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Gerontologia Experimental 51 (2014) 15–27

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Gerontologia Experimental

página inicial da revista: www.el sevier.com/location/expgero

Gênero e comprimento dos telômeros: revisão sistemática e meta-análise☆

Michael Gardnera, David Banb, Laura Wileyc, Raquel Cooperb, Rebecca Hardyb, Dorothea Nitschd, Carmen Martin-Ruiz
c,Paul Shielse, Avan Aihie Sayerf, Michelangela Barbierig, Sofia Bekaerth, Claus Bischoffeu, Angela Brooks-Wilsonj, Wei
Chenk, Cyrus Cooperf, Kaare Christenseneu, Tim De Meyerh, Ian Dearyeu, Geoff Derm, Ana Diez Rouxn, Annette
Fitzpatricko, Anjum Hajatn, Julius Halaschek-Wienerj, Sara Harriseu, Steven C. Huntp, Carol Jaggerc, Hyo-Sung Jeonq,
Robert Kaplanr, Masayuki Kimuras, Peter Landsdorpt, Changyong Livocê, Toyoki Maedav, Massimo Manginoc, Tim S.
Nawrotx, Pedro Nilssony, Katarina Nordfjallz, Giuseppe Paolissog, Fu Renvocê, Karl Riabowolaa, Tony Robertsonm, Goran
Roosz, Jan A. Staessenx, Tim Spectorc, Nelson Tangab, Brad Unrynaa, Pim van der Harstac, Jean Woode Anúncios, Chao Xing
ae, Mohammad E. Yadegarfarc, Parque Jae Yongq, Neal Youngaf, Diana Kuhb, Thomas von Zglinickic, Yoav Ben-Shlomoa
,⁎,a equipe de estudo Halcyon

aEscola de Medicina Social e Comunitária, Universidade de Bristol, Canynge Hall, Bristol, Reino Unido
bMRC University Unit for Lifelong Health and Ageing, University College London, Reino Unido
cInstituto de Envelhecimento e Saúde, Universidade de Newcastle, Reino Unido

dFaculdade de Epidemiologia e Saúde da População, Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres, Reino Unido
eInstituto de Ciências do Câncer, Universidade de Glasgow, Reino Unido
fUnidade de Epidemiologia do Curso de Vida do Conselho de Pesquisa Médica, Universidade de Southampton, Reino Unido

gDepartamento de Doenças Geriátricas e Metabólicas, Segunda Universidade de Nápoles, Itália

hCentro de Pesquisa Clínica, Universidade de Ghent, Bélgica
euCentro de Pesquisa do Envelhecimento Dinamarquês, Universidade do Sul da Dinamarca, Dinamarca

jCentro de Ciências do Genoma, BC Cancer Agency, British Columbia, Canadá

kTulane Center for Cardiovascular Health, Tulane University Health Sciences, New Orleans, Estados Unidos
euCentro de Envelhecimento Cognitivo e Epidemiologia Cognitiva, Universidade de Edimburgo, Reino Unido
mMedical Research Council/Chief Scientist Office Unidade de Ciências Sociais e de Saúde Pública, Glasgow, Reino Unido
nDepartamento de Epidemiologia, Center for Integrative Approaches to Health Disparities, University of Michigan, Estados Unidos
oDepartamento de Epidemiologia, Universidade de Washington, Seattle, Estados Unidos
pDivisão de Genética Cardiovascular, Escola de Medicina da Universidade de Utah, Salt Lake City, Estados Unidos
qDepartamento de Bioquímica e Biologia Celular, Faculdade de Medicina, Kyungpook National University Daegu, República da Coreia
rDepartamento de Epidemiologia e Saúde da População, Albert Einstein College of Medicine, Nova York, Estados Unidos
sCentro de Desenvolvimento Humano e Envelhecimento, Universidade de Medicina e Odontologia de Nova Jersey, Estados Unidos
tDivisão de Hematologia, Departamento de Medicina, University of British Columbia, Vancouver, Canadá
vocêDepartamento de Anatomia, Universidade de Medicina de Liaoning, Província de Liaoning, República Popular da China
vDepartamento de Biologia Molecular e Celular, Universidade de Kyushu, Oita, Japão
cUnidade de Pesquisa Gêmea e Epidemiologia Genética, King's College London, Reino Unido
xDivisão de Hipertensão e Reabilitação Cardiovascular, Departamento de Ciências Cardiovasculares, Universidade de Leuven, Bélgica
yDepartamento de Medicina de Ciências Clínicas, Hospital Universitário, Malmö, Suécia
zDepartamento de Biociências Médicas, Universidade de Umeå, Suécia
aaDepartamento de Bioquímica e Biologia Molecular, Faculdade de Medicina, Universidade de Calgary, Canadá
abDepartamento de Patologia Química, Faculdade de Medicina, Universidade Chinesa de Hong Kong, República Popular da China
acDepartamento de Cardiologia, University Medical Center Groningen, Holanda
de AnúnciosDepartamento de Medicina e Terapêutica, Faculdade de Medicina, Universidade Chinesa de Hong Kong, República Popular da China
aeEugene McDermott Center for Human Growth and Development, University of Texas Southwestern Medical Center, Estados Unidos
afInstituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue, Bethesda, Estados Unidos

☆ Précis: Existe uma associação entre gênero e comprimento dos telômeros, com as mulheres tendo telômeros mais longos que os homens.
⁎Autor correspondente em: School of Social and Community Medicine, University of Bristol, 39 Whatley Road, Canynge Hall, BS8 2PS, Reino Unido. Tel.: +44 117 928 7206; fax: +44 117 928 7325.

Endereço de email:Y.Ben-Shlomo@bristol.ac.uk (Y. Ben-Shlomo).

0531-5565/$ – ver matéria inicial © 2013 Publicado por Elsevier Inc.

http://dx.doi.org/10.1016/j.exger.2013.12.004
16 M. Gardner et ai. / Gerontologia Experimental 51 (2014) 15–27

artigo informação abstrato

Historia do artigo: Fundo:Acredita-se amplamente que as mulheres têm telômeros mais longos que os homens, embora os resultados dos estudos tenham
Recebido em 11 de outubro de 2013 Aceito em sido contraditórios.
13 de dezembro de 2013 Disponível online em Métodos:Realizamos uma revisão sistemática e metanálises para testar a hipótese de que em humanos as mulheres têm
21 de dezembro de 2013
telômeros mais longos que os homens e que essa associação se torna mais forte com o aumento da idade. As buscas foram
realizadas em EMBASE e MEDLINE (em novembro de 2009) e conjuntos de dados adicionais foram obtidos dos investigadores
Editor de Seleção: Diana Van Heemst
do estudo. Os estudos observacionais elegíveis mediram os telômeros para mulheres e homens de qualquer idade, tiveram
um tamanho mínimo de amostra de 100 e incluíram participantes que não faziam parte de um grupo doente. Calculamos
Palavras-chave:

Gênero estimativas resumidas usando meta-análises de efeitos aleatórios. A heterogeneidade entre os estudos foi investigada usando
comprimento dos telômeros análise de subgrupo e meta-regressão.
Revisão sistemática e meta-análise Resultados:Meta-análises de 36 coortes (36.230 participantes) mostraram que, em média, as mulheres tinham telômeros mais
Métodos de medição longos que os homens (diferença padronizada no comprimento dos telômeros entre mulheres e homens 0,090, IC 95% 0,015,
Epidemiologia 0,166; ajustado por idade). Houve pouca evidência de que essas associações variassem por faixa etária (p = 1,00) ou tipo de
célula (p = 0,29). No entanto, o tamanho dessa diferença variou de acordo com os métodos de medição, com apenas o
Southern blot, mas nem a PCR em tempo real nem o Flow-FISH mostrando uma diferença significativa. Essa diferença não foi
associada ao erro de medição aleatório.
Conclusões:O comprimento dos telômeros é maior nas mulheres do que nos homens, embora essa diferença não tenha sido
universalmente encontrada em estudos que não usaram métodos de Southern blot. Mais pesquisas sobre as explicações para as
diferenças metodológicas são necessárias.
© 2013 Publicado pela Elsevier Inc.

1. Introdução
Os telômeros são complexos de nucleoproteínas nas extremidades dos
cromossomos, onde o componente do DNA é um trecho repetitivo de
(TTAGGG), que cobre e protege a extremidade do cromossomo. Alguns
estudos descobriram que telômeros mais curtos estão associados à
obesidade (Nordfjall et al., 2008a), gênero (Bekaert e outros, 2007), posição
socioeconômica mais baixa (Cherkas e outros, 2008), tabagismo (Valdés et
al., 2005) e mortalidade (Cawthon e outros, 2003). Portanto, o comprimento
dos telômeros foi proposto como um índice útil da idade biológica.Hunt e
outros, 2008), embora isso tenha sido questionado (von Zglinicki, 2012). O
presente estudo enfoca a associação com gênero.
Na literatura existem inconsistências na associação entre gênero e comprimento dos
telômeros. Alguns estudos (Nawrot et al., 2004; Bekaert et al., 2007; Fitzpatrick e outros,
2007) descobriram que os telômeros dos glóbulos brancos são mais longos nas mulheres
do que nos homens. Várias hipóteses foram postuladas para explicar essa associação (
Nawrot et al., 2004; Mayer e outros, 2006; Barrett e Richardson, 2011). Uma delas é a
ação do estrogênio (Mayer e outros, 2006). Um elemento responsivo ao estrogênio está
presente na transcriptase reversa da telomerase (hTERT) (Nawrot e outros, 2004),
portanto, o estrogênio pode estimular a telomerase a adicionar repetições de telômeros
às extremidades dos cromossomos. Além disso, os telômeros são particularmente
sensíveis ao estresse oxidativo (von Zglinicki, 2002) e as mulheres produzem menos
espécies reativas de oxigênio do que os homens (Nawrot e outros, 2004). Tem sido
sugerido que as mulheres também podem metabolizar melhor as espécies reativas de
oxigênio por causa do estrogênio (Nawrot e outros, 2004), devido às suas propriedades
antioxidantes (Carrero et al., 2008). No entanto, outros estudos descobriram que nem
sempre o comprimento dos telômeros é maior nas mulheres do que nos homens (Hunt
et al., 2008; Shiels e outros, 2011) ou mesmo o inverso (Adams e outros, 2007). Ao
nascimento, um estudo descobriu que havia pouca diferença no comprimento dos
telômeros entre os sexos (Okuda e outros, 2002), mas outro estudo descobriu que os
recém-nascidos do sexo feminino tinham telômeros mais longos do que os do sexo
masculino (Aubert e outros, 2012). Em outro estudo, (Hunt e outros, 2008) nenhuma
diferença foi detectada no comprimento dos telômeros de mulheres e homens na coorte
mais jovem do Bogalusa Heart Study (19–37 anos), mas na coorte mais velha do Family
Heart Study (30–93 anos) os telômeros eram mais longos nas mulheres do que nos
homens. Portanto, a associação entre sexo e comprimento dos telômeros pode variar de
acordo com a idade. Enquanto o comprimento dos telômeros está inversamente
relacionado à idade cronológica em humanos (Shiels e outros, 2011), há preocupações
sobre quão robusto é o comprimento dos telômeros como um biomarcador do
envelhecimento (Shiels, 2010; Shiels e outros, 2011).
Os estudos existentes sobre a associação de gênero e comprimento dos telômeros
em humanos têm várias limitações. Por exemplo, alguns dos estudos são pequenos, por
exemplo (Benetos et al., 2001) e, portanto, pode não ter suficiente
poder para detectar diferenças de gênero no comprimento dos telômeros. Além
disso, existem diferenças metodológicas entre os métodos de ensaio (Aviv e
outros, 2006), com Southern Blot fornecendo um comprimento de restrição
terminal médio para fragmentos de DNA contendo o trecho de DNA telomérico
mais regiões subteloméricas de comprimento variável e composição de sequência
e PCR em tempo real medindo o comprimento real de repetição do telômero em
relação a um gene de referência (Aviv e outros, 2006). Os tipos de células mais
frequentemente usados em estudos sobre o comprimento dos telômeros são
sangue total (leucócitos compostos por linfócitos, monócitos e granulócitos) ou
células mononucleares do sangue periférico (PBMCs compostas por linfócitos e
monócitos). Nos adultos, os linfócitos têm telômeros mais curtos do que os
granulócitos.Aviv e outros, 2006), portanto, é importante avaliar se a associação
entre sexo e comprimento dos telômeros varia de acordo com o tipo de célula.
Uma pesquisa bibliográfica e meta-análise qualitativa (Barrett e Richardson, 2011)
descobriram que, em nível qualitativo, os machos tendem a ter telômeros mais
curtos do que as fêmeas. No entanto, nenhuma revisão sistemática da literatura
foi feita para examinar a associação entre gênero e comprimento dos telômeros.
Realizamos uma revisão sistemática e meta-análises para testar a
hipótese de que nas populações humanas as fêmeas têm telômeros mais
longos que os machos e que essa associação se torna mais forte com o
aumento da idade. Além disso, também investigamos se a associação entre
gênero e comprimento dos telômeros variava de acordo com o método de
medição do comprimento dos telômeros ou tipo de célula. Nosso estudo
tem várias vantagens sobre a revisão anterior: (a) nosso estudo é uma
revisão sistemática e meta-análise; (b) possui estimativas de efeito
padronizadas; (c) tem metodologia mais rigorosa, incluindo a exploração de
fontes de heterogeneidade. Nossa hipótese é que haveria uma associação
entre sexo e comprimento dos telômeros, com as mulheres tendo telômeros
mais longos que os homens e que essa associação se tornaria mais forte
com o aumento da idade.
2. Métodos
Empreendemos uma revisão sistemática da literatura publicada seguindo as
diretrizes de meta-análise de estudos observacionais em epidemiologia (MOOSE) (
Stroup et al., 2000) e a declaração PRISMA (Moher e outros, 2009) e incluímos uma
lista de verificação PRISMA preenchida (Dados Suplementares 1). O protocolo de
revisão completo está disponível em Dados Suplementares 2.
2.1. Critério de seleção
Os estudos observacionais elegíveis tinham um número mínimo de 100
participantes e medidas de comprimento dos telômeros para homens e mulheres.
 M. Gardner et ai. / Gerontologia Experimental 51 (2014) 15–27 17

Os participantes eram aqueles de qualquer idade (de recém-nascidos até idosos) que
residiam na comunidade no momento da medição do comprimento dos telômeros e que
não faziam parte de um grupo doente (incluindo controles saudáveis de estudos de
caso-controle). Portanto, excluímos os estudos de tecidos cancerígenos com medições do
comprimento dos telômeros e os participantes de controle que foram recrutados em
pacientes internados em hospitais.
2.2. Pesquisa de literatura e extração de dados
(de DB, MG e LW) extraíram independentemente as informações e dados
relevantes de cada um dos 61 artigos e quaisquer diferenças entre os dois
conjuntos de informações extraídas foram resolvidas por meio de discussão.
A extração padronizada de dados incluiu métodos de medição do
comprimento dos telômeros, tipo de célula, detalhes do erro de medição,
detalhes do recrutamento da amostra, características descritivas e medições
não ajustadas, ajustadas por idade e totalmente ajustadas das diferenças no
comprimento dos telômeros entre mulheres e homens.

Pesquisas nas bases de dados eletrônicas MEDLINE e EMBASE (até novembro
de 2009) foram realizadas usando termos de pesquisa de palavras de texto e
termos de explosão MeSH (Dados Suplementares 2) por MG. As buscas foram
restritas a estudos em humanos.Figura 1mostra a identificação dos estudos
publicados. A combinação dos resultados das buscas eletrônicas MEDLINE e
EMBASE e a remoção de registros duplicados resultaram em resumos de 6.822
registros únicos a serem examinados por três autores (DB, MG e LW). Cada um
dos três autores (DB, MG e LW) foi responsável pela triagem de um terço dos
títulos e resumos desses 6822 artigos e qualquer um considerado 'incerto' foi
triado independentemente por um segundo autor. Sessenta e um trabalhos de
pesquisa foram recuperados para extração completa de dados usando um
formulário padronizado de extração de dados. dois autores
2.2.1. Dados solicitados de estudos elegíveis
Entramos em contato com os autores correspondentes dos 61 trabalhos de
pesquisa publicados elegíveis e pedimos que preenchessem tabelas de resultados
padronizados ou fornecessem os dados para análise (Dados Suplementares 3).
Solicitamos o coeficiente de regressão que representa a diferença ajustada à
idade no comprimento dos telômeros entre mulheres e homens, juntamente com
o erro padrão correspondente. Pedimos que os autores do estudo calculassem os
coeficientes de regressão usando regressão linear com o comprimento bruto dos
telômeros como variável de resultado. Também solicitamos que os autores do
estudo forneçam a idade média e o comprimento dos telômeros (mais desvios
padrão) de homens, mulheres e amostra total. Depois de enviar um lembrete,
recebemos respostas de 24 das pesquisas publicadas

Estudos potencialmente relevantes

identificados e selecionados para

recuperação (n=10149) 8927estudos excluídos com base no título e resumo:

- 3327 referências duplicadas

- 1541 tamanho da amostra <100

- 1712 animal ou in vitro

- 755 comentários

- 1592 não mediu o comprimento dos telômeros

1222estudos recuperados para
avaliação mais detalhada

1161estudos excluídos:

- 275 tamanho da amostra <100

- 78 animais ou in vitro

- 29 comentários

- 469 não mediu o comprimento dos telômeros

- 239 estudos de tecido canceroso

- 41 estudos femininos ou masculinos apenas

- 28 estudos replicados

- 2 Não em inglês

3 coortes HALCyon com dados 61estudos recuperados para extração 9 outros conjuntos de dados publicados forneceram
relevantes em 2 pontos de tempo para completa de dados e solicitação de dados resultados padrão na associação entre sexo e
associação entre sexo e enviada aos autores para resultados comprimento dos telômeros
comprimento dos telômeros adicionais sobre associações entre sexo e

comprimento dos telômeros

Resultados padrão fornecidos ou dados

brutos disponibilizados para 28
conjuntos de dados de 24 estudos publicados

40 conjuntos de dados para inclusão em metanálises, incluindo 28 conjuntos de dados publicados de pesquisas e 9
outros conjuntos de dados publicados e 3 HALCPya não publicados
ogneco3h0orts

Figura 1.Diagrama de fluxo para identificação de estudos publicados e para mostrar contato com autores de estudos publicados e não publicados para inclusão na revisão.
18 M. Gardner et ai. / Gerontologia Experimental 51 (2014) 15–27
papéis (28 conjuntos de dados) (Figura 1). Os autores de 17 trabalhos de pesquisa
forneceram conjuntos padrão de resultados e os autores de outros 7 trabalhos de
pesquisa forneceram conjuntos de dados para análise.
2.3. Inclusão de outros estudos
2.3.1. Estudos de coorte HALCyon
Incluímos dados não publicados de três dos nove estudos de coorte do Reino
Unido envolvidos na colaboração HALCyon. Estes foram o Hertfordshire Aging
Study (HAS) (Syddall et al., 2010), a coorte de nascimento Lothian 1921 (LBC1921) (
Deary e outros, 2004) e a Pesquisa Nacional de Saúde e Desenvolvimento do MRC
(NSHD) (Kuh e outros, 2011). Esses estudos tinham dados de comprimento dos
telômeros disponíveis em dois pontos no tempo com até 10 anos de intervalo.
2.3.2. Outros estudos relevantes
Entramos em contato com o autor correspondente de um estudo
adicional identificado por meio da pesquisa bibliográfica (Yamaguchi e
outros, 2005) que incluía na época dados inéditos do comprimento dos
telômeros do grupo de referência. O autor correspondente posteriormente
nos forneceu os dados de comprimento de telômeros do grupo de
referência publicados (Aubert e outros, 2012) para granulócitos e linfócitos.
Além disso, após contato por e-mail com os autores correspondentes dos 61
trabalhos de pesquisa publicados elegíveis, os autores correspondentes de
dois estudos não publicados: HyperGEN (Mangino et al., 2012) e o estudo
PREVEND (Huzen et al., 2011) contribuíram com conjuntos de dados (dois do
estudo HyperGEN). Um estudo adicional (Newcastle 85+ study (Martin-Ruiz
et al., 2011)) foi identificado através da colaboração HALCyon (www.
halcyon.ac.uk) e um estudo mais aprofundado (The West of Scotland
Twenty-07 Study (Der et al., 2012)) foi identificado através da colaboração
FALCon (www.nshd.mrc.ac.uk/collaborations/falcon.aspx). O estudo West of
Scotland Twenty-07 contribuiu com três conjuntos de dados. Autores
correspondentes do HyperGEN (Mangino et al., 2012), PREVENIR (Huzen et
al., 2011), Newcastle 85+ (Martin-Ruiz et al., 2011) e The West of Scotland
Twenty-07 (Der et al., 2012) nos forneceram conjuntos padrão de resultados
e cada um desses estudos agora está publicado. Portanto, esses outros
estudos relevantes contribuíram com nove conjuntos de dados adicionais de
cinco estudos separados.
Portanto, no total, existem 40 conjuntos de dados (28 conjuntos de dados de
pesquisas publicadas; 9 conjuntos de dados de outros estudos relevantes e 3 estudos de
coorte Halcyon não publicados) de 32 estudos separados.
2.4. Medidas de comprimento dos telômeros
O comprimento dos telômeros foi medido pelo fragmento de restrição
terminal (TRF) Southern Blot, PCR em tempo real ou Flow-FISH (Aviv e outros, 2006
) nos estudos elegíveis. Flow-FISH é uma técnica citogenética que requer células
intactas para quantificar o comprimento dos telômeros (Aviv e outros, 2006). Os
tipos de células eram sangue total, células mononucleares do sangue periférico
(PBMC), linfócitos ou granulócitos (Aviv e outros, 2006). As células do sangue total
(leucócitos) eram constituídas por linfócitos, monócitos e granulócitos. Estes
foram preparados por lise de hemácias e/ou centrifugação de sangue total sem
Ficoll (buffy coat). PBMC (linfócitos e, às vezes, fração variável de monócitos) foram
preparados por centrifugação de sangue total através de uma almofada Ficoll ou
gradiente. Linfócitos ou granulócitos foram usados quando frações celulares
específicas foram isoladas durante o método Flow-FISH.
2.5. Métodos estatísticos
Realizamos uma metanálise em dois estágios. Em primeiro lugar, modelos
equivalentes foram executados dentro de cada coorte. Isso envolveu o uso de modelos
de regressão linear para analisar a associação entre sexo e comprimento dos telômeros
ajustados para a idade. Fizemos dos machos o grupo de linha de base para que o
coeficiente de regressão representasse a diferença no comprimento dos telômeros para
as fêmeas em comparação aos machos. Alguns estudos mediram o telômero absoluto
comprimento em kb e outros mediram a proporção de telômero para gene de
cópia única (T/S) (PCR em tempo real). Além disso, os laboratórios que usam a
metodologia de PCR em tempo real podem usar diferentes amostras de referência
(Horn e outros, 2010) e também podem alterar sua amostra de referência quando
ela acabar. Para superar essas diferenças, padronizamos os coeficientes de
regressão (e o erro padrão correspondente) dividindo o coeficiente de regressão e
o erro padrão pelo desvio padrão do comprimento dos telômeros.
Em segundo lugar, os coeficientes de regressão padronizados específicos da
coorte e os erros padrão foram agrupados usando meta-análises de efeitos
aleatórios (DerSimonian e Laird, 1986). Executamos meta-análises em resultados
de modelos com ajuste de idade como um termo contínuo e, em seguida, de
modelos com ajuste de idade em quartis. Incluímos dados de 36 conjuntos de
dados (estudos publicados e não publicados) em nossas meta-análises e incluímos
os quatro conjuntos de dados restantes em análises de sensibilidade. Isso ocorreu
porque dois estudos (Aubert et al., 2012; Halaschek-Wiener e outros, 2008) tinha
dados sobre granulócitos e linfócitos e dois estudos (Nordfjall et al., 2008a,b)
incluiu o estudo de coorte MONICA, que fazia parte do estudo de coorte NSHDS
mais recente, que também incluiu os estudos de coorte VIP e MSP (Nordfjall e
outros, 2009). Portanto, queríamos garantir que a mesma amostra não fosse
incluída mais de uma vez em uma metanálise. Além disso, os 3 estudos HALCyon e
outro estudo (Nordfjall e outros, 2009) tiveram medidas repetidas do
comprimento dos telômeros (tempo 1 e tempo 2). Assim, realizamos meta-análises
primeiro incluindo esses estudos no tempo 1 e, em seguida, incluindo esses
quatro estudos no tempo 2. Investigamos a heterogeneidade entre os estudos
usando I2e estatísticas Q (Higgins e Thompson, 2002; Higgins e outros, 2003).
Examinamos fontes potenciais de heterogeneidade para faixa etária (acima versus
abaixo da idade mediana), método de medição do comprimento dos telômeros e
tipo de célula estratificando meta-análises de efeitos aleatórios por cada um
desses fatores e executando análises de meta-regressão (Thompson e Sharp, 1999
). Para análises de metarregressão, usamos testes Wald de pós-estimação para
obter razões F e valores de p. Para abordar a não linearidade e a variação com a
idade, realizamos uma meta-regressão do tamanho do efeito na idade média e
testamos uma relação quadrática ou cúbica. Usamos gráficos de funil para avaliar
o viés de publicação e testamos a simetria dos gráficos de funil usando o teste de
Egger (Egger e outros, 1997).
Fizemos uma série de análises de sensibilidade: (1) para os estudos em
que tivemos acesso ao conjunto de dados, repetimos o teste de associação
entre sexo e comprimento dos telômeros usando dados transformados de
comprimento dos telômeros (loge) e comparou isso com os resultados da
meta-análise usando dados brutos para o comprimento dos telômeros, para
abordar a questão da assimetria positiva nas medições do comprimento dos
telômeros; (2) excluímos os estudos em que não havia detalhes de como os
participantes saudáveis foram amostrados e repetimos as meta-análises;
(3) repetimos análises usando dados de linfócitos em vez de dados de
granulócitos para dois estudos (Aubert et al., 2012; Halaschek-Wiener e
outros, 2008); (4) substituímos os resultados de (Nordfjall e outros, 2009)
com dados de (Nordfjall et al., 2008a) ou (Nordfjall et al., 2008b) evitar usar a
mesma população de estudo em metanálises mais de uma vez e repetir as
análises; (5) metanálises repetidas, incluindo apenas os estudos que
relataram coeficiente de variação (CV) intra-ensaio ou inter-ensaio; (6)
repetimos meta-análises tendo excluído aqueles estudos que tiveram o
comprimento dos telômeros medidos por qualquer laboratório que parecia
ter valores discrepantes.
2.6. Verificações metodológicas
Como os dados do grupo de Newcastle contribuíram para a aparente
heterogeneidade, uma série de verificações metodológicas post hoc foi
realizada por esse grupo.
3. Resultados
Quarenta conjuntos de dados contribuíram com resultados para esta revisão.tabela
1apresenta as características desses estudos. Três estudos (Hunt et al., 2008; Chen
 M. Gardner et ai. / Gerontologia Experimental 51 (2014) 15–27 19

tabela 1
Características dos estudos incluídos na revisãoa.

Referência e nome do estudo ou Número de participantes homens de idade comprimento dos telômeros Método para medir Tipo de célula

método de recrutamento Masculinos femininos fêmeas machos fêmea comprimento dos telômeros

Estudos publicados a partir de pesquisas Adams e

outros. (2007) NewcastleThousand Families Study, 108 50 (-) 5,55 KB (1,25) PCR em tempo real PBMC
Reino Unido Aubert et ai. (2012) Controles saudáveis 172 50 (-) 4,69 KB (1,02)
405 43,6 (29,9) 7,97 KB (1,59) Flow-FISH Granulócitos
403 43,6 (30,0) 8,09 KB (1,52)
Não há detalhes de como foi recrutado, Canadá
Aubert et ai. (2012) Controles saudáveis 421 43,6 (29,9) 6,95 KB (2,07) Flow-FISH Linfócitos
414 43,6 (30,0) 7,26 KB (2,04)
Não há detalhes de como foi recrutado,
Canadá Bekaert et ai. (2007) Coorte de estudo 1218 46,1 (5,9) 7,79 KB (0,71) TRF Southern Blot Cheio de sangue
Asklepios, Bélgica Bischoff et ai. (2006) 1291 45,9 (6,0) 7,96 KB (0,73)
260 80,5 (7,4) 7,54 KB (1,15) TRF Southern Blot Cheio de sangue
O estudo de coorte dinamarquês de 1905 552 81,8 (7,8) 7,73 KB (1,25)
Estudo Longitudinal de Gêmeos Dinamarqueses
Envelhecidos O Estudo Longitudinal Dinamarquês dos
Centenários Cawthon et ai. (2003) 72 73,8 (8,0) 1,04 T/P (0,15) PCR em tempo real Cheio de sangue
Residentes de Utah que doaram 71 71,8 (6,8) 1,09 T/P (0,16)
sangue, EUA Chen et ai. (2009)(Negros) 62 39,0 (4,1) 7,55 KB (0,70) TRF Southern Blot Cheio de sangue
Bogalusa Heart Study, EUA Chen et ai. 128 37,0 (5,3) 7,60 KB (0,81)
(2009)(Brancos) Bogalusa Heart Study, 208 38,5 (4,5) 7,05 KB (0,70) TRF Southern Blot Cheio de sangue
EUA Cherkas et ai. (2008) (Dados usados 264 37,5 (4,8) 7,11 KB (0,74) TRF Southern Blot Cheio de sangue
de maiores 247 48,1 (13,9) 6,61 KB (0,67)
3009 48,7 (13,0) 7,01 KB (0,68)
Mangino et al., 2009publicação) UK
Adult Twin Registry, Reino Unido
Cronkhite et ai. (2008) 99 55,7 (16,0) 5,83 KB (0,66) TRF Southern Blot Cheio de sangue
Não há detalhes de como foi recrutado, 102 55,8 (15,8) 5,97 KB (0,48)
EUA Diez Roux e cols. (2009) 467 65,4 (9,6) 0,82 T/S (0,17) PCR em tempo real Cheio de sangue
Estudo multiétnico de aterosclerose, EUA 514 65,1 (9,9) 0,87 T/P (0,18)
Halaschek-Wiener et al. (2008) 69 78,1 (19,1) 6,49 KB (0,96) Flow-FISH Granulócitos
Listas baseadas na população, 131 78,4 (18,0) 6,61 KB (0,83)
Canadá Halaschek-Wiener et al. (2008) 69 78,1 (19,1) 4,95 KB (1,20) Flow-FISH Linfócitos
Listas baseadas na população, 131 78,4 (18,0) 5,26 KB (1,34)
Canadá Hunt e outros. (2008)blacks 216 52,3 (10,7) 6,95 KB (0,64) TRF Southern Blot Cheio de sangue
Family Heart Study, EUA Hunt e 409 53,8 (11,0) 7,16 KB (0,63)
outros. (2008)whites Family Heart 1170 56,6 (13,4) 6,70 KB (0,65) TRF Southern Blot Cheio de sangue
Study, EUA Jang et ai. (2008) 1433 57,4 (13,1) 6,86 KB (0,67)
334 59,2 (6,2) 2,22 T/S (1,05) PCR em tempo real Linfócitos
Registro de Atenção Primária/GP, 152 58,7 (7,2) 2.03 T/S (1.20)
Coréia Kaplan e outros. (2009)Blacks 74 73,0 (5,6) 6,31 KB (0,69) TRF Southern Blot Cheio de sangue
Cardiovascular Health Study, EUA 140 72,3 (5,0) 6,62 KB (0,66)
Kaplan e outros. (2009)whites 613 75,6 (5,5) 6,19 KB (0,56) TRF Southern Blot Cheio de sangue
Cardiovascular Health Study, EUA 842 74,9 (4,9) 6,38 KB (0,62)
Kimura et al. (2007) Indivíduos região 56 55,7 (25,5) 6,02 KB (0,99) TRF Southern Blot Cheio de sangue
da Campânia, Itália Maeda et al. 106 76,7 (25,9) 5,57 KB (1,03)
(2009) 89 44,6 (10,2) 8,77 KB (1,78) TRF Southern Blot PBMC
Não há detalhes de como recrutado, 58 43,8 (11,0) 9,54 KB (1,96)
Japão Martin-Ruiz et al. (2005) 184 89,9 (3,2) 4,44 KB (0,92) PCR em tempo real PBMC
O estudo Leiden 85-plus, Holanda Nawrot 495 89,8 (2,9) 4,26 KB (0,90)
et ai. (2004) 119 42,9 (15,7) 6,78 KB (0,70) TRF Southern Blot Cheio de sangue
Coorte de base familiar, Bélgica do estudo flamengo sobre 152 41,7 (17,3) 6,94 KB (0,67)
Meio Ambiente, Genes e Resultados de Saúde
Nordfjall et al. (2005) 65 57,9 (15,3) 0,70 T/P (0,29) PCR em tempo real PBMC
Sem detalhes de como foi recrutado, Suécia 69 53,4 (15,0) 0,75 T/P (0,26)
Indivíduos saudáveis em 49 famílias não
aparentadas Nordfjall et al. (2009) Estudo de coorte
NSHDS, Suécia Tempo 1
722 47,1 (5,6) 0,70 T/S (0,21) PCR em tempo real PBMC
568 44,4 (7,0) 0,69 T/P (0,23)
Tempo 2 361 57,1 (5,6) 0,59 T/P (0,16) PCR em tempo real PBMC
284 54,4 (6,9) 0,64 T/P (0,20)
Nordfjall et al. (2008a) Estudo de 197 47,1 (14,5) 0,62 T/P (0,14) PCR em tempo real PBMC
coorte MONICA, Suécia Nordfjall et 335 43,8 (13,0) 0,70 T/S (0,19)
al. (2008b) Coortes MDCC/Monica, 514 55,3 (11,7) 0,63 T/P (0,19) PCR em tempo real PBMC
Suécia Ren et ai. (2009) 475 49,3 (13,6) 0,69 T/P (0,19)
53 44,7 (27,6) 11,7 KB (1,4) TRF Southern Blot Cheio de sangue
Indivíduos saudáveis com antepassados vivendo na região há 52 37,2 (24,7) 11,7 KB (1,4)
≥3 gerações, Tibete
Unryn et al. (2005) 51 54,2 (14,5) 7,02 KB (0,80) TRF Southern Blot PBMC
Discagem telefônica de dígitos aleatórios, 74 58,4 (12,0) 7,09 KB (0,57)
Canadá Van der Harst et ai. (2007) 145 66,1 (8,5) 1,09 T/S 0,32 PCR em tempo real Cheio de sangue
38 66,7 (10,3) 1,14 T/S 0,41

(Continua na próxima página)

20 M. Gardner et ai. / Gerontologia Experimental 51 (2014) 15–27

Tabela 1 (contínuo)

Referência e nome do estudo ou Número de participantes homens de idade comprimento dos telômeros Método para medir Tipo de célula

método de recrutamento Masculinos femininos fêmeas machos fêmea comprimento dos telômeros

Banco de Dados Genético da Universidade

Parentes saudáveis não relacionados ao sangue de

pacientes com doença de Crohn, Holanda
Woo e outros. (2008) 976 72,8 (5,0) 8,81 KB (1,62) PCR em tempo real Cheio de sangue
Pesquisa de Saúde recrutada em centros comunitários para 1030 72,0 (5,2) 9,35 KB (2,26)
idosos e conjuntos habitacionais, China

Conjuntos de dados adicionais

coortes HALCyon
O Estudo de Envelhecimento de Hertfordshire (Syddall et al., 2010), Onda 1 do Reino

Unido 388 67,5 (2,4) 5,32 KB (1,54) PCR em tempo real PBMC
269 67,5 (2,2) 5,10 KB (1,69)
Onda 2 165 76,7 (2,4) 3,86 KB (1,20) PCR em tempo real PBMC
112 76,3 (2,1) 4,00 KB (1,55)
Lothian coorte de nascimento 1921 (Deary e outros, 2004)
Onda 1 210 79,1 (0,6) 4,23 KB (0,44) PCR em tempo real PBMC
287 79,1 (0,6) 3,98 KB (0,36)
Onda 3 72 86,6 (0,4) 4,43 KB (0,43) PCR em tempo real PBMC
74 86,6 (0,4) 4,00 KB (0,60)
(Harris e outros, 2006publicado mas usado
maior conjunto de dados Lothian Birth Cohort
1921) NSHD birth cohort 1946 (Kuh e outros, 2011)
Idade 53 1324 53,5 (0,2) 5,87 KB (1,94) PCR em tempo real PBMC
1336 53,5 (0,2) 5,42 KB (1,89)
Idade 60-64 501 63,3 (1,2) 4,19 KB (1,28) PCR em tempo real PBMC
557 63,4 (1,1) 4,37 KB (1,33)
Der et ai. (2012) Oeste da
Escócia, Reino Unido
estudo vinte-07
coorte dos anos 1970 362 36,6 (0,4) 0,85 T/P (0,22) PCR em tempo real Cheio de sangue
412 36,6 (0,4) 0,87 T/P (0,20)
coorte dos anos 1950 379 56,9 (0,9) 0,77 T/P (0,18) PCR em tempo real Cheio de sangue
469 56,9 (0,7) 0,79 T/P (0,19)
coorte dos anos 1930 235 75,9 (0,6) 0,68 T/P (0,19) PCR em tempo real Cheio de sangue
309 76,0 (0,6) 0,71 T/P (0,18)
Huzen e outros (2011) 4027 50,4 (12,9) 1,05 T/P (0,33) PCR em tempo real Cheio de sangue
Estudo PREVEND, Holanda 4027 48,1 (12,3) 1,08 T/P (0,34)
Mangino et al. (2012)negros 108 52,2 (8,8) 7,05 KB (0,78) TRF Southern Blot Cheio de sangue
HyperGEN, EUA 116 54,5 (9,1) 7,07 KB (0,64)
Mangino et al. (2012)brancos 612 51,9 (14,2) 6,68 KB (0,60) TRF Southern Blot Cheio de sangue
HyperGEN, EUA 628 53,4 (13,1) 6,80 KB (0,61)
Martin-Ruiz et al. (2011) Estudo 295 85,5 (0,5) 3,32 KB (1,14) PCR em tempo real PBMC
Newcastle 85+, Reino Unido 456 85,5 (0,4) 3,05 KB (1,06)

aA idade e os comprimentos dos telômeros são apresentados como média (desvio padrão).

e outros, 2009; Kaplan e outros, 2009) cada um tinha dados de comprimento de telômeros
estratificados para participantes negros e brancos e esses dados são apresentados
separadamente. A idade média variou de 36,6 ± 0,4DP anos no The West of Scotland Twenty-07
Study a 89,9 ± 3,2SD anos no Leiden 85+ Study. O método de medição do comprimento dos
telômeros foi TRF Southern Blot em 17 conjuntos de dados, PCR em tempo real em 19 conjuntos
de dados e Flow-FISH em quatro conjuntos de dados. Os comprimentos dos telômeros foram
medidos no sangue total (27 conjuntos de dados), PBMC (8 conjuntos de dados), granulócitos (2
conjuntos de dados) e linfócitos (3 conjuntos de dados).
3.1. Meta-análises
As estimativas resumidas gerais dos efeitos para as associações entre sexo e
comprimento dos telômeros são detalhadas emmesa 2. Meta-análises das 36
coortes (36.230 participantes) mostraram que o gênero estava associado ao
comprimento dos telômeros, com as mulheres tendo telômeros mais longos em
média do que os homens (diferença padronizada no comprimento dos telômeros
entre mulheres e homens 0,090, IC 95% 0,015, 0,166, p = 0,02 ;ajustado por idade;
Figura 2). Esses resultados incluíram os 3 estudos HALCyon e Nordfjall e outros,
2009no tempo 1. Quando essas análises foram repetidas, mas incluindo esses 4
estudos no tempo 2 em vez do tempo 1 (onde a diferença nas idades médias entre
os tempos 1 e 2 variou de 7,5 anos a 10 anos), as associações entre gênero e
comprimento dos telômeros foram presentes, novamente mostrando que as
fêmeas tinham telômeros mais longos do que os machos (pb0,001).
3.2. Heterogeneidade
Houve evidência de heterogeneidade substancial entre os estudos (I2= 91,4%,
IC 95% 89,0, 93,2, pb0,001) (mesa 2). Houve pouca evidência de que a associação
entre sexo e comprimento dos telômeros variou por faixa etária (F ratio = 0,00, p =
1,00;mesa 2;Fig. 3), mas variou pelo método de medição do comprimento dos
telômeros (F ratio = 5,72, p = 0,007;mesa 2;Fig. 4). Houve heterogeneidade
moderada entre os estudos usando o método TRF Southern Blot (I2= 68,8%, IC
95% 48,5, 81,1, pb0,001) e alta heterogeneidade entre estudos usando o método
de PCR em tempo real (I2= 93,2%, IC 95% 90,6, 95,1, pb0,001) e as estimativas
resumidas do efeito mostraram telômeros mais longos nas mulheres do que nos
homens apenas para o método TRF Southern Blot. Houve pouca evidência de que
as associações entre sexo e comprimento dos telômeros variavam de acordo com
o tipo de célula (F ratio = 1,31, p = 0,29;mesa 2;Fig. 5). Os resultados emmesa 2
incluem os 3 estudos HALCyon eNordfjall e outros, 2009na fase 1. Quando essas
análises foram repetidas, mas incluindo esses 4 estudos na fase 2, houve
novamente pouca evidência de que as associações variavam por faixa etária (taxa
F = 0,06, p = 0,80) ou por tipo de célula (taxa F = 0,99, p = 0,41), mas ainda havia
evidências (embora mais fracas) de que a associação entre gênero e comprimento
dos telômeros variava de acordo com o método para medir o comprimento dos
telômeros (relação F = 3,10, p = 0,06). Houve pouca evidência de que a associação
entre o comprimento dos telômeros e o sexo teve uma variação não linear com a
idade (dados não mostrados). Para fins de comparação para o método TRF
Southern Blot, as estimativas gerais resumidas de
 M. Gardner et ai. / Gerontologia Experimental 51 (2014) 15–27 21

mesa 2
Estimativas resumidas gerais do efeito para as associações entre gênero e comprimento dos telômeros a partir de meta-análises de efeitos aleatórios estratificados.

Estratificação Nãoa ESbmulheres-homens CI de 95% (Ajustado por idade) p-valor

EU2 valor-pc

Nenhum 36 0,090 0,015, 0,166 0,02 91,4% b0,001

Idade médiad(anos)
≤55,8 18 0,091 − 0,018, 0,200 0,10 92,4% b0,001
N55,8 18 0,090 − 0,021, 0,210 0,11 90,2% b0,001
relação F valor-p
Gerale 0,00 1,00

Método de medição
PCR em tempo real 17 − 0,047 − 0,167, 0,072 0,44 93,2% b0,001
TRF Southern Blot 17 0,240 0,173, 0,307 b0,001 68,8% b0,001
Flow-FISH 2 0,077 − 0,016, 0,171 0,11 0,0% 0,65
relação F valor-p
Gerale 5.72 0,007

Tipo de célulaf

Cheio de sangue 27 0,132 0,050, 0,215 0,002 91,9% b0,001

PBMC 6 − 0,070 − 0,354, 0,215 0,63 87,9% b0,001
Linfócitos 1 − 0,194 − 0,461, 0,072 0,15 – –
Granulócitos 2 0,077 − 0,016, 0,171 0,11 0,0% 0,65
relação F valor-p
Gerale 1.31 0,29
a
Número de estudos.
b
Coeficiente de regressão padronizado (padronizando o comprimento dos telômeros) representando a diferença ajustada à idade no comprimento dos telômeros entre mulheres e homens. Aqui os machos são os
grupo de linha de base para que o coeficiente represente a diferença no comprimento dos telômeros para mulheres e homens. Portanto, se as mulheres tiverem telômeros mais longos, isso seria positivo.
c
p-valor é obtido a partir da heterogeneidade χ2. Estratificado pela
d
idade média acima e abaixo da idade mediana.
e
Teste geral para heterogeneidade entre subgrupos, realizando meta-regressão e fornecendo razão F e valores-p.
f
Os tipos de células são sangue total (leucócitos: linfócitos, monócitos e granulócitos) e mononucleócitos do sangue periférico (PBMC: enriquecido para linfócitos), linfócitos ou
granulócitos. Meta-análises de efeitos aleatórios foram usadas por toda parte.

a diferença absoluta no comprimento dos telômeros entre fêmeas e machos foi de
176 pb (95% CI 131, 221, pb0,001; ajustado por idade).
3.3. Viés de publicação
Os gráficos de funil (dados não mostrados) e o teste de Egger (viés = −1,52, p =
0,15) não mostraram fortes evidências de viés de estudo pequeno.
3.4. Análises de sensibilidade
Não encontramos evidências de que a associação entre gênero e
comprimento dos telômeros diferisse se usássemos dados brutos para o
comprimento dos telômeros ou se fossem transformados (loge) (dados não
mostrados). A exclusão de estudos em que não havia detalhes de como os
participantes saudáveis foram amostrados teve pouco efeito nos resultados. O
teste de Egger usando esses estudos mostrou que novamente não havia
evidências fortes de viés de estudo pequeno (viés = −1,76, p = 0,18; incluindo
dados da fase 1). Repetir as análises incluindo dados de linfócitos em vez de dados
de granulócitos para os dois estudos com ambos os dados fez pouca diferença
para as associações (dados não mostrados). Substituindo (Nordfjall e outros, 2009)
estudo com dados de (Nordfjall et al., 2008a) ou (Nordfjall et al., 2008b)
novamente teve pouco efeito nas associações. Oito dos 22 estudos relataram
valores para CV intra-ensaio e 4 de 22 estudos relataram valores para CV inter-
ensaio. Repetindo as análises, mas incluindo apenas os 10 estudos que relataram
CV intra-ensaio ou inter-ensaio em seus estudos, mostrou que o gênero estava
fortemente associado ao comprimento dos telômeros, com as mulheres tendo
telômeros mais longos do que os homens.
4. Discussão
4.1. Explicação das descobertas
Os resultados dessas meta-análises mostraram que o gênero estava associado
ao comprimento dos telômeros, com as mulheres tendo telômeros mais longos
em média do que os homens, embora tenha sido detectada heterogeneidade
significativa entre os estudos. Havia pouca evidência de que a força do
associações variou por faixa etária ou por tipo de célula. No entanto, a associação entre
gênero e comprimento dos telômeros variou de acordo com os métodos de medição. As
estimativas resumidas de efeito mostraram telômeros mais longos em mulheres do que
em homens apenas para o método TRF Southern Blot, mas não para o PCR em tempo
real nem para o método Flow-FISH. No entanto, houve heterogeneidade significativa
entre os estudos, principalmente para o método de PCR em tempo real (I2= 93,2%) mas
também para TRF Southern Blot (I2= 68,8%) metodologias. Além disso, a heterogeneidade
também foi confirmada por grandes estudos de PCR em tempo real mais recentes que
fizeram (Weischer e outros, 2012) ou não (Needham e outros, 2013) identificam
telômeros mais curtos em homens do que em mulheres.
Esses resultados sugerem duas conclusões alternativas: (i) as mulheres têm
telômeros mais longos que os homens, e a falha dos métodos PCR e Flow-FISH em
detectar essa diferença de forma reprodutível está relacionada à maior
variabilidade experimental dessas técnicas, ou (ii) não há diferença de gênero
consistente no comprimento dos telômeros, mas viés metodológico específico
para a técnica de Southern blot.
O resultado geral da presente revisão sistemática argumenta a favor da
primeira conclusão. Além disso, vários argumentos biológicos plausíveis
para telômeros mais longos em mulheres do que em homens foram
apresentados. Estes incluem a ação do estrogênio que pode estimular a
produção de telomerase e pode ser protetor contra danos de espécies
reativas de oxigênio.Aviv, 2002) e a hipótese do sexo heterogamético (
Barrett e Richardson, 2011) afirmando que quaisquer alelos recessivos
deletérios no cromossomo X do sexo heterogamético (machos em humanos
(XY)), não terão alelo compensatório, ao contrário de fêmeas onde o
segundo cromossomo pode compensar (Austrália, 2006). Portanto,
telômeros mais curtos em homens podem surgir se o cromossomo X
desprotegido em homens contiver alelos de manutenção de telômeros
inferiores (Barrett e Richardson, 2011).
Tem sido sugerido que o comprimento mais longo dos telômeros nas mulheres do
que nos homens pode surgir de uma taxa mais lenta de desgaste dos telômeros nas
mulheres (Okuda e outros, 2002). Tanto na seção transversal (Bekaert e outros, 2007) e
estudos longitudinais (Chen e outros, 2011) a taxa de encurtamento do comprimento dos
telômeros de leucócitos foi mais lenta em mulheres do que em homens. No entanto, as
associações não foram fortes e, portanto, precisam ser confirmadas em estudos maiores
(Chen e outros, 2011). No presente estudo, houve pouca evidência
22 M. Gardner et ai. / Gerontologia Experimental 51 (2014) 15–27

Associação entre gênero e comprimento dos telômeros

%
Estudar Idade ES (IC 95%) Peso

Cawthon_2003 72,8 0,23 (-0,09, 0,55) 2.11

Nawrot_2004 43.3 0,20 (0,01, 0,39) 2.79
Martin-Ruiz_2005 89,8 - 0,20 (-0,37, -0,03) 2,91
Nordfjall_2005 55,6 0,07 (-0,26, 0,41) 2.05
Unryn_2005 56,7 0,24 (-0,08, 0,57) 2.08
Bischoff_2006 81,4 0,20 (0,04, 0,35) 2,99
Adams_2007 50 - 0,74 (-0,96, -0,51) 2,60
Asklepios_2007 46 0,23 (0,15, 0,30) 3.30
Kimura_2007 69,5 0,22 (0,02, 0,42) 2,75
Van der Harst_2007 66.2 0,15 (-0,19, 0,50) 1,98
Cronkhite_2008 55,8 0,24 (-0,01, 0,49) 2.48
Halaschek_2008_Gran 78,3 0,14 (-0,14, 0,42) 2.33
Hunt_2008 negros (FHS) 53.3 0,40 (0,26, 0,54) 3.06
Hunt_2008 brancos (FHS) 57 0,22 (0,16, 0,28) 3.34
Janeiro_2008 59 - 0,19 (-0,46, 0,07) 2.40
Woo_2008 72,4 0,26 (0,18, 0,35) 3.26
Chen_2009 negros 37,7 0,02 (-0,29, 0,33) 2.18
Chen_2009 brancos 37,9 0,07 (-0,11, 0,26) 2.84
Diez Roux_2009 65.2 0,30 (0,18, 0,42) 3.15
Kaplan_2009 negros 72,5 0,41 (0,14, 0,68) 2.36
Kaplan_2009 brancos 75.2 0,30 (0,20, 0,40) 3.21
Maeda_2009 44.3 0,42 (0,01, 0,83) 1,70
Mangino_2009 48,6 0,60 (0,45, 0,75) 2,99
Nordfjall_2009 45,9 - 0,07 (-0,23, 0,09) 2,96
Ren_2009 40,7 - 0,18 (-0,41, 0,05) 2.59
Martin-Ruiz_2011 (Newcastle 85+)85,5 - 0,22 (-0,37, -0,08) 3,03
Aubert_2012_Gran 43,6 0,07 (-0,03, 0,17) 3.22
Der_2012 (1970) 36,6 0,13 (-0,01, 0,27) 3.05
Der_2012 (1950) 56,9 0,11 (-0,03, 0,24) 3.07
Der_2012 (1930) 76 0,25 (0,09, 0,40) 2,97
Kingma_2012 (PREVEND) 49.3 0,08 (0,04, 0,12) 3.37
Mangino_2012 negros (Hypergen) 53,4 0,04 (-0,21, 0,30) 2.44
Mangino_2012 brancos (Hypergen) 52,7 0,27 (0,17, 0,36) 3.23
HAS_w1 (não publicado) 67,5 - 0,13 (-0,29, 0,02) 2,98
LBC1921_ w1 (não publicado) 79.1 - 0,60 (-0,76, -0,43) 2,94
53,5
NSHD_age 53 (não publicado) Geral (I- - 0,23 (-0,31, -0,16) 3,30
quadrado = 91,4%, p = 0,000) 0,09 (0,01, 0,17) 100,00

NOTA: Os pesos são da análise de efeitos aleatórios

- . 964 0 . 964

telômeros mais longos machos telômeros mais longos fêmeas

Diferença padronizada no comprimento dos telômeros entre mulheres e homens ajustada para a idade

Figura 2.Meta-análise para a associação entre gênero e comprimento dos telômeros ajustada para idade contínua.

que a força da associação entre gênero e comprimento dos telômeros variou por faixa
etária (acima versus abaixo da idade média de 55,6 anos). Não está claro se diferenças
dependentes de gênero no comprimento dos telômeros já estão presentes no
nascimento: um estudo descobriu que havia pouca diferença no comprimento dos
telômeros medido pelo TRF Southern Blot entre os sexos no nascimento (Okuda e outros,
2002), enquanto um estudo recente usando Flow-FISH descobriu que os recém-nascidos
do sexo feminino tinham telômeros mais longos do que os do sexo masculino (Aubert e
outros, 2012).
Tem sido sugerido que telômeros mais longos podem ser uma causa de melhor
condicionamento físico em mulheres, manifestando-se em uma expectativa de vida mais
longa e menor risco de doenças cardiovasculares e cânceres.Aviv, 2002). No entanto, o
quadro pode ser mais complexo: embora o comprimento curto dos telômeros de
leucócitos tenha sido associado a fatores de risco cardiovascular (Benetos et al., 2001;
Bekaert et al., 2007; Fitzpatrick et al., 2007; Nordfjall et al., 2008b; Shiels e outros, 2011) e
doenças cardiovasculares (Brouilette et al., 2007; Fitzpatrick e outros, 2007), não previu o
risco de aumento da incidência de câncer em estudos prospectivos cuidadosamente
controlados (Weischer e outros, 2013) e para alguns tipos de câncer, incluindo câncer de
mama, telômeros longos, em vez de curtos, foram associados a um risco aumentado (
Pellatt et al., 2013). Enquanto os machos morrem em uma taxa mais alta em
praticamente todas as idades (Austrália, 2006), as associações do comprimento dos
telômeros com a mortalidade mostraram resultados contraditórios (Cawthon et al., 2003;
Bischoff et al., 2006; Fitzpatrick e outros, 2011). Finalmente, as mulheres apresentam
maior incidência e prevalência de muitas doenças relacionadas à idade (exceto doenças
cardiovasculares e câncer) e deficiências (Collerton e outros, 2009). Muitos deles,
incluindo, por exemplo, morbidade múltipla (Sanders e outros, 2012), artrite reumatoide (
Costenbader e outros, 2011) ou depressão (Puterman e outros, 2013) têm sido
associados a telômeros curtos. Juntos, esses dados fazem
não sugerem uma associação geral entre o comprimento dos telômeros específicos de
gênero e a aptidão em outros domínios além da doença cardiovascular.
Grande parte da heterogeneidade dos estudos de PCR em tempo real
pode ser atribuída a um único grupo. O grupo von Zglinicki relatou
repetidamente telômeros mais longos em homens do que em mulheres (
Deary et al., 2004; Martin-Ruiz et al., 2005, 2011; Adams e outros, 2007;
Syddall et al., 2010; Kuh e outros, 2011). Uma análise post hoc excluindo
esses estudos (Deary et al., 2004; Martin-Ruiz et al., 2005, 2011; Adams e
outros, 2007; Syddall et al., 2010; Kuh e outros, 2011) agora mostrou
telômeros mais longos em mulheres do que em homens para o método de
PCR em tempo real (diferença padronizada no comprimento dos telômeros
entre mulheres e homens 0,134, 95% CI 0,053, 0,215, p = 0,001). No entanto,
ainda havia evidências de heterogeneidade moderada (por exemplo, PCR
em tempo real I2= 72,9%). Para abordar a possibilidade de erros
metodológicos, várias verificações metodológicas foram realizadas pelo
grupo von Zglinicki. Erros de codificação foram descartados por verificações
cruzadas independentes. Os CV entre ensaios foram medidos repetidamente
e sempre encontrados abaixo de 6%. As eficiências de PCR foram estimadas
a partir de curvas padrão e como eficiência de poço único. A variação da
eficiência placa a placa foi inferior a 1% para a PCR do gene de referência e
inferior a 2,7% para a PCR dos telômeros. O CV de eficiência de poço único
intraplaca sempre foi inferior a 3%. Finalmente, o comprimento dos
telômeros dos participantes do estudo Newcastle 85+ (que mostraram
PBMCs mais longos em homens do que em mulheres) foi repetido usando
sangue total e um gene de referência diferente com o mesmo resultado.
Interessantemente,von Zglinicki et al., 2000; Martin-Ruiz et al., 2006). Assim,
não há uma metodologia metodológica óbvia
 M. Gardner et ai. / Gerontologia Experimental 51 (2014) 15–27 23

Sexo e comprimento dos telômeros estratificados por idade acima e abaixo da mediana
%
Estudar Idade Idade_gato ES (IC 95%) Peso

Acima da mediana

Cawthon_2003 72,8 Acima da Mediana 0,23 (-0,09, 0,55) 2.11

Martin-Ruiz_2005 89,8 Acima da Mediana - 0,20 (-0,37, -0,03) 2.91
Unryn_2005 56,7 Acima da Mediana 0,24 (-0,08, 0,57) 2.08
Bischoff_2006 81,4 Acima da Mediana 0,20 (0,04, 0,35) 2,99
Kimura_2007 69,5 Acima da Mediana 0,22 (0,02, 0,42) 2,75
Van der Harst_2007 66.2 Acima da Mediana 0,15 (-0,19, 0,50) 1,98
Halaschek_2008_Gran 78,3 Acima da Mediana 0,14 (-0,14, 0,42) 2.33
Hunt_2008 brancos (FHS) 57 Acima da mediana 0,22 (0,16, 0,28) 3.34
Janeiro_2008 59 Acima da mediana - 0,19 (-0,46, 0,07) 2.40
Woo_2008 72,4 Acima da Mediana 0,26 (0,18, 0,35) 3.26
Diez Roux_2009 65.2 Acima da Mediana 0,30 (0,18, 0,42) 3.15
Kaplan_2009 negros 72,5 Acima da Mediana 0,41 (0,14, 0,68) 2.36
Kaplan_2009 brancos 75.2 Acima da Mediana 0,30 (0,20, 0,40) 3.21
Martin-Ruiz_2011 (Newcastle 85+) 85,5 Acima da Mediana - 0,22 (-0,37, -0,08) 3.03
Der_2012 (1950) 56,9 Acima da Mediana 0,11 (-0,03, 0,24) 3.07
Der_2012 (1930) 76 acima da mediana 0,25 (0,09, 0,40) 2,97
HAS_w1 (não publicado) 67,5 Acima da Mediana - 0,13 (-0,29, 0,02) 2,98
79.1 Acima da Mediana
LBC1921_ w1 (não publicado) Subtotal (I- - 0,60 (-0,76, -0,43) 2,94
quadrado = 90,2%, p = 0,000) 0,09 (-0,02, 0,20) 49,86
.
Abaixo da mediana

Nawrot_2004 43.3 Abaixo da Mediana 0,20 (0,01, 0,39) 2.79

Nordfjall_2005 55,6 Abaixo da Mediana 0,07 (-0,26, 0,41) 2.05
Adams_2007 50 Abaixo da mediana - 0,74 (-0,96, -0,51) 2,60
Asklepios_2007 46 Abaixo da mediana 0,23 (0,15, 0,30) 3.30
Cronkhite_2008 55,8 Abaixo da Mediana 0,24 (-0,01, 0,49) 2.48
Hunt_2008 negros (FHS) 53.3 Abaixo da Mediana 0,40 (0,26, 0,54) 3.06
Chen_2009 negros 37,7 Abaixo da Mediana 0,02 (-0,29, 0,33) 2.18
Chen_2009 brancos 37,9 Abaixo da Mediana 0,07 (-0,11, 0,26) 2.84
Maeda_2009 44.3 Abaixo da Mediana 0,42 (0,01, 0,83) 1,70
Mangino_2009 48,6 Abaixo da Mediana 0,60 (0,45, 0,75) 2,99
Nordfjall_2009 45,9 Abaixo da Mediana - 0,07 (-0,23, 0,09) 2,96
Ren_2009 40,7 Abaixo da Mediana - 0,18 (-0,41, 0,05) 2.59
Aubert_2012_Gran 43,6 Abaixo da Mediana 0,07 (-0,03, 0,17) 3.22
Der_2012 (1970) 36.6 Abaixo da Mediana 0,13 (-0,01, 0,27) 3.05
Kingma_2012 (PREVEND) 49.3 Abaixo da Mediana 0,08 (0,04, 0,12) 3.37
Mangino_2012 negros (Hypergen) 53.4 Abaixo da mediana 0,04 (-0,21, 0,30) 2.44
Mangino_2012 brancos (Hypergen) 52,7 Abaixo da mediana 0,27 (0,17, 0,36) 3.23
NSHD_age 53 (não publicado) Subtotal (I-
53,5 Abaixo da Mediana - 0,23 (-0,31, -0,16) 3.30
quadrado = 92,4%, p = 0,000) 0,09 (-0,02, 0,20) 50.14
.
Geral (I-quadrado = 91,4%, p = 0,000) 0,09 (0,01, 0,17) 100,00

NOTA: Os pesos são da análise de efeitos aleatórios

- . 964 0 . 964

telômeros mais longos machos telômeros mais longos fêmeas

Diferença padronizada no comprimento dos telômeros entre mulheres e homens ajustada para a idade

Figura 3.Meta-análises estratificadas acima e abaixo da idade mediana para a associação entre sexo e comprimento dos telômeros ajustada para idade contínua.

explicação para o fato de o grupo de Newcastle ter encontrado telômeros mais longos
em homens na maioria de suas coortes analisadas, usando metodologia de PCR em
tempo real.
O menor erro de medição no método TRF Southern Blot em comparação
com a metodologia de PCR em tempo real pode explicar uma maior
consistência dos achados entre os estudos usando a técnica Southern blot (
Aviv e outros, 2011). Em um recente estudo cego (Aviv e outros, 2011), o CV
inter-ensaio foi muito maior (6,45%) para o método Real-time PCR realizado
pelo grupo Blackburn do que o método TRF Southern Blot realizado pelo
grupo Aviv (1,74%). No entanto, essa diferença provavelmente não é
representativa para o campo como um todo. Na literatura, o CV entre
ensaios variou de 2,3% a 28% para métodos de PCR em tempo real e de 1,5%
a 12% para métodos TRF Southern Blot (Aviv e outros, 2011). Nos estudos
aqui incluídos, onde relatados, o coeficiente de variação variou de 1,7% a
11,1% para Real-time PCR e de 1,4% a 12% para TRF Southern Blot. Em uma
avaliação comparativa totalmente cega do comprimento dos telômeros
envolvendo 10 grupos diferentes, muitos dos quais também contribuíram
com dados para a presente análise, os CV medianos entre ensaios não
foram significativamente diferentes entre as técnicas (p = 0,86, em
preparação). A exclusão dos dados com os CVs relatados mais baixos
gerados pelo grupo Aviv teve pouco impacto no tamanho do efeito (0,174,
95% CI 0,045, 0,303, pb0,01) ou heterogeneidade (I2= 59,6%, pb0,03) para os
resultados do Southern blot, embora a média dos CVs relatados para o
grupos restantes usando a técnica de Southern blot agora era de 7,4%.
Portanto, as diferenças entre Southern blotting e as outras duas técnicas
não podem ser devidas a erros de medição aleatórios específicos da
tecnologia.
No entanto, nossos resultados não descartam a possibilidade de viés
específico da tecnologia. Vários tipos de polimorfismos terão impacto específico
da tecnologia no comprimento dos telômeros se medidos por Southern blot
versus PCR ou Flow-FISH. Os mais prováveis são polimorfismos que afetam os
locais de reconhecimento mais distais para as endonucleases Hinf1 e RSA1
tipicamente usadas no TRF Southern blotting. As regiões subteloméricas exibem
altos níveis de polimorfismo de sequência e forte desequilíbrio de ligação, levando
à existência de relativamente poucos haplótipos comuns.Baird e outros, 1995,
2000). O local de reconhecimento Hinf1/RSA1 mais distal no cromossomo Xp/Yp,
por exemplo, é polimórfico, resultando em um aparente aumento no
comprimento deste telômero se medido por Southern blotting neste haplótipo (
Baird e outros, 1995). As repetições intersticiais dos telômeros também são
altamente polimórficas devido ao deslizamento do molde da polimerase, que
pode causar a inserção ou deleção de unidades de repetição hexaméricas.
Mondello e outros, 2000). Ambos curtos (Ruiz-Herrera et al., 2008) e longas
repetições teloméricas intersticiais são frequentes no genoma humano, por
exemplo, uma repetição intersticial no cromossomo 22q11 exibe polimorfismo de
comprimento variando de 1 a 4 kb (Samassekou e Yan, 2011). Essas sequências
intersticiais serão
24 M. Gardner et ai. / Gerontologia Experimental 51 (2014) 15–27

Gênero e comprimento dos telômeros estratificados pela medição do comprimento dos telômeros
%
Estudar Medida de idade ES (IC 95%) Peso

PCR em tempo real

Cawthon_2003 72.8 PCR em tempo real 0,23 (-0,09, 0,55) 2.11

Martin-Ruiz_2005 89.8 PCR em tempo real - 0,20 (-0,37, -0,03) 2.91
Nordfjall_2005 55.6 PCR em tempo real 0,07 (-0,26, 0,41) 2.05
Adams_2007 50 PCR em tempo real - 0,74 (-0,96, -0,51) 2,60
Van der Harst_2007 66.2 PCR em tempo real 0,15 (-0,19, 0,50) 1,98
Janeiro_2008 59 PCR em tempo real - 0,19 (-0,46, 0,07) 2.40
Woo_2008 72.4 PCR em tempo real 0,26 (0,18, 0,35) 3.26
Diez Roux_2009 65.2 PCR em tempo real 0,30 (0,18, 0,42) 3.15
Nordfjall_2009 45.9 PCR em tempo real - 0,07 (-0,23, 0,09) 2,96
Martin-Ruiz_2011 (Newcastle 85+) 85,5 PCR em tempo real - 0,22 (-0,37, -0,08) 3.03
Der_2012 (1970) 36.6 PCR em tempo real 0,13 (-0,01, 0,27) 3.05
Der_2012 (1950) 56.9 PCR em tempo real 0,11 (-0,03, 0,24) 3.07
Der_2012 (1930) 76 PCR em tempo real 0,25 (0,09, 0,40) 2,97
Kingma_2012 (PREVEND) 49.3 PCR em tempo real 0,08 (0,04, 0,12) 3.37
HAS_w1 (não publicado) 67.5 PCR em tempo real - 0,13 (-0,29, 0,02) 2,98
LBC1921_ w1 (não publicado) NSHD_age
79.153
PCR em tempo real - 0,60 (-0,76, -0,43) 2,94
(não publicado) Subtotal (I-quadrado =53.5 PCR em tempo real - 0,23 (-0,31, -0,16) 3.30
93,2%, p = 0,000) - 0,05 (-0,17, 0,07) 48.13
.
TRF Southern Blot
Nawrot_2004 43.3 TRF Southern Blot 0,20 (0,01, 0,39) 2.79
Unryn_2005 56,7 TRF Southern Blot 0,24 (-0,08, 0,57) 2.08
Bischoff_2006 81,4 TRF Southern Blot 0,20 (0,04, 0,35) 2,99
Asklepios_2007 46 TRF Southern Blot 0,23 (0,15, 0,30) 3.30
Kimura_2007 69,5 TRF Southern Blot 0,22 (0,02, 0,42) 2,75
Cronkhite_2008 55,8 TRF Southern Blot 0,24 (-0,01, 0,49) 2.48
Hunt_2008 negros (FHS) 53,3 TRF Southern Blot 0,40 (0,26, 0,54) 3.06
Hunt_2008 brancos (FHS) 57 TRF Southern Blot 0,22 (0,16, 0,28) 3.34
Chen_2009 negros 37,7 TRF Southern Blot 0,02 (-0,29, 0,33) 2.18
Chen_2009 brancos 37,9 TRF Southern Blot 0,07 (-0,11, 0,26) 2.84
Kaplan_2009 negros 72,5 TRF Southern Blot 0,41 (0,14, 0,68) 2.36
Kaplan_2009 brancos 75.2 TRF Southern Blot 0,30 (0,20, 0,40) 3.21
Maeda_2009 44.3 TRF Southern Blot 0,42 (0,01, 0,83) 1,70
Mangino_2009 48,6 TRF Southern Blot 0,60 (0,45, 0,75) 2,99
Ren_2009 40,7 TRF Southern Blot - 0,18 (-0,41, 0,05) 2.59
Mangino_2012 negros (Hypergen) 53.4 TRF Southern Blot 0,04 (-0,21, 0,30) 2.44
52,7 TRF Southern Blot
Mangino_2012 brancos (Hypergen) Subtotal 0,27 (0,17, 0,36) 3.23
(I-quadrado = 68,8%, p = 0,000) 0,24 (0,17, 0,31) 46.32
.
Fluxo de Peixe

Halaschek_2008_Gran 78.3 Fluxo de Peixe 0,14 (-0,14, 0,42) 2.33

Aubert_2012_Gran 43.6 Fluxo de Peixe 0,07 (-0,03, 0,17) 3.22
Subtotal (I-quadrado = 0,0%, p = 0,653) 0,08 (-0,02, 0,17) 5,55
.
Geral (I-quadrado = 91,4%, p = 0,000) 0,09 (0,01, 0,17) 100,00

NOTA: Os pesos são da análise de efeitos aleatórios

- . 964 0 . 964

telômeros mais longos machos telômeros mais longos fêmeas

Diferença padronizada no comprimento dos telômeros entre mulheres e homens ajustada para a idade

Figura 4.Metanálises estratificadas pelo método de medição do comprimento dos telômeros para a associação entre gênero e comprimento dos telômeros ajustada para idade contínua.

não contribuem de forma alguma para o sinal Southern blot (sequências 4.2. Pontos fortes e limitações
intersticiais curtas) ou registram-se como telômeros curtos. Em contraste,
eles sempre aumentarão o comprimento médio aparente dos telômeros Esta revisão sistemática em grande escala e meta-análise
medido por PCR ou Flow-FISH. Em aves, a quantidade de sequência examinando a associação entre gênero e comprimento dos telômeros
telomérica intersticial foi substancial em comparação com os telômeros inclui dados de 40 conjuntos de dados. Seguimos um protocolo rígido,
reais e altamente variável entre as espécies. Mais importante, também foi testando hipóteses a priori, incluímos várias coortes inéditas,
altamente variável entre os indivíduos (Foote et al., 2013). Não se sabe se as padronizamos coeficientes de regressão e realizamos uma série de
frequências de qualquer um desses polimorfismos podem ser específicas de análises de sensibilidade. Assim, buscamos minimizar uma série de
gênero em humanos. Finalmente, Hinf1/RSA1 não são totalmente vieses, incluindo viés de publicação e seleção. Solicitamos que os
insensíveis à metilação, ambos podem ser bloqueados pela sobreposição da autores realizassem suas análises de maneira padronizada, limitando
metilação CpG. Os telômeros tendem a ser transcricionalmente silenciados e assim a heterogeneidade causada pela variação na análise. Além disso,
hipermetilados, no entanto, este é um processo regulado como evidente na possíveis fontes de heterogeneidade incluem as diferenças nos
síndrome humana ICF, onde a hipometilação devido à falta do DNA protocolos para medir o comprimento dos telômeros, o que pode ter
metiltransferase DNMT3b causa níveis anormalmente altos de repetição de influenciado as associações.e). Ajustamos a idade como um fator de
telômero contendo RNA (TERRA) e completa falha na manutenção dos confusão em potencial. Outros potenciais fatores de confusão incluem
telômeros (Deng e outros, 2010). A hipometilação subtelomérica nas células raça, IMC e tabagismo (Chen e outros, 2011). Os resultados sugerem
endoteliais foi associada ao aparente alongamento dos telômeros medido que os telômeros dos leucócitos são mais longos em afro-americanos
por Southern blot (Maeda et al., 2013). Assim, pode-se esperar que a do que em brancos (Hunt e outros, 2008), portanto, quando disponível (
inativação do X em mulheres incline uma subpopulação de telômeros para Hunt et al., 2008; Chen et al., 2009; Kaplan e outros, 2009)
tamanhos aparentemente maiores, se medidos por Southern blot. Se os estratificamos as análises por raça. Alguns estudos demonstraram que
sítios CpG subteloméricos em outros cromossomos são diferencialmente telômeros mais curtos estão associados à obesidade.Nordfjall et al.,
metilados entre os sexos não é conhecido, mas é possível. 2008b) e fumarValdés et al., 2005). Apenas um pequeno número de
estudos
 M. Gardner et ai. / Gerontologia Experimental 51 (2014) 15–27 25

Sexo e comprimento dos telômeros estratificados por tipo de célula

%
Estudar células de idade ES (IC 95%) Peso

Cheio de sangue
Cawthon_2003 72,8 Sangue Total 0,23 (-0,09, 0,55) 2.11
Nawrot_2004 43.3 Sangue Total 0,20 (0,01, 0,39) 2.79
Bischoff_2006 81.4 Sangue Total 0,20 (0,04, 0,35) 2,99
Asklepios_2007 46 Sangue Total 0,23 (0,15, 0,30) 3.30
Kimura_2007 69,5 Sangue Total 0,22 (0,02, 0,42) 2,75
Van der Harst_2007 66.2 Sangue Total 0,15 (-0,19, 0,50) 1,98
Cronkhite_2008 55,8 Sangue Total 0,24 (-0,01, 0,49) 2.48
Hunt_2008 negros (FHS) 53.3 Sangue Total 0,40 (0,26, 0,54) 3.06
Hunt_2008 brancos (FHS) 57 Sangue Total 0,22 (0,16, 0,28) 3.34
Woo_2008 72.4 Sangue Total 0,26 (0,18, 0,35) 3.26
Chen_2009 negros 37.7 Sangue Total 0,02 (-0,29, 0,33) 2.18
Chen_2009 brancos 37.9 Sangue Total 0,07 (-0,11, 0,26) 2.84
Diez Roux_2009 65.2 Sangue Total 0,30 (0,18, 0,42) 3.15
Kaplan_2009 negros 72,5 Sangue Total 0,41 (0,14, 0,68) 2.36
Kaplan_2009 brancos 75.2 Sangue Total 0,30 (0,20, 0,40) 3.21
Mangino_2009 48.6 Sangue Total 0,60 (0,45, 0,75) 2,99
Ren_2009 40,7 Cheio de sangue - 0,18 (-0,41, 0,05) 2,59
Martin-Ruiz_2011 (Newcastle 85+) 85,5 Cheio de sangue - 0,22 (-0,37, -0,08)3,03
Der_2012 (1970) 36.6 Sangue Total 0,13 (-0,01, 0,27) 3.05
Der_2012 (1950) 56.9 Sangue Total 0,11 (-0,03, 0,24) 3.07
Der_2012 (1930) 76 Sangue Total 0,25 (0,09, 0,40) 2,97
Kingma_2012 (PREVEND) 49.3 Sangue Total 0,08 (0,04, 0,12) 3.37
Mangino_2012 negros (Hypergen) 53.4 Cheio de sangue 0,04 (-0,21, 0,30) 2.44
Mangino_2012 brancos (Hypergen) 52,7 Cheio de sangue 0,27 (0,17, 0,36) 3.23
HAS_w1 (não publicado) 67,5 Sangue Total - 0,13 (-0,29, 0,02) 2,98
LBC1921_ w1 (não publicado) NSHD_age 79.153Sangue Total - 0,60 (-0,76, -0,43) 2,94
(não publicado) Subtotal (I-quadrado 53.5
= Sangue Total - 0,23 (-0,31, -0,16) 3,30
91,9%, p = 0,000) 0,13 (0,05, 0,21) 77,76
.
PBMC
Martin-Ruiz_2005 89,8 PBMC - 0,20 (-0,37, -0,03) 2,91
Nordfjall_2005 55,6 PBMC 0,07 (-0,26, 0,41) 2.05
Unryn_2005 56,7 PBMC 0,24 (-0,08, 0,57) 2.08
Adams_2007 50 PBMC - 0,74 (-0,96, -0,51) 2,60
Maeda_2009 44,3 PBMC 0,42 (0,01, 0,83) 1,70
Nordfjall_2009 45,9 PBMC - 0,07 (-0,23, 0,09) 2,96
Subtotal (I-quadrado = 87,9%, p = 0,000) - 0,07 (-0,35, 0,21) 14,30
.
Granulócitos
Halaschek_2008_Gran 78,3 Granulócitos 0,14 (-0,14, 0,42) 2.33
Aubert_2012_Gran 43.6 Granulócitos 0,07 (-0,03, 0,17) 3.22
Subtotal (I-quadrado = 0,0%, p = 0,653) 0,08 (-0,02, 0,17) 5,55
.
Linfócito
Janeiro_2008 59 Linfócito - 0,19 (-0,46, 0,07) 2,40
Subtotal (I-quadrado = .%, p = .) - 0,19 (-0,46, 0,07) 2,40
.
Geral (I-quadrado = 91,4%, p = 0,000) 0,09 (0,01, 0,17) 100,00
NOTA: Os pesos são da análise de efeitos aleatórios

- . 964 0 . 964

telômeros mais longos machos telômeros mais longos fêmeas

Diferença padronizada no comprimento dos telômeros entre mulheres e homens ajustada para a idade

Figura 5.Metanálises estratificadas por tipo de célula para associação entre sexo e comprimento dos telômeros ajustadas para idade contínua.

incluíram dados sobre IMC e tabagismo e decidimos não solicitar mais
ajustes para IMC e tabagismo, pois isso poderia levar a inconsistências
nos ajustes. Além das características investigadas, é possível que
outros fatores possam variar entre os estudos, por exemplo, estado
epigenético, estado pró-inflamatório e desafio do patógeno. Todos
esses fatores interagem entre si e com o comprimento dos telômeros (
Aviv et al., 2006; Bekaert et al., 2007; Shiels, 2010; Shiels e outros, 2011)
e pode resultar em heterogeneidade.
Também realizamos várias análises de sensibilidade - incluindo um controle
para erro de medição, incluindo apenas os estudos com medidas CV intra ou inter-
ensaio e, para quatro estudos, incluímos medidas de comprimento dos telômeros
nas fases 1 e 2 (até 10 anos de intervalo) e repetimos o associações em
metanálises separadas nas duas fases. Para cada uma dessas análises de
sensibilidade, o sexo ainda estava associado ao comprimento dos telômeros, com
as mulheres tendo telômeros mais longos do que os homens. Não avaliamos a
qualidade dos estudos incluídos, pois a avaliação da qualidade na meta-análise de
estudos observacionais é controversa (Stroup et al., 2000). Embora esta tenha sido
uma grande revisão sistemática e meta-análise, ainda podemos ter sido
o status de fumante e o status epigenético podem ter afetado a força
das associações. Além disso, a variação dessas características entre os
estudos pode resultar em heterogeneidade.
5. Conclusão
O comprimento dos telômeros foi maior em média nas mulheres do que nos
homens e a força dessas associações variou de acordo com o método de medição,
mas não por faixa etária: o Southern blot foi a única técnica que mostrou uma
diferença inequívoca entre os sexos. Essa diferença não pode ser explicada por
erro de medição aleatória diferencial, mas pode ser devido a um viés específico do
método. A comparação direta dos resultados do Southern blot com pelo menos
um dos outros métodos nos mesmos participantes ajudaria a esclarecer se
existem diferenças reais entre os sexos no comprimento dos telômeros.
Dados complementares a este artigo podem ser encontrados online emhttp://
dx. doi.org/10.1016/j.exger.2013.12.004.
Financiamento

insuficientes para as análises de subgrupo e meta-regressão. Portanto, embora os

gráficos de funil e os testes formais para viés de publicação não forneçam fortes
evidências de viés de publicação, eles ainda precisam ser interpretados com
cautela. A média de idade no estudo variou de 36,6 ± 0,4DP anos a 89,9 ± 3,2DP
anos, portanto, uma limitação foi que havia poucos estudos em idades mais
jovens. Ajustamos a idade como um fator de confusão em potencial, mas outros
fatores de confusão em potencial, incluindo IMC,
HALCyon é financiado pela New Dynamics of Aging (RES-353-25-0001) e
MG e RC receberam apoio desta bolsa. O NSHD é financiado pelo UK Medical
Research Council (U120063239 e U123092720). TvZ reconhece o
financiamento do MRC para medições de telômeros (G0500997 e G0601333)
e do BBSRC (BH092279) para uma bolsa de estudos CASE para LW. O
Hertfordshire Aging Study foi financiado
26 M. Gardner et ai. / Gerontologia Experimental 51 (2014) 15–27
pelo Wellcome Trust e pelo Conselho de Pesquisa Médica do Reino
Unido. A coleta de dados fenotípicos da onda 1 da Lothian Birth Cohort
1921 e a preparação do DNA foram financiados pelo Conselho de
Pesquisa em Biotecnologia e Ciências Biológicas (BBSRC) (concessão de
projeto 15/SAG09977). A coleta de dados fenotípicos da Coorte de
Nascimento de Lothian 1921 onda 3 foi financiada pelo Escritório
Científico Chefe das Direções de Saúde do Governo Escocês (doação de
projeto CZB/4/505). O trabalho LBC1921 foi realizado pelo Centro de
Envelhecimento Cognitivo e Epidemiologia Cognitiva da Universidade
de Edimburgo, parte da Iniciativa de Bem-Estar e Saúde ao Longo da
Vida (concessão do Centro G0700704/84698). O financiamento do
BBSRC, do Conselho de Pesquisa em Engenharia e Ciências Físicas
(EPSRC), do Conselho de Pesquisa Econômica e Social (ESRC) e do
Conselho de Pesquisa Médica (MRC) é reconhecido com gratidão.
Declaração de ética
Todos os estudos incluídos receberam a aprovação ética relevante. Para
as coortes HALCyon: HAS: a aprovação ética foi concedida pelo Comitê de
Ética em Pesquisa Local de Bedfordshire e Hertfordshire e pelo Comitê de
Ética em Pesquisa Local de West Hertfordshire; LBC1921: Comitê de Ética em
Pesquisa Multicêntrico da Escócia e Comitê de Ética em Pesquisa de Lothian;
NSHD: Comitê de Ética em Pesquisa Multicêntrico de North Thames (53
anos) e Comitê de Ética em Pesquisa Central Manchester e Comitê de Ética
em Pesquisa Scottish A (60 a 64 anos). Outros estudos relevantes:
HyperGEN: The Institutional Review Board da University of Alabama na
Birmingham Medical School; o Conselho de Revisão Institucional da Escola
de Medicina da Universidade de Boston; o Conselho de Revisão Institucional
da Faculdade de Medicina da Universidade de Minnesota; o Conselho de
Revisão Institucional da Faculdade de Medicina da Universidade de Utah; O
Conselho de Revisão Institucional da Universidade da Carolina do Norte;
PREVEND: o estudo foi aprovado pelo comitê de ética médica local; Estudo
Newcastle 85+: Comitê de ética em pesquisa de Newcastle e North Tyneside
1; Estudo TheWest of Scotland Twenty-07: A aprovação ética para cada onda
foi obtida do comitê de ética local relevante.
Divulgação de conflito de interesses
Este é um trabalho original e nunca foi publicado nem está sendo
considerado para publicação em outro lugar. Todos os autores contribuíram
substancialmente na coleta de dados e redação e revisão do manuscrito.
Peter Lansdorp é um acionista fundador da Repeat Diagnostics, uma
empresa especializada em medições de comprimento de telômeros de
leucócitos usando FISH de fluxo. Todos os outros autores não declararam
conflitos de interesse.
Reconhecimentos
Somos muito gratos a todos os membros da coorte que participaram
dos estudos. Em relação ao estudo MESA: Esta pesquisa foi apoiada pelos
contratos N01-HC-95159 a N01-HC-95169 do National Heart, Lung, and
Blood Institute e pelas concessões UL1-RR-024156 e UL1-RR-025005 do
NCRR. Os autores agradecem aos outros investigadores, à equipe e aos
participantes do estudo MESA por suas valiosas contribuições. Uma lista
completa dos investigadores e instituições participantes do MESA pode ser
encontrada emhttp://www.mesa-nhlbi.org. Em relação ao Estudo de Saúde
Cardiovascular: Esta pesquisa foi financiada pela concessão HL80698 e pelos
contratos HHSN268201200036C, HHSN268200800007C, N01HC55222,
N01HC85079, N01HC85080, N01HC85081, N01HC85082, N01HC85083,
N01HC8 5086 e conceder HL080295 do National Heart, Lung and Blood
Institute (NHLBI), com adicional contribuição do Instituto Nacional de
Distúrbios Neurológicos e Derrame (NINDS). Suporte adicional fornecido por
AG023629 do National Institute on Aging (NIA). Uma lista completa dos
principais investigadores e instituições do CHS pode ser encontrada em
http://www.chs-nhlbi.org/PI.htm.Jang e outros (2008)estudo foi
financiado por uma doação do Programa Nacional de P & D para Controle
do Câncer, Ministério da Saúde e Bem-Estar, República da Coreia
(0720550-2). Agradecemos a ajuda de Christine Garcia, autora
correspondente do Cronkhite et ai. (2008)estudar.
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