade a Infecções, Faculdade de Medicina e Saúde, Orebro Universidade, SE-701 82, Orebro, Suécia
¨ ¨
é
Escola de Ciências Médicas, Orebro Universidade, SE-701 82, Orebro, Suécia
¨ ¨
t Suécia
Departamento de Laboratório de Pesquisa Clínica, Faculdade de Medicina e Saúde, Orebro Universidade, SE-701 82, Orebro,
em
Departamento de Ciências Farmacêuticas, Universidade de Milão, 20133 Milão, e IRIB, CNR, 90146, Palermo, Itália Departamento de Bioquímica
em
Médica e Biofísica, Instituto Karolinska, SE-171 77, Estocolmo, Suécia
Em
Brigham and Women's Hospital, Departamento de Medicina, Medicina Pulmonar e de Cuidados Intensivos e Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, EUA
x
Departamento de Patologia e Biologia Celular, Universidade de Montreal, e Centro de Pesquisa, Hospital Maisonneuve-Rosemont, Montreal, QC, H1T 2M4, Canadá e Instituto Stellenbosch para
Estudos Avançados (STIAS), Centro de Pesquisa Wallenberg na Universidade de Stellenbosch, Stellenbosch, África do Sul

INFORMAÇÕES DO ARTIGO ABSTRATO

Palavras-chave: A inflamação aguda é uma reação protetora do sistema imunológico em resposta a patógenos invasores ou danos aos tecidos. Idealmente, a resposta
Inflamação aguda
deve ser localizada, autolimitada e retornar à homeostase. Se não for resolvida, a inflamação aguda pode resultar em patologias orgânicas que levam
Resolução de inflamação
a fenótipos inflamatórios crónicos. A inflamação aguda e a resolução da inflamação são processos complexos e coordenados, envolvendo vários tipos
Mapa de interação molecular
de células, interagindo no espaço e no tempo. A complexidade biomolecular e o facto de estarem envolvidas diversas áreas biomédicas tornam
Biologia de sistemas
necessária uma abordagem multi e interdisciplinar. O Atlas de Resolução de Inflamação (AIR) é um recurso baseado na web que captura uma parte
Mapa de doenças
essencial do estado da arte em inflamação aguda e pesquisa de resolução de inflamação. O AIR fornece uma interface para que os usuários
Mediadores inflamatórios
Mediadores pró-resolução pesquisem milhares de interações, organizadas em inter-
Interruptores moleculares

* Autor correspondente. Departamento de Biologia de Sistemas e Bioinformática, Universidade de Rostock, 18051, Rostock, Alemanha.
E-mail address: olaf.wolkenhauer@uni-rostock.de (O. Wolkenhauer).
1
Contribuindo igualmente os primeiros autores.

https://doi.org/10.1016/j.mam.2020.100894

Disponível on-line em 3 de setembro de 2020

0098-2997/© 2020 O(s) Autor(es). Publicado pela Elsevier Ltd. Este é um artigo de acesso aberto sob a licença CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
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CN Serhan et al. Aspectos Moleculares da Medicina 74 (2020) 100894

multicamadas conectadas de diagramas de processo, cobrindo uma ampla gama de fenótipos clinicamente relevantes. Ao
mapear dados experimentais no AIR, ele pode ser usado para elucidar a ação de medicamentos, bem como os mecanismos
moleculares subjacentes a diferentes fenótipos de doenças. Para a visualização e exploração das informações, o AIR utiliza
a plataforma Minerva, que é uma ferramenta consagrada para apresentação de mapas de doenças. Os detalhes moleculares
do AIR são codificados utilizando padrões internacionais. O AIR foi criado como um recurso de acesso gratuito, apoiando a
pesquisa e a educação nas áreas de inflamação aguda e resolução de inflamação. O AIR conecta comunidades de
pesquisa, facilita a tomada de decisões clínicas e apoia cientistas pesquisadores na formulação e validação de hipóteses. O
AIR está acessível em https://air.bio.informatik.uni-rostock.de

Abreviações LTB4 Leucotrieno B4

M1 macrófago M1
Ácido 5 S-HETE 5 S-hidroxieicosatetraenóico M2 Macrófago M2
No Unidade arbitrária Mapa de interação molecular MIM miRNA
AA Ácido araquidônico Micro RNA
AIR Atlas de Resolução de Inflamação Senhora Macrófagos residentes
APPs Proteínas de fase aguda Célula NK Célula assassina natural
cfu Unidade formadora de colônia Padrões moleculares associados a patógenos PAMPs
DAMPs Padrões moleculares associados a danos PGE2 Prostaglandina E2
CC Células dendríticas PIM Mediadores pró-inflamatórios
DHA Ácido docosahexaenóico Leucócito polimorfonuclear PMN
DSS Sulfato de sódio dextrano PTGS2 Prostaglandina-endoperóxido sintase 2
EPA Ácido eicosapentaenóico RvD1 Resolvina D1
Classificação de células ativadas por fluorescência FACS Notação gráfica de biologia de sistemas SBGN
FC Mudança de dobra Linguagem de marcação de biologia de sistemas SBML
CIT Células linfóides inatas SPM Mediadores pró-resolução especializados
Cromatografia líquida LC-MS-MS com espectrometria de massa em tandem lncRNA TF Fatores de transcrição
RNA longo não codificante Célula T célula auxiliar

mutações ou expressão desregulada, podem levar a um comportamento errado para

1. Introdução
A resposta inflamatória aguda é a primeira reação protetora montada pelo tecido
hospedeiro contra patógenos invasores, corpos estranhos e/ou lesões (Anthony, 1990).
A inflamação aguda é um processo espaço-temporal altamente coordenado, ativo e
não linear para a remoção de patógenos invasores e a reparação de tecidos danificados
para restabelecer a homeostase (Bara et al., 2013; Serhan, 2014 ; Serhan e Savill, 2005).
Se a resposta inflamatória aguda não for resolvida, pode contribuir para a patologia de
órgãos e amplificar muitos fenótipos clínicos inflamatórios crónicos de ocorrência
generalizada, incluindo artrite, doenças neurodegenerativas, síndrome metabólica,
asma, alergia, diabetes, processos inflamatórios do envelhecimento e cancros, fibrose
de órgãos, doenças cardiovasculares e periodontais (Chiurchiù et al., 2018; Doyle et al.,
2018; Fullerton e Gilroy, 2016; Grivennikov et al., 2010; Libby et al., 2014; Medzhi-tov,
2008; Ortega- Gomez et al., 2013; Perretti et al., 2017; Shimizu, 2009; Van Dyke e
'
Serhan, 2003; Viola e Soehnlein, 2015).
O panorama de toda a resposta inflamatória aguda pode ser amplamente dividido
em quatro fases, nomeadamente, i) início da inflamação, ii) transição, iii) resolução e iv)
regresso a um novo estado de homeostase.
Os limites de todas essas fases são apreciados no nível celular e tecidual e estão
apenas sendo definidos nos níveis molecular e de biomarcadores. O terreno fisiológico
que leva às respostas inflamatórias agudas contém um grande número de mediadores
pró-inflamatórios (PIM) e mediadores pró-resolução especializados (SPM), proteínas,
peptídeos, au-tacóides, variedades de células imunes inatas e um vasto número de
reguladores (interruptores moleculares) na forma de feedback e loops feedforward,
tornando todo o sistema dinâmico e complexo (Fig. 1).
eliminar ou erradicar o estímulo inicial e, em última análise, causar o surgimento de
doenças crônicas (Levy e Serhan, 2014; Libby et al., 2014; Serhan e Levy, 2018; Tabas,
2010) .
Para analisar conceitualmente e visualizar intuitivamente as interações em uma rede
regulatória tão vasta, a construção de um mapa de interação molecular é o primeiro
passo nos estudos biológicos modernos (Kitano et al., 2005; Kohn, 1999). Vários mapas
regulatórios abrangentes foram construídos para ajudar na compreensão dos mecanismos
subjacentes aos sistemas biológicos complexos (Calzone et al., 2008; Fujita et al., 2014;
Khan et al., 2017; Matsuoka et al., 2013) , no entanto, apenas algumas tentativas foram
feitas até agora para desenvolver uma compreensão mecanicista de distúrbios
inflamatórios complexos através da investigação de mapas de interação molecular
subjacentes (Netea et al., 2017; Novershtern et al., 2008; Wu et al., 2017; Novershtern
et al., 2008; Wu et al., 2017; Novershtern et al., 2008; Wu et al. ., 2010; Yang et al.,
2017).
As comunidades de investigação que trabalham na inflamação e na resolução da
inflamação são altamente diversas, concentrando-se normalmente num tipo de célula
imunitária, num mediador específico ou numa via associada a qualquer fisiopatologia
específica da doença sob investigação. Curiosamente, a presença de interações não
lineares entre células imunológicas e vias associadas torna a previsão de resultados
altamente não intuitiva e requer uma visão panorâmica de todo o sistema, juntamente
com uma análise biológica de sistemas. Além disso, até à data, não existe uma
plataforma web comum onde uma comunidade possa partilhar os seus pontos de vista
sobre o impacto que os fenótipos inflamatórios agudos podem ter no surgimento de
contextos de doenças específicas. Seria prudente e adequado projetar uma representação
em múltiplas camadas da inflamação e da resolução da inflamação, onde a manipulação
de um ou mais parâmetros em um estrato preveria automaticamente as mudanças
mecanísticas resultantes em outra camada.

Compreender a interação entre diferentes reguladores é necessário para
compreender a função das células imunológicas e as adaptações fenotípicas durante a
inflamação aguda e sua resolução. A perturbação destas redes de mediadores químicos
e interruptores moleculares, por exemplo, através de
Conceitualizamos o Atlas de Resolução de Inflamação (AIR) como um recurso
comunitário para conectar médicos, cientistas, estudantes e empresas farmacêuticas
que trabalham na área de doenças agudas e crônicas.

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inflamação. Isto só pode ser realizado quando o AIR for capaz de apoiar 1) os médicos
na tomada de decisões (por exemplo, estratificação de pacientes; previsão de resposta
à terapia; personalização da terapia; pré-julgamento de prognóstico), 2) cientistas
pesquisadores no desenvolvimento de hipóteses para desenho experimental (por
exemplo, identificação de interruptores moleculares, mapeamento de dados
experimentais de alto rendimento, compreensão de mecanismos) e 3) empresas
farmacêuticas na identificação de novos alvos terapêuticos. A natureza multinível dos
sistemas interagindo conforme apresentado no AIR pode servir como ponto de partida
para definir e projetar modelos matemáticos dinâmicos relacionados à inflamação
aguda e à resolução da inflamação. O AIR seria naturalmente útil também para fins de
educação e formação. Com isto em mente, apresentamos o AIR como um novo recurso
comunitário.
O AIR permite aos usuários visualizar eventos detalhados de nível molecular
subjacentes aos processos biológicos, vias e fenótipos relacionados a células/tecidos
associados ao início, transição, resolução da inflamação aguda e, finalmente, retorno à
homeostase. Todos os submapas são preparados usando Systems Biology Markup
Language (SBML) padrão (Hucka et al., 2003) para garantir sua reutilização e são
acessíveis através da plataforma MINERVA (Hoksza et al., 2019) usando um navegador
da web. . O AIR é um portal que permite a ligação a bases de dados de última geração
disponíveis publicamente, fornecendo informação sobre genes, proteínas, lípidos,
micro ARN (miRNAs), ARN longos não codificantes (lncRNAs), produtos químicos e
medicamentos. Além disso, é uma ferramenta para destacar lacunas de investigação e
apoiar a formulação de novas hipóteses para colmatar essas lacunas.
Nas seções a seguir, descrevemos os métodos e o fluxo de trabalho utilizados para
a construção do AIR, juntamente com as funcionalidades que os usuários terão ao
acessar o AIR. O artigo também detalha o uso do AIR por médicos, cientistas,
estudantes e indústrias farmacêuticas.
Figura 1. Representação em nível de fenótipo do AIR. O panorama da resposta inflamatória aguda é dividido em quatro fases sobrepostas: iniciação, transição,
resolução e retorno à homeostase tecidual. São representadas interações entre tipos de células imunes, células endoteliais vasculares, células epiteliais da mucosa,
bem como os processos e fenótipos associados. As setas indicam o fluxo de informações. A cor das setas indica o tipo de regulação; cinza para ativação e vermelho para inibição.
Cada processo está conectado a mapas de interação molecular anotados e curados manualmente. (Para interpretação das referências à cor nesta legenda da figura, o
leitor deve consultar a versão Web deste artigo.)
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2. Resultados
2.1. Entrada no AR
O AIR é uma coleção de mapas de nível molecular, subcelular, celular e tecidual
no contexto da inflamação aguda e da resolução da inflamação. Dependendo da
necessidade do usuário, o AIR disponibiliza diversos pontos de entrada para acessar
todas as informações selecionadas. O AIR foi projetado com o objetivo de atender
diversas comunidades, incluindo médicos, cientistas pesquisadores e desenvolvedores
de medicamentos da indústria farmacêutica. Os médicos geralmente confiam na
organização de nível superior, ou seja, no nível celular e tecidual para compreender a
fisiopatologia da doença. Eles estão interessados em classificar os pacientes em vários
grupos de risco ou no agendamento da terapia com base nos relatórios patológicos
dos pacientes. O perfil transcriptômico de séries temporais de pacientes está se
tornando popular a cada dia em hospitais, o que motiva os médicos a usar os dados na
personalização da terapia sem se envolverem em um pipeline de análise de dados
(Delhalle et al., 2018). Por outro lado, os investigadores estão interessados em gerar
novas hipóteses para o desenho de experimentos relacionados ao fenótipo sob
observação. O AIR fornece múltiplas camadas para extrair todas essas informações de
vários níveis, conforme mostrado na Fig .
2.2. Descrição dos vários submapas disponíveis no AIR
Para melhor navegação e visualização, o AIR é dividido em quatro fases; são eles:
i) início da inflamação; ii) transição; iii) resolução e iv) retorno a um novo estado de
função e homeostase.
A fase de início da inflamação começa com o início da inflamação aguda (por
exemplo, invasão por patógenos, danos nos tecidos devido a lesão ou cirurgia, etc.),
operada pelo ramo inato da imunidade, onde o corpo reconhece padrões moleculares
associados a danos (DAMPs) e
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padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e libera vários PIM e proteínas
de fase aguda (APPs) para iniciar respostas imunes. Os eventos detalhados de nível
molecular estão resumidos nos submapas 'Reconhecimento de DAMPs e PAMPs' e
'Regulação de APPs'. Quimioatraentes e APPs selecionados desencadeiam a produção
de vários PIMs, como quimiocinas e outros, que por sua vez são responsáveis pela
vasoconstrição imediata seguida de vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular
para facilitar o recrutamento de neutrófilos para lutar contra patógenos invasores. Várias
células imunes inatas, como macrófagos residentes nos tecidos (Mres), células dendríticas
(DC), mastócitos e fibroblastos também desencadeiam a produção de PIM. No AIR, os
eventos de nível molecular que resumem esses processos são mostrados nos submapas
'Quimiotaxia', 'Vasoconstrição, vasodilatação e permeabilidade', 'Biossíntese de PIM' e
'Adesão e transmigração de leucócitos'.
A inflamação aguda é comumente reconhecida pelos cinco sinais cardinais
(vermelhidão, calor, inchaço, dor e função prejudicada) conhecidos pelos médicos antigos
(Anthony, 1990; Scarborough e Majno, 1977).
Esses signos cardeais também estão integrados em vários submapas. Para as fases de
transição da inflamação , a enxameação de neutrófilos foi considerada um processo
ativo onde um grande número de neutrófilos se reúne em torno de um local de inflamação
aguda. Como mecanismos moleculares detalhados
a enxameação de neutrófilos mentirosos não é conhecida, fornecemos um submapa
separado que descreve esse processo. O objetivo aqui é fortalecer todos os submapas e
conectar os elos perdidos com a ajuda de amplas comunidades de inflamação e
resolução de inflamação. A miríade de processos celulares associados aos neutrófilos e
outros glóbulos brancos, tais como apoptose de neutrófilos, fagocitose, eferocitose, etc.,
também são mostrados em submapas subsequentes.
O AIR descreve duas mudanças importantes (polarização de macrófagos para as
transições de tipos de células funcionalmente distintas amplamente definidas (por
exemplo, M1 para M2) e mudança de classe de mediador lipídico) como submapas
detalhados que são principalmente responsáveis por iniciar a fase de resolução da inflamaçãohomeostase
Especificamente, para a troca de classe de mediadores lipídicos, o AIR fornece eventos
moleculares detalhados e reações associadas à produção de PIM e SPM a partir de
ácido araquidônico (AA), ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosahexaenóico
(DHA) (Serhan, 2017; Serhan e Levy, 2018) em submapas separados. Outros submapas
que estão associados à fase de resolução da inflamação são ligações de 'sinais STOP
para agregação plaquetária' à cascata de coagulação (Simon, 2004), 'sinal STOP para
adesão de neutrófilos', 'diferenciação de monócitos' e ' células Th
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Figura 2. Organização hierárquica do AIR. (A) A camada
fenotípica superior contém tipos de células imunes, processos/
fenótipos celulares e organização em nível de tecido. Os
médicos geralmente estão interessados em conectar os dados
de seus pacientes a essa camada. (B) Cada processo na
camada superior está conectado a um respectivo diagrama de
fluxo de sinal. A camada de processo descreve moléculas/vias
chave que regulam os processos na camada superior. Esta
camada é adequada para cientistas pesquisadores gerarem
novas hipóteses sobre os insights mecanicistas da regulação
do fenótipo da doença. (C) A camada inferior contém um Mapa
de Interação Molecular abrangente (MIM), onde todos os
processos são mesclados em nível molecular. A camada
também é enriquecida com informações regulatórias validadas
experimentalmente atualmente disponíveis. Cada camada
oferece uma oportunidade de mapear e analisar dados
específicos (por exemplo, camada superior: análise FACS;
camada intermediária: sinalização imunológica; camada inferior:
dados multiômicos). Devido à comunicação entre múltiplas
camadas, o AIR fornece uma plataforma para iniciar a análise integrativa de d
cascata de sinalização, ligando a resolução à imunidade adaptativa'.
Para a fase de homeostase e retorno à função tecidual, incluímos processos como
'Cicatriz e regeneração tecidual', 'Epitelização', 'Recrutamento e proliferação de células-
tronco' e 'Angiogênese' em submapas subsequentes. Os submapas atualmente
disponíveis no AIR estão listados na Tabela Suplementar 1.
Em todos os submapas, genes, proteínas e metabólitos são representados pelos
seus nomes oficiais. Isso ajuda a conectar todos os submapas na camada de nível
molecular mais profundo do AIR (Fig. 2B). Vários submapas também são integrados com
componentes regulatórios, incluindo fatores de transcrição, miRNAs, lncRNAs, moléculas
de produtos químicos e medicamentos.
Desenvolvemos um Atlas abrangente de Resolução de Inflamação ou AIR, cobrindo
mais de 30 submapas altamente interconectados associados ao início, transição,
resolução e homeostase da inflamação aguda em nível molecular. Os pontos-chave que
resumem o AIR são fornecidos na Caixa de Texto 1.
3. Discussão
3.1. Inflamação aguda e sua resolução como um processo coordenado
O AIR demonstra que a resolução da inflamação é um processo multinível
processo espaço-temporal. Esta visão sugere a aplicação do princípio da Coordenação
do Equilíbrio de Interação da teoria de sistemas, originalmente desenvolvida por
Mesarovic e colegas (Mesarovic et al., 2004; Varaiya, 1972), ao campo da resolução da
inflamação. De acordo com este princípio, o comportamento de sistemas biológicos
complexos, com múltiplos níveis de organização estrutural e funcional, é harmonizado
através da coordenação de diferentes subsistemas interagentes, cada um dos quais tem
uma função distinta e contribui de uma forma que avança o objetivo de todo o sistema. À
medida que o nosso corpo responde às perturbações iniciadas por danos, lesões nos
tecidos ou invasão por agentes patogénicos, o principal objectivo é recuperar a
. através da coordenação de vários subprocessos, cada um dos quais é
regulado por um grande número de células e moléculas imunitárias. Subjacente à noção
de 'regulação' está a existência de loops de feedback, que no AIR são encontrados
através de loops no gráfico direcionado que é a camada inferior do mapa de interação
molecular. O desequilíbrio no desempenho de cada subprocesso na camada inferior é
equilibrado pelas camadas de coordenação que fornecem sinais entre os subprocessos.
Essas camadas de coordenação na resolução da inflamação aguda
4
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Caixa de texto1

O AIR em resumo:

• O AIR é a primeira coleção abrangente de mapas de interação molecular subjacentes ao início, transição, resolução, reparação e retorno à homeostase da inflamação aguda.
• O AIR para inflamação aguda e
resolução da inflamação é preparado pela extensão dos genes da doença associados à inflamação clínica primária.
indicações de inflamação aguda e DAMPs conhecidos, PAMPs com parceiros de interação validados experimentalmente.
• O AIR fornece biossíntese e cascatas de sinalização a jusante de mediadores proteicos (por exemplo, anexina-2, IL-10, TGF-ÿ, INF-ÿ) e mediadores lipídicos (por exemplo,
prostaglandinas, leucotrienos, lipoxinas, resolvinas, protetinas e maresinas) junto com dados de LC-MS-MS de séries temporais de fenótipos inflamatórios agudos selecionados
que podem ser usados para projetar novas terapêuticas.
• Detalhes de todos os PIM e SPM, incluindo seus nomes químicos completos, sinônimos, ChEBI ID, moléculas precursoras, enzimas reguladoras, downstream
alvos e estruturas químicas 3D podem ser pesquisados usando plug-ins interativos conectados ao AIR.
• O procedimento para usar os plugins, o mapeamento de dados experimentais no AIR e a estimativa dos níveis de fenótipo são descritos em detalhes em htt
ps://air.bio.informatik.uni-rostock.de
• O AIR é um portal para outras bases de dados (ex. miRTarbase, UniProt, GenBank, PubMed etc). • Os usuários
podem digitar o nome da proteína/gene/molécula reguladora/lipídio/processos biológicos para encontrar os módulos funcionais associados. • As conexões com
medicamentos e produtos químicos conhecidos podem ser pesquisadas diretamente no AIR com bancos de dados vinculados. • Os
mapas de interação molecular disponíveis no AIR são legíveis por humanos e máquinas em um formato SBGN e SBML padronizado para permitir sua
reprodutibilidade e análises adicionais de bioinformática.
• O AIR pode ser visualizado com diversas camadas reguladoras, incluindo fatores de transcrição, miRNA, lncRNA e candidatos a medicamentos. • O
próprio AIR torna-se uma base de conhecimento para gerar hipóteses em torno da inflamação aguda e da resolução da inflamação. • O AIR fornece uma
estrutura para compreender/criar hipóteses sobre o modo de ação do medicamento na resolução da inflamação. • Todas as arestas
presentes no AIR são anotadas com IDs PubMed. Assim, todas as informações presentes no AIR são confiáveis e transparentes. • Com visualização de níveis
moleculares, de processos e de fenótipos celulares, o AIR pode ser usado como uma ferramenta para traduzir
resultados de animais experimentais para os ambientes clínicos.
• O AIR é enriquecido com padrões estruturais recorrentes chamados motivos de rede, incluindo loops de feedback/feedforward, que induzem
dinâmica.
• O AIR fornece uma interface para a comunidade de pesquisa em inflamação interagir.

podem ser resumidos como interruptores moleculares, como interruptores de classe de
mediadores lipídicos, que são responsáveis pela produção de PIM ou SPM a partir do
mesmo precursor (Fig. 3). O AIR fornece uma plataforma para iniciar a investigação
detalhada da dinâmica dos subprocessos regulatórios e dos eventos da camada de
coordenação no contexto de diferentes fenótipos de doenças clínicas.
3.2. Usos potenciais do AIR
3.2.1. O AIR como portal para conectar bancos de dados públicos
Todas as biomoléculas e produtos químicos presentes no AIR são anotados
manualmente com nomes oficiais (símbolo HGNC oficial para genes e proteínas, nome
ChEBI para medicamentos e produtos químicos) e as reações são anotadas manualmente
com IDs PubMed. A maior parte do estado do

Figura 3. A inflamação aguda e a resolução da inflamação seguem o conceito do Princípio de Coordenação do Equilíbrio de Interação de Mesarovic. Dois subprocessos (dinâmica
de neutrófilos e dinâmica de macrófagos) são controlados por seus respectivos miRNA, citocinas e fatores de transcrição (TF). Esses subprocessos se comunicam na regulação
do fenótipo. Se houver algum desequilíbrio nos resultados desejados e reais desses processos (mostrados pelo sinal '+', a camada de coordenação de nível superior (mostrada
aqui por 'Produção SPM', 'Troca de mediador lipídico') fornece sinais e faz o equilíbrio entre subprocessos para retornar à homeostase.
O AIR fornece detalhes em nível molecular dessas camadas de coordenação e oferece uma oportunidade de aproveitar essas camadas para fins terapêuticos.

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bancos de dados de arte contendo informações adicionais (como descrição do AIR e usado para simulação in silico , experimentos de perturbação ou análise
detalhada das moléculas, nomes químicos completos, moléculas reguladoras, de rede. A maioria das proteínas que possuem estrutura 3D já resolvida e
cascata de sinalização a jusante, associação de doenças) podem ser pesquisados disponível no Protein Data Bank podem ser visualizadas diretamente usando o
diretamente selecionando nós ou reações presentes no AIR (Fig. 4A e B). plugin de visualização MolArt (Hoksza et al., 2018) integrado no ambiente
MINERVA (Fig. 4C). Este plugin ajuda os usuários a explorar características
estruturais e de sequência (incluindo dados de variação de proteínas de estudos
3.2.2. O AIR como um recurso pronto para uso desde análise de estrutura em grande escala) associadas a proteínas. Além das características de sequência
até modelos e nível de estrutura da proteína, é possível conectar estruturas 3D de complexos
dinâmicos Todos os submapas disponíveis no AIR são preparados em proteicos, medicamentos e produtos químicos ligados às suas proteínas
notação padrão SBML juntamente com anotação completa usando ferramentas receptoras, que podem ser diretamente integradas em pipelines de
CellDesigner para garantir sua reutilização. Esses submapas podem ser baixados diretamente
desenvolvimento de medicamentos baseados em estrutura. Os usuários podem desenvolver s

Figura 4. O AIR como portal para conectar bases de dados públicas. (a) Um nó 'PTGS2' é selecionado. Todos os links para vários bancos de dados de última geração
(HGNC, gene Entrez, gene KEGG, PubMed, Reactome, RefSeq, UniProt etc.), juntamente com informações do compartimento (submapa AIR), nome completo, sinônimos
estão disponíveis diretamente no painel esquerdo. (b) Uma reação é selecionada e a literatura de onde a reação é derivada é fornecida como IDs PubMed. Sempre que
possível, também resumimos a reação no contexto da inflamação aguda e da resolução da inflamação na seção de descrição. (c) Instantâneo do plugin MolArt integrado à
interface MINERVA. A estrutura 3D do domínio CH da proteína VAV-3 é mostrada como exemplo.

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Figura 5. Mapeamento de dados de série temporal no AIR. Os nós são sobrepostos por barras coloridas, onde cada barra indica os dados em um determinado momento. Neste
exemplo, os valores de mudança de concentração log2 do SPM selecionado foram calculados em 4 pontos de tempo (0 h, 12 h, 24 h e 48 h) e mapeados no AIR quando os
camundongos foram desafiados com título mais alto de E. coli (107 cfu) em comparação com a infecção auto-resolvida por E. coli (105 ufc) (Chiang et al., 2012). O gradiente de cor de
vermelho para azul indica regulação negativa e regulação positiva. As barras coloridas demonstram que todos os mediadores lipídicos pró-inflamatórios (PGE2, 5 S-HETE e LTB4) são
principalmente regulados positivamente do ponto de tempo 0 h a 48 h em resposta ao estímulo. (Para interpretação das referências à cor nesta legenda da figura, o leitor deve consultar
a versão Web deste artigo.)

próprios plugins do Minerva para analisar o conteúdo do mapa de interação molecular (MIM). 3.2.5. O AIR auxilia na análise da modulação de processos moleculares e fenótipos clínicos

O AIR contém informações sobre as relações entre proteínas, pequenas moléculas,

3.2.3. Visualização de dados ômicos de séries temporais
O AIR hospedado na plataforma MINERVA fornece ao usuário uma interface interativa
para mapear dados ômicos de séries temporais. Uma vez carregados no AIR, esses dados
podem ser visualizados em todos os submapas interligados.
Os nós são sobrepostos com múltiplas barras coloridas dependendo do número de pontos
no tempo associados (Fig. 5). Ao fornecer uma representação visual da mudança no perfil
de expressão do nó ao longo do tempo, esse recurso ajuda os usuários a projetar novas
hipóteses sobre o papel dos nós conectados que regulam um fenótipo (ver Fig. 6).
3.2.4. A identificação dos principais processos regulatórios Na
última década, várias metodologias foram desenvolvidas para definir e identificar redes
reguladoras centrais, módulos de doenças ou sub-redes específicas do contexto de grandes
redes de interação molecular (Khan et al., 2018; Park et al., 2019). ; Rush e Repsilber, 2018;
Dreyer et al., 2018; Jaitly et al., 2020; Saelens et al., 2018; Singh et al., 2020).
O AIR permite a interface com tais abordagens em geral através de plugins adicionais. Como
exemplo, fornecemos ao usuário uma interface para identificar uma rede reguladora central
do AIR responsável pela dinâmica geral associada ao processo inflamatório agudo ou
fenótipo sob investigação. A metodologia detalhada para a previsão da rede regulatória
principal está resumida em nossas publicações anteriores (Khan et al., 2018, 2017). A
metodologia baseia-se na priorização de ciclos de feedback derivados de dados multi-ômicos
fornecidos pelo usuário, na integração de motivos priorizados e, finalmente, na preparação
de arquivos de rede prontos para uso em formato SBML padronizado para análise in silico .
RNA não codificante e seus efeitos nos processos biológicos. Esta informação não só
representa um recurso abrangente sobre inflamação aguda, mas, além disso, fornece a
base para elucidar funções de elementos e redes centrais na regulação de processos
inflamatórios. Muitas questões científicas que excedem a capacidade da investigação in
vitro e in vivo podem ser respondidas através da integração de métodos in silico de última
geração no AIR, quer dependendo dos dados introduzidos pelo utilizador, quer de forma
autónoma.
Os dados ômicos podem ser considerados como um instantâneo do estado molecular,
ou seja, a atividade molecular atual, de uma amostra no tempo medido. Ao mapear dados
específicos do contexto para o AIR, conforme mostrado na seção 3.2.3, os plug-ins
integrados ao AIR são capazes de explorar a influência das moléculas nos principais
processos biológicos de interesse clínico que, de outra forma, seriam difíceis, demorados e
principalmente invasivos. Estimar mudanças nesses processos a partir de dados ômicos de
alto rendimento pode fornecer uma avaliação rápida de como a amostra foi afetada em um
determinado contexto e ampliar as mudanças moleculares até todo o tecido ou mesmo
organismo. Os processos biológicos estão incluídos no AIR como elementos de “fenótipo”
de termos de ontologia genética, por exemplo, conforme definido pelo Gene Ontology
Resource (//geneontology.org) ou Ontologia do Fenótipo de Mamíferos (//informatics.jax.org).
Para facilitar uma avaliação rápida do nível fenótipo (por exemplo, aumento da inflamação
aguda; aumento da vasodilatação; diminuição do número de neutrófilos; eferocitose, etc.)
com base no nível de elementos reguladores na amostra de dados em vários pontos de
tempo e/ou em vários experimentos condições, o AIR implementa várias regras baseadas
em lógica. Um exemplo de algoritmo que fornece uma medida de como as mudanças nos
níveis dos componentes do MIM contribuem para um fenótipo é fornecido na Figura 7.

Caso não haja dados clínicos e experimentais específicos disponíveis para a doença
sob investigação, o AIR ainda pode ser usado para gerar

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Figura 6. Exemplos de utilização do AIR para análises bioinformáticas. (A) Algoritmo para determinar a influência agregada da mudança nos componentes MIM no nível do fenótipo. Uma
rede de brinquedos na parte inferior destaca a influência agregada no fenótipo devido à expressão ou mudança de concentração nos componentes da rede A a F. ( B) Exemplos para a análise
do nível de fenótipo a partir de dados multi-ômicos mapeados no AIR. Esquerda: Um exemplo onde medimos a influência no nível de fenótipo (au) dos componentes MIM após o mapeamento
dos dados de alteração logarítmica do miRNA do modelo de camundongo com peritonite induzida por zimosan tratado com/sem resolvena D1 (RvD1) no momento 12 h e 24h (Recchiuti et al.,
2011). A barra no gráfico indica influência nos níveis de fenótipo quando RvD1 foi coadministrado. O gráfico indica que a vasodilatação foi rapidamente regulada negativamente, o que também
é apoiado pelo baixo nível de extravasamento de neutrófilos. Outros fenótipos (extravasamento de monócitos; fenótipo e comportamento M1; reorganização atuante do citoesqueleto) foram
regulados positivamente, sugerindo que o RvD1 trouxe todos os sistemas rapidamente para a fase de resolução da inflamação em comparação com a exposição apenas com zimosan. À
direita: Em outro exemplo, destacamos a influência dos componentes MIM em vários processos associados ao início e resolução da inflamação aguda após o mapeamento do perfil
transcriptômico de séries temporais do modelo de colite em camundongos (Czarnewski et al., 2019). O gráfico indica níveis de fenótipo normalizados ('vasodilatação', 'extravasamento de
neutrófilos', 'homeostase tecidual', 'agregação plaquetária' e 'angiogênese') de modelo de camundongo exposto com sulfato de sódio de dextrano (DSS) por 7 dias para induzir colite aguda
seguida por 7 dias de fase de recuperação. Neste estudo, o perfil transcriptômico de amostras de cólon foi realizado para 9 momentos diferentes (Dia 0, Dia 2, Dia 4, Dia 6, Dia 7, Dia 8, Dia 10,
Dia 12 e Dia 14). Os resultados sugerem que o 'extravasamento de neutrófilos' e a 'agregação plaquetária' aumentam até a exposição ao DSS (ou seja, 7 dias, fase de início da inflamação)
seguida por um declínio acentuado durante a fase de recuperação pós-exposição. Por outro lado, a 'vasodilatação' aumenta do dia 7 ao 12 (fase de transição da inflamação) e depois foi
observado um declínio acentuado no fenótipo, sugerindo que o sistema está na fase de resolução da inflamação.

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Figura 7. Fluxo de trabalho para construção do Atlas de Resolução de Inflamação (AIR). O AIR é construído de baixo para cima e de cima para baixo. No caso da abordagem de cima
para baixo, foram identificados processos de nível superior, fenótipos e interação entre células imunológicas em vários estágios da inflamação aguda. Esses processos e fenótipos
foram estendidos na forma de diagramas de fluxo de informações em notações padrão SBML. Na abordagem ascendente, as primeiras moléculas de sementes foram identificadas a
partir de padrões moleculares associados a danos (DAMPs), padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e genes-chave de doenças associados a fenótipos clínicos
selecionados de inflamação aguda. Cada molécula de semente é então estendida com os parceiros de interação validados experimentalmente. Os modelos gerados usando abordagens
ascendentes e descendentes foram posteriormente fundidos e integrados com camadas regulatórias validadas experimentalmente, incluindo fatores de transcrição, miRNAs, lncRNAs,
medicamentos e metabólitos para preparar o AIR.

novas hipóteses sobre os mecanismos da doença usando análises topológicas e
funcionais de rede. Para isso, os elementos podem ser classificados por diversas
medidas de centralidade, quer em todo o MIM, quer em sub-redes definidas, para
avaliar a sua importância nos subprocessos biológicos. Como a maioria das
interações no AIR são direcionadas, regras booleanas são definidas para criar
modelos executáveis de sub-redes para realizar experimentos de perturbação in
silico para a identificação de interruptores moleculares cuja desregulação pode
resultar nos fenótipos da doença.
3.2.6. AIR como plataforma para conectar comunidades de inflamação
O AIR está disponível gratuitamente para a comunidade na plataforma MINERVA
hospedada na ELIXIR, uma organização intergovernamental que reúne recursos de
ciências da vida de toda a Europa (https://air.el ixir-luxembourg.org). O AIR também
fornece uma interface onde as comunidades podem levantar questões diretamente,
sugerir a inclusão de moléculas e processos e atualizar informações.
O AIR foi projetado com o objetivo de conectar médicos, bioquímicos, biólogos
de sistemas, cientistas da computação e desenvolvedores de medicamentos.
Dependendo da necessidade do usuário final, o AIR fornece vários níveis de
representação e organização de dados e modelos. Recursos como o AIR precisam
de melhoria contínua com a inclusão de elos perdidos em nível molecular assim que
forem publicados. Isto só pode ser realizado através de esforços comunitários. O
AIR fornece uma plataforma interativa para conectar a comunidade; assim,
esperamos que o IAR seja sustentado no futuro pela comunidade.
4. Métodos
4.1. Construção do AIR combinando abordagens bottom-up e top-down
As redes clássicas de doenças são projetadas usando uma abordagem bottom-
up, onde o fenótipo é representado por subsistemas em interação
(módulos funcionais), cada um contendo interações moleculares de relevância
clínica baseadas em evidências (Fisher et al., 2014). Com a disponibilidade de
dados ómicos, as redes de doenças são frequentemente construídas de cima para
baixo, onde as assinaturas (por exemplo, genes expressos diferencialmente) são
primeiro identificadas e subsequentemente ligadas aos seus parceiros de interação e regulação.
Todos os componentes conectados são então analisados para acessar processos
e vias moleculares super-representados, que juntos supostamente coordenam o
surgimento do fenótipo da doença (Butcher et al., 2004; Wang e Marincola, 2008).
Devido aos prós e contras associados a ambas as abordagens, o AIR é conceituado
como uma integração dos modelos gerados nas abordagens bottom-up e top-down
(Fisher et al., 2014) (Fig. 7).
No caso da abordagem bottom-up, primeiro revisamos a literatura publicada
para identificar processos moleculares, fenótipos específicos de células e tecidos
associados a uma das quatro fases inflamatórias agudas, ou seja, início da
inflamação, transição, resolução e retorno à homeostase (Fig. 1 ). ). Para cada um
dos processos/fenótipos, selecionamos manualmente a literatura e os bancos de
dados (Reactome (https://reactome.org), KEGG (https://www.genome.jp/kegg),
InnateDB (https://innatedb.com)) para extrair eventos regulatórios e de sinalização
validados experimentalmente. Estes são finalmente representados por um diagrama
de processo usando o software CellDesigner (http://www.celldesigner.org) na
representação de notação gráfica de biologia de sistemas padrão (SBGN).
A abordagem de cima para baixo da resposta à inflamação aguda começou
com a coleta de assinaturas moleculares chave (moléculas-semente). Essas
assinaturas moleculares são então estendidas com parceiros reguladores e de
interação conhecidos. Como a inflamação aguda pode ser desencadeada por uma
variedade de agentes etiológicos, dos quais consideramos três conjuntos de
moléculas-semente para a construção do AIR, são eles 1) padrões moleculares
associados a danos (DAMPs); 2) receptores que reconhecem padrões moleculares
associados a patógenos (PAMPs); e 3) genes de doenças de fenótipos clínicos
inflamatórios agudos selecionados. Enquanto DAMPS e PAMPs-

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reconhecendo receptores foram identificados principalmente através de artigos de
pesquisa, moléculas-chave associadas a indicações clínicas inflamatórias agudas
foram rastreadas através de bancos de dados de associações de genes de doenças.
Para tanto, utilizamos principalmente DisGeNET (https://disgenet.org), eDGAR
(http://edgar.biocomp.unibo.it ), Doença KEGG (https://www.genome.jp/kegg/diseas
e) bancos de dados. Como muitos dos bancos de dados de associação gene-doença
são baseados em algoritmos de mineração de texto, verificamos manualmente a
associação gene-doença a partir de artigos de pesquisa associados. Para cada uma
das moléculas-semente, identificamos componentes moleculares interagentes da
literatura e de bancos de dados para preparar uma rede de interação molecular.
Também utilizamos o aplicativo Bisogenet 3.0.0 (Martin et al., 2010) disponível no
4.4. Implementação técnica do AIR
Cyto-scape 3.7.0 que conecta um grande número de bancos de dados biológicos (por exemplo,
DIP (https://dip.doe-mbi.ucla.edu), BioGRID (https://thebiogrid.org), HPRD (https://
hprd.org), IntAct (https://www.ebi.ac.uk/intact/), MINT (https://mint.bio.uniroma2.it))
para primeiro criar redes biológicas em torno de cada molécula da semente.
Extraímos apenas interações validadas experimentalmente.
Redes geradas usando abordagens ascendentes e descendentes foram fundidas
para apresentar uma rede abrangente de interação molecular de inflamação aguda
no AIR. Esta abordagem não só nos permitiu expandir vários processos/fenótipos
inflamatórios agudos (identificados na abordagem bottom-up) com interações de
nível molecular subjacentes, mas também ajudou a anotar várias interações
moleculares (abordagem top-up) com processos/fenótipos específicos. . Além disso,
muitos mediadores químicos desempenham papéis centrais no início da inflamação
e posteriormente na sua resolução. Considerando isso, incluímos atualmente vias
de biossíntese e cascatas de sinalização a jusante de PIM e SPM no AIR.
Camadas regulatórias validadas experimentalmente, que incluem miRNAs do
miRbase (//www.mirbase.org), miRTarBase (http://mirtarb ase.mbc.nctu.edu.tw),
TriplexRNA (https://triplexrna.org); fatores de transcrição do TRNSFAC (http://
genexplain.com/transfac), CONFIANÇA (https://www.grnpedia.org/trrust) e HTRIdb
(http://www.lbbc.ibb.unesp.br/htri ); RNAs não codificantes longos de EVLncRNAs
(//bioph y.dzu.edu.cn/EVLncRNAs), lncRNADisease (//www.cuilab.cn/l ncrnadisease)
os bancos de dados também são integrados ao AIR usando um script interno. O
fluxo de trabalho geral para a construção do AIR é descrito na Fig .
4.2. AIR como um gráfico direcionado
Fornecer direção (por exemplo, ativação, inibição) às bordas que conectam
vários nós na rede é um passo crucial para análises topológicas de rede e para
iniciar modelos biológicos de sistemas dinâmicos para a previsão de biomarcadores
e candidatos terapêuticos. Somente um gráfico direcionado fornecerá insights
mecanicistas através do estudo de motivos de rede e dinâmica de sistemas. Dar
direção às interações é, no entanto, um esforço manual. Os bancos de dados que
usam abordagens de mineração de texto tendem a incluir informações falsas
positivas sobre orientações regulatórias.
Portanto, verificamos manualmente as publicações associadas antes de fornecer
instruções para as bordas conectadas. Mais de 80% do total de interações na rede
são direcionadas em maio de 2020. Subconjuntos do AIR que são gráficos
direcionados podem ser usados para construir modelos matemáticos que descrevem
a inflamação aguda e a resolução da inflamação como
sistemas dinâmicos. Embora tais abordagens de biologia de sistemas já estejam
bem estabelecidas na pesquisa do câncer (Khan et al., 2017), a inflamação aguda
e a resolução da inflamação oferecem muitas novas oportunidades para abordagens
mais interdisciplinares usando modelagem matemática e simulações computacionais.
O AIR fornece um valioso ponto de partida para identificar redes regulatórias centrais
que podem ser submetidas à modelagem mecanicista dinâmica. Todo o mapa de
interação molecular do AIR é codificado por meio de representações padronizadas,
permitindo a utilização de abordagens bioinformáticas para estudá-lo, utilizando
abordagens teóricas de grafos e estatísticas. A plataforma Minerva permite a
integração de plugins para este fim.
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Aspectos Moleculares da Medicina 74 (2020) 100894
4.3. Anotação de conteúdo do AIR
Enriquecemos a anotação de cada gene/proteína no AIR com UniProt-, HGNC-,
RefSeq-, Ensembl- e NCBI-ID específicos, bem como apelidos comuns com o nome
completo da proteína codificadora. No caso de moléculas pequenas, é fornecido o
ChEBI-ID. Cada interação no AIR possui um hiperlink para a respectiva literatura e
banco de dados. Com toda a curadoria e anotação manual, tornamos o AIR um
recurso confiável para estudar processos relacionados à inflamação aguda e sua
resolução.
Utilizamos técnicas baseadas em OpenLayer e Google Maps para trazer o AIR
para o navegador web para fácil visualização implementada na plataforma MINERVA
desenvolvida pela Universidade de Luxemburgo (Gawron et al., 2016). Considerando
vários grupos de usuários (médicos, pesquisadores, empresas farmacêuticas),
dividimos o AIR em três camadas (Fig. 3). A camada superior consiste em tipos de
células imunológicas, processos celulares e compartimentos. A camada intermediária
ou de processo é composta por submódulos e espécies biomoleculares e, finalmente,
a camada inferior fornece informações sobre interações em nível molecular. Para
reduzir o esforço computacional no processamento de imagens de rede e os
requisitos para a internet local de alta velocidade, colocamos lado a lado a
representação CellDesigner do AIR. Tiling é uma técnica para cortar imagens em
uma matriz de imagens menores do mesmo tamanho e armazená-las em uma
estrutura de pastas específica. Com isso, apenas as partes do AIR atualmente
visualizadas podem ser carregadas e exibidas. Escrevemos pequenos scripts
Python para agrupamento e camadas para testar se a exportação do mapa pelo
CellDesigner se ajusta ao processo de pós-produção do AIR. Uma instância local
do MINERVA foi instalada e testada com AIR para vários problemas de segurança
e confiabilidade antes de sua implantação no servidor Elixir.
Financiamento
SKGupta e O.Wolkenhauer reconhecem o apoio das bolsas do Ministério
Federal de Educação e Pesquisa (BMBF) [MelAutim (01ZX 1905B) e SASkit (012X
1903B)] e o financiamento recebido do programa de pesquisa e inovação Horizonte
2020 da União Europeia no âmbito do Marie Skÿodowska- Curie acordo de
subvenção n.º 765274. CN
Serhan reconhece o apoio do NIH GM038765 dos EUA. V.Chiurchiù reconhece o
apoio das subvenções FISM 2017/R/08 e GR-2016-02362380. C.Godson e
E.Brennan são apoiados por um JDRF Strategic Research Award, Science
Foundation Ireland 15/IA/3152 e um prêmio de parceria de P&D EUA-Irlanda15/US/
B3130. O.Werz reconhece o apoio da Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB1127
Chem-BioSys e SFB1278 Polytarget). JGFilep reconhece o apoio dos Institutos
Canadenses de Pesquisa em Saúde (MOP-97742 e MOP-102619). M.Perretti
reconhece o apoio financeiro do Medical Research Council (concessão MR/
K013068/1) e da Versus Arthritis UK (concessão 21.274). BDLevy foi apoiado em
parte pelos EUA NIH P01-GM095467 e R01-HL122531. O projeto foi parcialmente
apoiado pela Heel GmbH. Os financiadores não tiveram qualquer papel na
concepção do estudo, recolha de dados, curadoria de conteúdo e análise.
Contribuições do autor
CNSerhan, SKGupta e O.Wolkenhauer conceberam o manuscrito e redigiram
as primeiras versões. Todos os autores contribuíram com o conteúdo científico e
auxiliaram na redação do texto. Todos os autores aprovaram a versão submetida.
O.Wolkenhauer e SKGupta supervisionaram projetos que incluíam a curadoria de
conteúdo para o MIM, ou layout de submapas.
SKGupta, SSGupta, P.Schopohl, M.Hoch, D.Brauer, FMKhan e D.
Gjorgevikj projetou vários submapas. O. Wolkenhauer, SKGupta, SS
Gupta e CNSerhan contribuíram igualmente para a verificação da qualidade do
conteúdo. Além disso, todos os autores contribuíram para a interpretação e controle
de qualidade das informações contidas na AIR.
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CN Serhan et al.
Disponibilidade de dados e materiais
O AIR está alojado na ELIXIR, uma organização intergovernamental que
reúne recursos de ciências da vida de toda a Europa e pode ser acedida
através de https://air.elixir-luxembourg.org. Todos os submapas incluídos no
AIR podem ser baixados diretamente em notações SBML.
Tutoriais para usar o AIR estão disponíveis em https://air.bio.informatik.uni-r
ostock.de.
Declaração de interesse concorrente
O AIR é construído a partir de informações da literatura validadas
experimentalmente, não sendo referidas informações relacionadas a produtos
de empresas farmacêuticas. Todos os autores declaram que não existem
interesses financeiros concorrentes que possam prejudicar a objetividade,
integridade e valor de uma publicação.
Agradecimentos
O AIR utiliza o Minerva, desenvolvido pelo Centro Luxemburguês de
Biomedicina de Sistemas (LCSB). Agradecemos o apoio da Minerva fornecido
por Piotr Gawron e Marek Ostaszeweski. O LCSB também é o nó elixir que
hospeda o AIR. Reconhecemos Tom Gebhardt e Martin Scharm por
fornecerem suporte de TI para a implementação e instalação do AIR.
Apêndice A. Dados suplementares
Dados complementares a este artigo podem ser encontrados online em https://doi.
org/10.1016/j.mam.2020.100894.
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