Associação Entre Esquistossomose Mansônica e Translocação Bacteriana Sepse Perfil de Citocinas Na Infecção Crônica em Camundongos Submetidos À Esplenectomia

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL
ASSOCIAÇÃO ENTRE ESQUISTOSSOMOSE

MANSÔNICA E TRANSLOCAÇÃO BACTERIANA /
SEPSE: PERFIL DE CITOCINAS NA INFECÇÃO
CRÔNICA EM CAMUNDONGOS SUBMETIDOS À
ESPLENECTOMIA
Carlos Roberto Weber Sobrinho
RECIFE/PE
2012
Carlos Roberto Weber Sobrinho
ASSOCIAÇÃO ENTRE ESQUISTOSSOMOSE

MANSÔNICA E TRANSLOCAÇÃO BACTERIANA /
SEPSE: PERFIL DE CITOCINAS NA INFECÇÃO
CRÔNICA EM CAMUNDONGOS SUBMETIDOS À
ESPLENECTOMIA
Tese apresentada ao Programa de

Pós-Graduação em Medicina Tropical do
Centro de Ciências da Saúde da
Universidade Federal de Pernambuco,
como parte dos requisitos para a
obtenção do Título de Doutor em
Medicina Tropical
Orientadora: Profª. Dra. Célia Maria Machado Barbosa de Castro. MD, PhD
Co-orientador: Profº. Dr. Nicodemos Teles de Pontes Filho. MD,PhD
RECIFE/PE
2012
Catalogação na fonte
Bibliotecária Maria das Graças Pessoa da Silva, CRB4-763
W373a Weber Sobrinho, Carlos Roberto.

Associação entre esquistossomose mansônica e translocação
bacteriana / sepse: perfil de citocinas na infecção crônica em
camundongos submetidos à esplenectomia / Carlos Roberto Weber
sobrinho– Recife: O autor, 2012.
188 folhas: il.; tab. graf ; 30 cm.
Orientador: Célia Maria Machado Barbosa de Castro.

Tese (doutorado) – Universidade Federal de Pernambuco, CCS,
Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical, 2012.
Inclui bibliografia, e anexos.
1. Esquistossomose. 2. Esplenectomia. 3. Translocação

bacteriana. 4. Sepse. 5. Citocinas. I. Castro, Célia Maria Machado
Barbosa (Orientador). II. Título.
616.96 CDD (23.ed.) UFPE (CCS2012-147)

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL
REITOR
Anísio Brasileiro de Freitas Dourado
PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
Francisco de Souza Ramos
DIRETOR DO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
Nicodemos Teles de Pontes Filho
COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO
EM MEDICINA TROPICAL
Maria Rosângela Cunha Duarte Coêlho
VICE-COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO
EM MEDICINA TROPICAL
Valdênia Maria Oliveira de Souza
CORPO DOCENTE
Ana Lúcia Coutinho Domingues
Célia Maria Machado Barbosa de Castro
Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto
Fábio André dos Santos Brayner
Heloísa Ramos Lacerda de Melo
Maria Amélia Vieira Maciel
Maria de Fátima Pessoa Militão de Albuquerque
Maria do Amparo Andrade
Maria Rosângela Cunha Duarte Coelho
Marli Tenório Cordeiro
Ricardo Arraes de Alencar Ximenes
Valdênia Maria Oliveira de Souza
Vera Magalhães de Silveira
Vláudia Maria Assis Costa
COMISSÃO EXAMINADORA
Membros Titulares
Drª. Flávia Regina Gonçalves de Araújo

(Departamento de Patologia - UFPE)
Dr. Jacinto da Costa Silva Neto

(Departamento de Histologia - UFPE)
Dr. Luciano Montenegro

Drª. Maria Amparo Andrade

(Departamento de Fisioterapia - UFPE)
Drª. Vera Magalhães de Silveira

(Departamento de Medicina Tropical - UFPE)
Membros Suplentes
Drª. Janete Magali de Araújo

(Departamento de Antibióticos- UFPE)
Drª. Maria Rosângela Cunha Duarte Coêlho

(Departamento de Farmacologia - UFPE)
Tese: Associação entre esquistossomose mansônica e translocação bacteriana /
sepse: perfil de citocinas na infecção crônica em camundongos submetidos à
esplenectomia.
Doutorando: Carlos Roberto Weber Sobrinho

Data da defesa: 12/06/2012
BANCA EXAMINADORA:
Drª. Flávia Regina Gonçalves de Araújo

Dr. Jacinto da Costa Silva Neto
(Departamento de Histologia - UFPE)
Drª. Luciano Montenegro
Drª. Maria Amparo Andrade
(Departamento de Fisioterapia - UFPE)
Drª. Vera Magalhães de Silveira
(Departamento de Medicina Tropical - UFPE)
DEDICATÓRIA
Era apenas um garoto com 7 anos e

ainda dependente da mãe, que lutadora,
sobrevivia aos pés de uma velha máquina
de costura. Situação não muito favorável,
ela passava a noite aos cuidados atentos
em produzir edredons para vendê-los na
manhã seguinte. Tal menino, como toda
criança, sentia a ausência de sua mãe... e
passou a dormir ao lado da máquina de
costura, sobre um retalho de pano, vendo
uma pequena televisão. Muitas foram as
noites como essa... Até que um dia, o seu
avô, alguém de caráter admirável o
aconselhou: “Estude, torne-se um Doutor e
tire você e sua mãe dessa situação”! E assim
começa um sonho de uma vida que se
realiza com a elaboração desta tese.
A criança sou eu mesmo, e é a esta
mulher que dedico minha tese, a lutadora,
a minha mãe.
AGRADECIMENTOS
Mais uma etapa do conhecimento ou um grande passo para a

carreira científica. Para muitos, esta é a definição mais romântica do
doutoramento. Eu me permito ir mais além: é a realização de um sonho.
Parafraseando Raul Seixas ―Um sonho que se sonha só, é só um sonho que se
sonha só, mas sonho que se sonha junto é realidade‖. É para algumas dessas
muitas pessoas que sonharam comigo que apresento meus mais sinceros
agradecimentos:
Minha mãe Sonia Inês Weber, por todo amor, por toda dedicação,
por estar comigo sempre, por ser a minha base e minha força em todos os
momentos da minha vida.
Minha avó materna, Alaíde Inês dos Santos, por todos os
ensinamentos, por toda a torcida, preocupação e orações dedicadas a mim
desde o início da minha caminhada.
A minha prima e madrinha, Luzia Ribeiro, por toda a confiança e
carinho. Pelas horas de conversa e conselhos, e pela ajuda indispensável ao meu
crescimento como ser humano.
O meu especial agradecimento a minha orientadora a Profª. Drª Célia
Castro pela compreensão. É a ela que indiscutivelmente devo a defesa desta
tese.
A co-orientador Prof. Dr. Nicodemos Teles por toda a colaboração
A minha amiga e ex-chefe, Profª. Drª. Cleide Miranda, pelos
conselhos, apoio, confiança e credibilidade;
Ao meu grande amigo José Rebelo Neto, por toda torcida e ajuda nos
momento de estresse e angústia que todo doutorando precisa passar.
Aos meus amigos João Igor e Rozeli Weimman pelo acolhimento e
momentos de descontração durante o período crítico.
Ao meu amigo Ulrich Vasconcelos, por todo o carinho, colaboração e
torcida desde o início do doutorado até a conclusão dele.
A minha grande amiga e professora Drª. Magali de Araújo, pelo
apoio e ajuda sempre que solicitada.
Aos meus colegas Kedma Magalhães, Bruno Galvão e André Aires,
por toda colaboração na execução do projeto.
A Dra. Maria Helena, Chefe do Biotério do LIKA, pelo apoio, pela
colaboração nas cirurgias e pelo grande ser humano que é. Com ela aprendi
muito mais que procedimentos técnicos cirúrgicos, eu aprendi que gentileza
gera gentileza.
As estagiárias Sandy e Clarissa, que sem a preciosa ajuda delas, a
caminhada teria sido mais árdua, além de ter aprendido que tudo dá certo
quando se tem calma.
As amigas Fátima Regina, Liliane e Elizianne, por toda ajuda na
sempre que solicitada.
Ao estagiário João, pela ajuda sempre que possível.
E por último, e não menos importante, a Deus, causa primária de
tudo, a quem tentamos compreender e ser agradecidos pela dádiva da vida. A
todos aqueles que de maneira anônima estiveram ao meu lado com intuito de
ajudar.
A todos o meu muito obrigado!
EPÍGRAFE
―A ciência infundada gera ateus, a

verdadeira ciência leva os homens a se
curvarem diante da divindade‖.
Voltaire
RESUMO
INTRODUÇÃO: Os helmintos são amplamente reconhecidos como organismos reguladores da resposta

imune do seu hospedeiro. Um imunomodulador e potente indutor da resposta Th2 é o Trematódeo
Schistosoma mansoni que no Brasil, é a espécie que apresenta as taxas mais alarmantes de infecção,
principalmente no Nordeste do País. É de amplo conhecimento que a esquistossomose é um fator promotor
de bacterioses, sendo descrita também a interação do S. mansoni com bactérias gram-positivas e bactérias
anaeróbias. Alguns estudos estabelecem que mesmo com a realização da esplenectomia, os doentes não
desenvolvem quadros sépticos graves nos primeiros dias de pós-operatório, assim como não há registro de
tais complicações, de forma significativa, durante a história de sua afecção. Outros verificaram a ocorrência
de infecção severa pós-esplenectomia (OPSI) caracterizando-as como sepse fulminante, meningite ou
pneumonia, ocasionada, na maioria dos episódios, por S. pneumoniae, N. meningitidis e H. influenzae tipo B.
Desta forma, não se sabe ao certo se a esquistossomose favorece a translocação microbiana e sepse ou se,
em virtude de sua resposta imunológica característica, existe uma proteção do hospedeiro vertebrado
contra esse processo e suas consequências. Assim, o objetivo do presente estudo foi analisar o
desenvolvimento de sepse através de alterações dos níveis de citocinas do perfil Th1 e Th2, comparando
camundongos esquistossomóticos na fase crônica e sem infecção, submetidos ou não a esplenectomia.
MATERIAIS E MÉTODO: 24 camundongos Swiss webster fêmeas (Mus musculus) com 35 dias de nascidos
foram infectados por suspensão com aproximadamente 50 cercarias e a mesma quantidade de indivíduos
foi selecionada para o grupo controle. Noventa dias após a exposição cercariana, 08 camundongos
esquistossomóticos e 08 controles foram submetidos à esplenectomia total convencional, assim como 08
outros camundongos de ambos os grupos foram submetidos a cirurgia controle (Sham). Foram realizadas
avaliações de contagem de ovos pelo método kato-katz 45 e 97 dias após infecção cercariana. Foram
eutanasiados após 100 dias de infecção. Para estudo da Translocação bacteriana (TB), foi coletado sangue
periférico, fragmentos de linfonodos mesentéricos, baço e fígado. Para a investigação da microbiota, as
fezes foram coletadas da região média do intestino delgado. Foi realizado ensaio multiplex com sangue
coletado por punção cardíaca para dosar os níveis séricos de IL-1β, IL-2, IL-4, Il-5, IL-10, IL-12 INF-γ, TNF-
α, GM-CSF. RESULTADOS: No grupo esplenectomizado, todas as unidades amostrais tiveram sepse. O
micro-organismo de maior frequência nas fezes e com TB foi a E. coli. Micro-organismos no baço, fígado e
sangue foram encontrados em todos os indivíduos infectados do grupo esplenectomizados e em 62,5% dos
infectados do grupo controle, sendo estes apenas no baço. A média do número de ovos por g/fezes foi
maior no 45º dia que no 97º dia da infecção (p=0,005) em todos os subgrupos. Entretanto, a diferença foi
encontrada apenas no subgrupo de Esplenectomizados (p<0,05), sendo a diferença na ovoposição antes e
depois da esplenectomia de aproximadamente 79%. Em relação aos níveis médio de IL-2 e IL-4, não houve
diferença nas comparações inter e intra-grupos, ou seja, não há efeito do procedimento nem da infecção.
Observa-se que os níveis médios de IL-5 se diferenciam entre os grupos infectados e na análise intra-grupo
há um aumento da IL-5 sob a condição da infecção. Diferença significativa na IL-10 foi observada quando
comparados os infectados entre os três grupos, onde a média do IL-10 foi maior no grupo sem
procedimento e Sham. Na avaliação dos níveis de IL-12, não foram observadas diferenças quando
comparados os infectados entre grupos esplenectomizados, sham e sem procedimento. Na análise do TNF
foi observada diferença quando comparados os infectados entre os grupos controle e Sham, onde a média
do TNFα entre os controles foi maior. Na análise do INF observa-se grande variabilidade nos grupos
infectados submetidos a esplenectomia e estresse cirúrgico, o que explica a não diferença entre eles quando
comparados ao controle. Diferença no nível sérico de GM-CSF foi observada entre os infectados e não
infectados do grupo Sham onde o grupo infectado apresentou concentração média maior. CONCLUSÃO:
Esquistossomose crônica modifica a resposta imune e pode favorecer translocação, migração e sepse em
camundongos fêmeas. Além disso, a asplênia aumenta a suscetibilidade a TB e doenças de origem séptica,
por altera mesmo de maneira sutil o perfil imunológico. A polarização do perfil de resposta CD4+
influencia tais fenômenos.
PALAVRAS-CHAVE: esquistossomose, esplenectomia, translocação bacteriana, sepse, citocinas.

ABSTRACT
INTRODUCTION: Helminths are known as host immune response regulators. The trematode Schistosoma
mansoni comprises one of the most potent Th2 immunomodulator in Brazil, being responsible for the higher
rates of infection, particularly in the Northeast region. In addition, schistosomiasis is well known a
promoting bacterial diseases factor due to the parasite interaction with gram-positive and anaerobic
bacteria. Interestingly, some studies have demonstrated that severe sepsis was not developed in the first
days after total splenectomy, in the first days after surgery, as well as there are no significantly records of
such complications in the following years. In contrast, occurrence of an Overwhelming Post-Splenectomy
Infection (OPSI) was also reported. OPSI is characterized as a fulminant sepsis, meningitis or pneumonia,
caused in most cases by S. pneumoniae, N. meningitidis and H. influenzae type B. Thus, it is uncertain whether
schistosomiasis may contribute to the microbial translocation and sepsis or whether vertebrate host is
protected against such process and its consequences due to immune response. Hence, the aim of this study
was to analyze the development of sepsis by determining alterations in Th1 and Th2 levels between
schitosomotic mice in the cronic phase and without infection or not subjected to splenectomy. MATERIALS
AND METHODS: A 35 days old Swiss Webster female mice (Mus musculus) were infected with
approximately 50 cercariae (n=24) and the same number of rodent were set in the control group. Ninety
days after cercarial exposure, 08 schistosomotic and 08 control mice were underwent conventional
splenectomy. In the other hand, 08 other mice of both groups were underwent Sham. Egg counting was
evaluated by using Kato-Katz method at 45th and 97th days after cercarial infection. At the 100th day, all mice
were anesthetized and euthanatized. Peripheral blood, fragments of mesenteric lymph nodes, spleen and
liver were sampled for the bacterial translocation (BT) analysis. Fecal samples from the middle of the small
intestine were collected for the microbial analysis. Multiplex assay was performed with blood drawn by
cardiac puncture for the dose levels of serum IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, INF-γ, TNF-α, GM-CSF .
RESULTS: All splenectomized group developed sepsis. E. coli was the most prevalent bacteria found in
fecal analysis and BT. Enterobacteria were found in the spleen, liver and blood for all infected
splenectomized mice as well as 62.5% in the spleen of infected mice in the control group. The number of
eggs per gram of feces were greater at 45th day than at 97th day of infection (p = 0.005) in all subgroups.
However, the difference was found only in the subset of splenectomy (p <0.05), and difference in
oviposition before and after splenectomy was approximately 79%. IL-2 and IL-4 presented no difference in
comparison between inter to intra-group, i.e. there was neither effect of the procedure nor infection. Levels
of IL-5 differentiated between infected groups. Intra-group increased IL-5 during the infection. IL-10
showed a significant difference when infected mice was compared to the other three groups, presenting
higher levels in the group without the procedure and Sham. Among all groups, no differences were
observed in the IL-12 levels. TNFa levels were higher among controls. IFN-γ presented great variability in
the infected groups underwent splenectomy and surgical stress, justifying the lack of difference between
them when compared to control. Difference in serum GM-CSF was observed between infected and
uninfected Sham group, revealing a higher average concentration. CONCLUSION: Chronic schistosomiasis
modifies the immune response and may promote translocation, migration and sepsis in female mice.
Furthermore, asplenia increases susceptibility to BT and sepsis, altering the immunological profile subtly.
In addition, polarization of the CD4+ response profile acts in such phenomenon.
KEYWORDS: schistosomiasis, splenectomy, bacterial translocation, sepsis, citokines.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 2.1 – Distribuição do Schistosoma mansoni no Brasil 21

Figura 2.2 – Desenvolvimento da resposta imune na Esquistossomose masonica 29
Figura 2.3 – Cinética de Citocinas da Esquistossomose mansônica. 31
Figura 2.4 – Rotas de translocação bacteriana do trato gastrointestinal 38
Figura 2.5 – Complexidade da interação entre os receptores Toll-like (TLR) e patógenos
(leveduras e bactérias). Componentes distintos da parede são reconhecidos por
diferentes TRL. Bactérias gram-negativas expressam exclusivamente
lipopolissacarídeos, enquanto gram-positivas expressam ácido lipoteicóico. 42
Figura 2.6– Detalhes da anatomia de roedores, destacando a localização e morfologia
do baço (os números indicam linfonodos). 48
Figura 2.7 – Sistema vascular do baço: distribuição de acordo com os vasos hilares. 51
Figura 2.8 – Estrutura da polpa branca de roedores: camundongo (A) e rato (B) 51
Figura 2.9 – Células hematopoéticas: polpa vermelha de camundongo - 20 semanas. 52
Figura 2.10 - Zona marginal e localização de suas espécies celulares. 54
Figura 2.11 – Eritrócitos contendo pits característicos, destacados pelas setas 59
Figura 2.12 – “A clínica do Dr. Agnew‖ (1889), fotogravura de Thomas Eakins (1844-
1916), retratando uma cirurgia esplênica em uma mulher, durante as quartas de
final da rodada mundial de esplenectomia daquele ano. 66
Figura 5.1- A - Camundongo da linhagem Swiss webster. B – Local de permanência dos
camundongos (Gaiola com cama de maravalha estéril, ração Labina® e
bebedouro, alojada no Biotério do LIKA/UFPE). 76
Figura 5.2 – Distribuição de grupos de camundongos submetidos a estudos. 77
Figura 5.3- Dinâmica e distribuição dos grupos de camundongos fêmea submetidos ao
estudo. 79
Figura 5.4- Moluscos da espécie B. glabrata infectados, em meio aquático e expostos à
luz artificial. 81
Figura 5.5- Padronização da suspensão cercariana. 82
Figura 5.6-: A – Anestesia intramuscular. B – Imoblização e exposição à suspensão
cercariana por via percutânea, e luz artificial. 82
Figura 5.7- Método de Kato-Katz. A - Helm-test®. B - Recolhimento das fezes que
atravessam a malha. C - Lâminas preparadas. 83
Figura 5.8- Preparo pré-operatório. A – Anestesia intramuscular. B - Tricotomia. 84
Figura 5.9- Procedimento cirúrgico. A- Inspeção do Baço. B- Ligadura dos vasos. 84
Figura 5.10- Procedimento cirúrgico - mobilização e secção de ligamentos. 85
Figura 5.11- Procedimento cirúrgico. A-inspeção da cavidade abdominal. B- sutura. 85
Figura 5.12- Baço retirado na esplenectomia. 86
Figura 5.13- Estresse cirúrgico (SHAM). A – Tricotomia. B – Decúbito dorsal
semilateral. C- Laparotomia exploratória. 86
Figura 5.14: Kit de identificação de Enterobacterias. Da esquerda para direita,
respectivamente os meios: EPM (Meio Rugai modificado), Lisina, M.I.O.
(Motilidade, Indol, Ornitina), Citrato de Simmons e Caldo Raminose. 88
Figura 5.15- Esquema do princípio de detecção do Bioplex. 90
Figura 5.16- Esquema da metodologia Bioplex. 91
LISTA DE QUADROS, TABELAS E GRÁFICOS
Quadro 2.1– Mediadores de dano endotelial na sepse. 44

Quadro 2.2 – Características estruturais e funcionais do baço em roedores. 49
Quadro 2.3 – Principais destaques na história e pesquisa do baço*. 57
Tabela 2.1 – Infecção Fulminante Pós-Esplenectomia (OPSI). 69
ARTIGO 1
Tabela 1. Comparação dos grupos segundo condição de infecção. 101
Tabela 2. Distribuição dos micro-organismos por sítio de infecção segundo os grupos
de comparação. 102
Gráfico 1 - Número médio de ovos eliminados por g/fezes em camundongos

infectados por S. mansoni nos grupos Sem Perocedimento (SP), Eplenectomizados
(E) e Sham (S). 100
Gráfico 2. IL-1 médio segundo os subgrupos sem procedimento (SP),
esplenectomizado (E) e Sham (S), e sob a condição de infecção. 103
Gráfico 3. IL-2 média segundo os grupos sem procedimento (SP), esplenectomizado
(E) e Sham (S), e sob a condição de infecção. 104
Gráfico 4. INF médio segundo os grupos sem procedimento (SP), esplenectomizado
ARTIGO 2
Figura 1 – Distribuição de grupos experimentais. 127
Gráfico 1. TNF médio (pg/mL) segundo os grupos sem procedimento (SP),

Gráfico 2. IL-12 média (pg/mL) segundo os grupos sem procedimento (SP),
Gráfico 3. GM-CSF (pg/mL) médio segundo os grupos sem procedimento (SP),
esplenectomizado (E) e Estresse cirúrgico (S), e sob a condição de infecção. 134
SUMÁRIO
1- Apresentação 18
2 - Revisão da Literatura 20
2.1 Esquistossomose mansônica 20
2.1.1 Aspectos epidemiológicos 20
2.1.2 Ciclo evolutivo 22
2.1.3 A doença 23
2.1.4 Modelos experimentais 25
2.1.5 Resposta imunológica na esquistossomose 27
2.2 Translocação bacteriana 36
2.2.1 Generalidades 36
2.2.2 Mecanismos e componentes da translocação bacteriana 37
2.2.3 Alteração da resposta imunológica 40
2.3 Sepse e resposta imunológica 41
2.4 O baço 48
2.4.1 Características gerais 48
2.4.2 Baço: etiologia e contexto histórico 54
2.4.3 Funções esplênicas 58
2.4.4 Imunidade inata do baço 62
2.4.5 Imunidade adquirida do baço 64
2.4 6 Cirurgia do baço e as consequências pós-cirúrgicas 65
3- Hipóteses e Modelo Teórico 73
4- Objetivos 74
5 - Animais, Materiais e Métodos 75
5.1 O desenho do estudo 75
5.2 Animais 76
5.3 Formação dos grupos de estudo 77
5.4 Categorizações das variáveis 80
5.4.1 Variáveis dependentes 80
5.4.2 Variáveis independentes 80
5.5 Obtenção das cercárias e infecção dos camundongos 81
5.6 Confirmações da infecção e perfil de ovoposição pós esplenectomia 83
5.7 Procedimento Cirúrgico (Esplenectomia Total) 83
5.8 Procedimento Cirúrgico (Estresse Cirúrgico - Sham) 86
5.9 Eutanásia e Verificação da translocação microbiana/ sepse 86
5.10 Avaliação da microbiota intestinal 89
5.11 Níveis Séricos de Interleucinas 89
5.11 Análise estatística 92
6 - Resultados 93
6.1 ARTIGO 1 93
Resumo 94
Introdução 94
Materiais e Métodos 95
Resultados 99
Discussão 108
Conclusões e perspectivas futuras 115
Agradecimentos 116
Referências 116
6.2 ARTIGO 2 124
Resumo 125
Introdução 125
Materiais e Métodos 126
Figura 1 – Distribuição de grupos experimentais. 127
Resultados 130
Discussão 134
Conclusões e perspectivas futuras 136
Agradecimentos 136
Referências 137
7 - Conclusão 140
8 – Perspectivas 142
Referências Bibliográficas 144
ANEXO A – APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA 188
UFPE Programa de Pós-Graduação Em Medicina Tropical
1- Apresentação
É de amplo conhecimento que a esquistossomose é um fator promotor de

bacterioses, fato amplamente documentado através de sua associação às infecções de
etiologia bacteriana gram-negativa. Contudo, foi descrita a interação do S. mansoni com
bactérias gram-positivas, bactérias anaeróbias e com fungos. Estudos experimentais
mostraram maior ocorrência de abscesso hepático estafilocócico em camundongos
portadores de esquistossomose quando comparados aos controles sem a doença. E
diferentemente das bactérias gram-negativas, as bactérias anaeróbicas translocam
apenas em situações em que o intestino se encontra estruturalmente danificado. Isto
leva a crer que a disfunção imune provocada pelo Schistosoma mansoni promove
primariamente translocação microbiana.
Em animais de laboratório são inúmeras as evidências de imunodepressão
provocadas pela esquistossomose. Sabe-se que ocorre baixa resposta imune celular na
fase crônica da doença. Alguns estudos demonstraram que há predomínio da resposta
de linfócitos T auxiliares 2 (Th2) na forma hepatoesplênica da esquistossomose. A
resposta Th2 predominante inibe, por sua vez, a resposta Th1, promovendo uma
modulação na resposta imune. Esta modulação das respostas imunes poderia facilitar a
translocação microbiana e predispor à sepse. Desta forma, a incapacidade de animais
infectados pelo S. mansoni de eliminar micro-organismo é tema que, desde muito cedo,
é alvo de estudo.
Outro fator importante é a ocorrência da diminuição do interferon gama (IFN-γ)
na esquistossomose crônica, o que sugere maior susceptibilidade às infecções
microbianas. Nas doenças fúngicas, o fator associado a sua evolução é a alteração dos
níveis séricos de lectina ligada a manose (MBL). Em contra partida, alguns trabalhos
demonstram que o aumento dos níveis de imunoglobulinas G e M (IgM e IgG) na
forma hepatoesplênica da esquistossomose pode ser, pelo menos parcialmente,
responsável pela maior resistência à sepse em portadores de esquistossomose. Alguns
Weber, C. R. 18
estudos estabelecem que mesmo com a realização da esplenectomia, os doentes não

desenvolvem quadros sépticos graves nos primeiros dias de pós-operatório, assim
como não há registro de tais complicações, de forma significativa, durante a história de
sua afecção. Na literatura, a única explicação para esse fato é que mesmo na ausência
do baço, as defesas imunológicas dos pacientes parecem ser preservadas.
Desta forma, não se sabe ao certo se a esquistossomose favorece a translocação
microbiana e sepse ou se, em virtude de sua resposta imunológica característica, existe
uma proteção do hospedeiro vertebrado contra esse processo e suas consequências.
Assim, frente a existência destas lacunas, torna-se clara a necessidade do
desenvolvimento de estudos que visem um maior esclarecimento destes mecanismos
imunológicos e a relação entre eles, a translocação microbiana e a esquistossomose
mansônica.
Weber, C. R. 19
2 - Revisão da Literatura
2.1 Esquistossomose mansônica

2.1.1 Aspectos epidemiológicos
A esquistossomose, em função de seu mecanismo de infecção, é uma doença

veiculada pela água, endêmica em aproximadamente 80 países, cuja prevalência
alta em diferentes regiões do mundo, faz dessa parasitose, uma das doenças de
maior importância. Os registros mais antigos da doença datam de mais de dois mil
anos no Egito. No entanto, a distribuição geográfica da esquistossomose mudou ao
longo da história, apesar do continente africano ainda permanecer como a região
do planeta com o maior número de pessoas infectadas nos dias atuais. Neste
contexto, um significativo número de pessoas infectadas ou sob risco de adquirir a
infecção pode ser identificado, apesar da implementação de programas de controle
em algumas regiões endêmicas ao redor do mundo (CHITSULO et al. 2000;
ENGELS et al. 2002; BINA; PRATA, 2003; GRYSSELS et al. 2006; MS-BRASIL, 2011).
Em razão das dimensões continentais do Brasil, diferentes aspectos
geográficos, climáticos, socioeconômicos caracterizam e destacam o país, como
uma das regiões com maior variedade de parasitoses, incluindo a esquistossomose
mansônica. Dentre os 26 estados e o Distrito Federal, 19 deles são afetados,
destacando a região nordeste e o estado de Minas Gerais (Figura 2.1). Isto
representa uma população cerca de seis milhões de pessoas infectadas, revelando
também, um grave problema de saúde pública no país (DOMINGUES; BARRETO,
2001; ALMEIDA, 2003; SCHNACK et al., 2003) (Figura 2.1).
De acordo com o Ministério da Saúde, a esquistossomose continua sendo
uma parasitose relevante no Brasil, embora a Política de Vigilância Epidemiológica
esteja em atividade a mais de uma década. Ressalta-se ainda que a mortalidade da
doença esteja relacionada particularmente às manifestações clínicas decorrentes da
fase crônica da doença (FERREIRA e SILVA, 2007; BRASIL, 2010).
Weber, C. R. 20
Figura 2.1 – Distribuição do Schistosoma mansoni no Brasil.
Prevalência (%)
>15
5-15
<5
Não endêmica
Fonte: MS Brasil, 2010.
Em Pernambuco, a esquistossomose é endêmica na região rural, acometendo

pessoas de baixa renda e apresentando-se comumente na forma crônica. O
principal hospedeiro intermediário de ocorrência no estado é o molusco
Biomphalaria straminea. Entretanto, em razão das migrações de trabalhadores rurais,
bem como o crescimento dos espaços urbanos, a doença migrou em direção ao
litoral, veiculada por um novo caramujo, Biomphalaria glabrata, e atingindo
populações de maior renda, assumindo nesse contexto, um caráter de infecção
aguda. Apenas no ano de 2011, mais de 300 casos foram registrados em todo o
estado de Pernambuco (COUTINHO et al., 1997; BARBOSA et al., 2001; BRASIL. S.
V. S., 2011).
Embora o diagnóstico e tratamento sejam relativamente simples, o controle
da esquistossomose demanda medidas de saneamento básico, bem como educação
da população, representada pelas mudanças de comportamento dos indivíduos
residentes de áreas endêmicas. O principal objetivo dessas medidas é a interrupção
do ciclo evolutivo do parasita, porém, encontra obstáculos importantes, tais como,
a população de caramujos, a não disponibilidade de uma vacina, o tempo
necessário para a população mudar seus hábitos e o custo das obras de saneamento
básico, entre outros (CARVALHO et al., 1998; KATZ, 1999; KATZ e PEIXOTO,
Weber, C. R. 21
2000; KATZ e ALMEIDA, 2003; COURA e AMARAL, 2004; FERREIRA e SILVA,

2007).
Neste cenário, estudos para o melhor entendimento da dinâmica da infecção
e das relações hospedeiro-parasita, bem como a compreensão da associação da
esquistossomose com outros processos infecciosos, podem contribuir no
implemento de estratégias, cujo objetivo seja buscar novos instrumentos de
controle da doença, bem como tratamento, permitindo assim, a redução da
morbidade e mortalidade causadas pelo helminto.
2.1.2 Ciclo evolutivo
O ciclo evolutivo do S. mansoni dura cerca de 80 dias e apresenta duas fases.

A primeira ocorre no hospedeiro intermediário, isto é, caramujos do gênero
Biomphalaria, e a segunda no hospedeiro definitivo, podendo ser o homem ou
outros vertebrados. Os vermes adultos localizam-se habitualmente no interior dos
vasos sanguíneos da parede do reto, ceco e intestino grosso desses hospedeiros
(REY, 2001; KATZ e ALMEIDA, 2003).
As fêmeas do S. mansoni põem cerca de 300 ovos por dia e parte desses ovos
podem atravessar a parede dos vasos, atingindo o lúmem, sendo eliminados pelas
fezes, as quais uma vez lançadas em água doce, pode fazer com que eles eclodam,
liberando a larva ciliada e planctônica, denominada por miracídio. O miracídio
penetra pelo epitélio do caramujo e após uma reorganização celular é formado o
esporocisto primário, evoluindo para secundário e culminando na formação das
cercarias. Após um período variando de 4 a 6 semanas, as cercárias deixam o
caramujo, tornando-se formas de vida livre na água até o contato com o hospedeiro
definitivo. A penetração do organismo ocorre de forma ativa através da pele ou
mucosa por ação enzimática e mecânica, e uma vez instalado, ocorrem
transformações morfológicas e de natureza bioquímica e antigênica, culminando na
forma de esquistossômolo. Os esquistossômolos penetram nos vasos sanguíneos e
linfáticos, podendo migrar para os pulmões, sendo distribuídos particularmente
para o fígado, atingindo a maturidade sexual no sistema portal entre 2 e 6 semanas,
Weber, C. R. 22
quando o hospedeiro definitivo produz fezes ricas de ovos do parasita (REY, 2001;
KATZ e ALMEIDA, 2003; PORDEUS et al., 2008).
2.1.3 A doença
A deposição dos ovos de S. mansoni no fígado e demais órgãos é implicada

na intensa resposta inflamatória do tipo granulomatoso da esquistossomose
enquanto os vermes adultos não são significativamente importantes no processo
mórbido. Muitos indivíduos infectados podem permanecer assintomáticos, porém
os sintomas clínicos da doença se relacionam com as fases do desenvolvimento do
parasito no organismo (LA FLAMME et al., 2004; BAPTISTA e ANDRADE, 2005;
PORDEUS et al., 2008).
De acordo com os achados clínicos, a esquistossomose é dividida em aguda e
crônica. A esquistossomose crônica distribuída principalmente em leve ou
hepatointestinal, geralmente assintomática e atingindo a maioria dos infectados
residentes de áreas endêmicas, e a segunda forma crônica, mais rara, é
caracterizada pela hepatoesplenomegalia e outros sinais de hipertensão porta (REY,
2001; PORDEUS et al., 2008; ANDRADE, 2008). Na fase aguda, podem ser
observados desde quadros assintomáticos até dermatite urticariforme, erupção
papular, eritema, edema e prurido, podendo persistir por até 5 dias após a infecção.
Recentemente tem sido observada a presença de tosse seca, dispnéia, e
manifestações de asma brônquica em pacientes com esquistossomose aguda,
características do quadro de pneumonite (SOUZA, NETO e ANDRADE, 2009). A
morte das cercárias também pode provocar dermatites, com intensidade de
duração pequena. Dente 4 a 8 semanas, os sinais cutâneos desaparecem, marcando
o final do período de incubação e o desenvolvimento dos esquistossômulos. Os
sintomas de febre, anorexia, dores abdominais e cefaleia podem surgir de 3 a 7
semanas. O paciente pode ainda apresentar diarreia, náuseas, vômitos, tosse seca,
embora com menor frequência (DOMINGUES e DOMINGUES, 1994;
LAMBERTUCCI, SILVA e VOIETA, 2005; PORDEUS et al., 2008).
O abdome distendido e doloroso, ou a hepatoesplenomegalia podem ser
detectados por meio de exame físico. No diagnóstico laboratorial é revelado
Weber, C. R. 23
eosinofilia significativa, porém a conclusão do diagnóstico de esquistossomose

aguda é baseada na associação com outros dados, sejam clínicos e/ou
epidemiológicos. A fase aguda pode durar de 30 a 60 dias e caso o indivíduo não
seja submetido a tratamento específico, dá início à fase crônica. Neste momento, os
sintomas podem regredir, sendo observadas as manifestações clínicas tipicamente
intestinais. Os principais sinais característicos dessa fase são indisposição,
vertigem, anorexia, empachamento pós-prandial e surtos diarréicos, alternados por
constipação intestinal (LAMBERTUCCI et al., 2000; KATZ e ALMEIDA, 2003;
BARBOSA et al., 2004).
A forma crônica leve da esquistossomose se caracteriza pela eliminação de
ovos viáveis nas fezes, acompanhadas ou não de queixas discretas e inespecíficas.
Na forma hepatointestinal os sintomas intestinais são os mais recorrentes, embora
mais acentuados. O indivíduo infectado pode também apresentar anemia leve,
eosinofilia e carência nutricional, decorrentes da perda se sangue nas fezes
causadas pela atuação do parasito. Os granulomas podem ser observados no fígado
e alguns outros órgãos, tais como o intestino. Em contrapartida, a carga parasitária
é geralmente baixa, permanecendo assim em função da resposta imunológica
(DOMINGUES e DOMINGUES, 1994; REY, 2001; ANDRADE et al., 2008).
A forma hepatoesplênica da esquistossomose ocorre quando do
comprometimento das funções e do aumento do volume do fígado e do baço. Esta
forma clínica caracteriza-se como estacionária e de sintomatologia de pequena
intensidade. Entretanto, alterações anatômicas, fisiopatológicas e clínicas,
resultantes das lesões teciduais provocadas pelos ovos são observadas (MELO e
COELHO, 2005).
As formas mais graves ocorrentes em alguns indivíduos são caracterizadas
pela fibrose hepática, hipertensão portal, circulação colateral, varizes esofagianas,
hemorragias digestivas, fibrose periportal e ascite. Adicionalmente, a produção de
imunoglobulinas é estimulada dada a grande quantidade de substâncias
antigênicas. Em certos casos, a fibrose hepática periportal não apresenta sinais de
hipertensão porta. Cabe salientar que a hipertensão porta, a esplenomegalia, as
varizes esofagianas e a circulação colateral ocorrem como consequência do
Weber, C. R. 24
bloqueio da circulação pré-sinusoidal, justificado como resultado da formação de

tecido fibroso cicatricial dos granulomas. Com a redução do fluxo na região
drenada pela veia porta, há promoção de congestão da veia esplênica do sistema
porta, estimulando a hiperplasia das células do sistema macrofágico-linfocitário,
com diferenciação plasmocitária (MAGALHÃES FILHO e COUTINHO, 1960;
DOMINGUES e DOMINGUES, 1994; REY, 2001; ANDRADE et al., 2008).
2.1.4 Modelos experimentais
O estudo experimental da esquistossomose mansônica tem se desenvolvido

utilizando estudos com vários modelos animais como camundongos geneticamente
diferentes – outbred (ELSHEIKHA, HUSSEIN e RAHBAR, 2008), geneticamente
idênticos – inbred (OSMAN et al., 1994), livres de micro-organismos – germfree
(BECKER, 1983), com genes específicos não expressos – Knock-out (TORBEN et al.,
2012) tratados com citocinas ou com anticorpos anticitocinas (LENZI et al., 2008).
Além destes mais utilizados, outros modelos podem ser utilizados como o de
roedores, primatas e outros mamíferos como coelho (Silvilagus floridanus), gambá
(Didelphis marsupialis), entre outros.
É importante perceber que cada modelo experimental tem suas
peculiaridades e podem ser transpostas para a em relação aos processos
patológicos humanos, havendo certos cuidados. Cheever e colaboradores (2002)
teceram alguns comentários sobre o tema, afirmando que:
 Nos camundongos a intensidade da infecção esquistossomótica é
muito alta. Um único par de vermes adultos em camundongos pode
equivaler a mais de mil pares em um humano. No entanto, as mais
intensas infecções humanas relatadas raramente apresentavam mais
que cinco casais por quilograma de peso corporal;
 A infecção em camundongo é fruto de uma única exposição,
enquanto a infecção em humanos é adquirida gradualmente no
transcorrer dos anos;
 A maioria dos humanos expostos à infecção nasce de mães que estão
ou foram infectadas. Assim, a exposição intra-uterina a antígenos ou a
Weber, C. R. 25
anticorpos antiidiótipos pode modificar a resposta a infecções

subsequentes;
 A cronicidade das infecções em humanos é de difícil reprodução na
maioria dos modelos animais, o cálculo de tempo é incerto.
No entanto, desde muito cedo, o camundongo embora apresente infecção
por Schistosoma mansoni mais grave do que as habitualmente observadas em seres
humanos, é considerado bom modelo experimental para esta helmintose
(WARREN, 1966; ABDUL-GHANI e HASSAN, 2010). O próprio Cheever e
coloboradores, em estudo de 2002, afirmam que a linhagem de camundongos
Swiss, mais do que qualquer outro animal de experimentação, apresenta respostas
fisiológicas e anatomopatológicas semelhantes aos humanos. Além disso, oferece
variabilidade genética (não isogênicos), o que pode facilitar extrapolação dos
resultados.
Quase todos os estudos experimentais de esquistossomose em
camundongos, principalmente os de base imunológica, são realizados com animais
do mesmo sexo, geralmente fêmeas. As razões para isso são pragmáticas. Arranjos
com população do mesmo sexo são utilizados para prevenir as complicações da
gestação no projeto experimental, e as fêmeas são mais comumente usadas porque,
na maioria das espécies, no estabelecimento de uma "ordem social" não ocorre
qualquer estresse ou luta (ELOI-SANTOS et al. 1992). Além disso, a fisiologia da
resposta imune é bastante complexa, sendo susceptível a uma variedade de fatores,
incluindo as ações hormonais. Hormônios sexuais são conhecidos por
desempenhar um papel importante na modulação da resposta imune (AHMED,
DAUPHINEE e TALAL, 1985; GROSSMAN, 1985) e a capacidade dos hormônios
em afetar a resposta imunológica dirigida contra os agentes patogênicos tem
recebido atenção (HUGHES e RANDOLPH, 2001; VERTHELYI, 2001). Em geral,
verifica-se que as fêmeas desenvolvem resposta imune celular e humoral mais
intensa, com fisiopatologia elevada (tal como tamanho do baço e do fígado) em
comparação a animais machos (ELOI-SANTOS et al. 1992). Tal
hiperresponsividade pode ser benéfico em alguns casos. Em estudos com S.
mansoni a mortalidade mais elevada das fêmeas em função da sua maior
Weber, C. R. 26
susceptibilidade para o desenvolvimento de vermes adultos resulta em carga

parasitaria mais elevada que em machos, quando expostos a mesma quantidade de
cercarias (ELOI-SANTOS et al. 1992). O mecanismo de diminuição na resposta
inflamatória em camundongos machos infectados tem como hipótese o efeito tóxico
da testosterona sobre a cadeia respiratória mitocondrial do parasita (NAKAZAWA
et al 1997; FANTAPPIE et al 1999.). No entanto, essas diferenças também podem
ser um reflexo do dimorfismo sexual imunológico do hospedeiro, uma vez que as
fêmeas são conhecidas por terem uma maior imunidade que os machos
(BLAZKOVEC e ORSINI, 1976; NELSON e STEINBERG, 1987; MARTIN, 2000;
BOISSIER et al. 2003).
Assim, estes fatores indicam que o cuidado deve ser tomado na realização de
comparações gerais baseado em achados de níveis específicos de infecções
esquistossomótica em hospedeiros exclusivamente machos ou fêmeas (ELOI-
SANTOS et al. 1992).
2.1.5 Resposta imunológica na esquistossomose
É indiscutível a importância de conhecer os eventos imunológicos das

parasitoses. Inúmeros estudos descrevem os principais mecanismos na
esquistossomose mansonica, destacando a resposta imune celular e humoral do
hospedeiro vertebrado, as quais estão intimamente relacionadas ao
desenvolvimento e manutenção da doença, bem como a resistência à infecção ou
reinfecção (SCHRAMM e HAAS, 2010; CHEEVER et al., 2000; PEARCE e
MACDONALD, 2002; PEARCE, 2005; ARAÚJO et al., 1996; MALAQUIAS et al.,
1997; MONTENEGRO et al., 1999)
Na esquistossomose, o sistema imune do hospedeiro não lida apenas com
um patógeno multicelular, mas é, além disso, confrontado com os vários diferentes
estágios de desenvolvimento do parasita: cercárias, esquistossômulos, vermes
adultos e de ovos (SCHRAMM e HAAS, 2010).
Nesta doença, a resposta imunológica celular é dividida, didaticamente, em
algumas etapas. A exposição do hospedeiro às cercárias e aos esquistossômulos
consiste na primeira delas. Abrange o período de três a cinco semanas após a
Weber, C. R. 27
infecção e corresponde a penetração das cercarias e migração de

esquistossmômulos pelos tecidos (CHEEVER et al., 2000). Nesta etapa, a resposta
imunológica predominante é a do tipo Th1, observando-se a presença de Células
Mononucleares do Sangue Periférico (PBMC) produzindo grandes quantidades do
fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e Interleucinas 1 e 6 (IL-1 e IL-6) (DE JESUS
et al., 2002). À medida que essas formas imaturas se desenvolvem, transformam-se
em parasitas adultos, copulam e produzem ovos, cinco a seis semanas após a
infecção, ocorre uma alteração considerável na resposta imunológica. Na
esquistossomose, curiosamente, os vermes adultos vivem no homem de 7 a 10 anos
e quase não causam reação inflamatória no seu hospedeiro (PEARCE e
MACDONALD, 2002), entretanto, seus ovos desempenham um papel essencial na
formação da resposta imune (PEARCE e MACDONALD, 2002). Os antígenos
solúveis do ovo induzem uma reação granulomatosa, considerada,
tradicionalmente, como uma resposta imunológica de hipersensibilidade tardia
(MATHEW e BOROS, 1986). O perfil imunológico que era predominantemente Th1
é substituído pelo predomínio da resposta Th2, induzida principalmente por estes
antígenos. Ao passar a barreira endotelial no local de deposição, os ovos são
imediatamente atacados por células do sistema imunológico, resultando na
formação de granulomas do tipo Th2 que consistem principalmente de células T
CD4+, eosinófilos, macrófagos, linfócitos, alguns neutrófilos e células gigantes
multinucleadas (RASO e NEVES, 1965; WEINSTOCK, 1992; BOROS, 1989; PEARCE
e MACDONALD, 2002), que podem levar à remodelação do tecido patológico e
fibrose (PEARCE, 2005) (Figura 2.2).
Outro fator importante é que após a infecção aguda, as lesões hepáticas
(granulomas) apresentam uma tendência a diminuir de tamanho. Este fato pode ser
explicado tendo como base uma redução no precesso inflamatório periovular. Tal
evento é denominado de modulação (ANDRADE eWARREN, 1964). Assim, a então
predominante resposta Th2 é a responsável por essa modulação, que age sobre a
produção dos mediadores pró-inflamatórios e suas funções efetoras (FLORES-
VILLANUEVA et al., 1993; CHEEVER et al., 2000; PEARCE e MACDONALD,
2002). Estudos afirmam que a hipossensibilidade aos antígenos do ovo ocorre
Weber, C. R. 28
devido a esta modulação das células T (STADECKER e FLORES-VILLANUEVA,

1992; FALCÃO et al., 1998). O mecanismo que diminui a resposta inflamatória
granulomatosa ao redor dos ovos está relacionado principalmente à produção de
Interleucina 10 (IL-10). Neste caso, também é possível observar uma elevação na
produção de interleucinas 4 e 13, bem como na síntese de IgE (WEINSTOCK e
BLUM, 1987, ARAÚJO et al., 1996; MALAQUIAS et al., 1997; MONTENEGRO et
al., 1999; SCHRAMM e HAAS, 2010).
Figura 2.2 – Desenvolvimento da resposta imune na Esquistossomose mansônica.
Int
en
sid
ad
e
da
res
po
sta
im
un
e
Semanas 3 6 8 12
pós- Infecção Aguda
infecção Infecção crônica
Fonte: Adaptado de PEARCE e MACDONALD, 2002.
Quando a infecção se torna crônica, durante doze semanas, há uma comum

modulação negativa do sistema imunológico caracterizado pela diminuição da
resposta Th2, juntamente com uma redução no número dos granulomas das células
T CD4+ existentes e no tamanho daqueles formados a partir desse momento
(PEARCE e MACDONALD, 2002).
O fato da resposta Th2 se desenvolver com o início da produção de ovos
sugere que a fase de ovoposição é responsável pela mudança Th2, embora tal
polarização já tenha sido relatada na fase de penetração das larvas infectantes na
pele do hospedeiro (JENKINS et al. 2005) e ter sido induzida também na fase pré-
patente, isto é, quando não há ovoposição (OLIVEIRA FRAGA et al. 2010).
Weber, C. R. 29
2.1.5.1 Citocinas na esquistossomose aguda
Apesar dos diversos estudos de cunho imunológico disponível na literatura,

não estão bem estabelecidos os mediadores imunológicos da patogênese da forma
aguda, nem contra que antígenos essa resposta está dirigida (SILVA, SANTANA e
DE JESUS, 2008). Acredita-se que antígenos dos esquistossômulos sejam
importantes nesta fase, uma vez que os sintomas aparecem antes do tempo
necessário para o desenvolvimento do verme adulto e ovoposição (CHEEVER,
HOFFMANN e WYNN, 2000). A hipótese mais aceita é que a resposta Th1
induzida pelos antígenos dos esquistossômulos numa primo-infecção induziria
uma resposta inflamatória exuberante contra o antígeno liberado pelo ovo. Com o
tempo, a IL-10 produzida em resposta a liberação de carboidratos da parede do ovo
levaria a modulação da resposta imune e dos sintomas. (SILVA, SANTANA e DE
JESUS, 2008).
Os linfócitos Th1 produzem IL-2, IFN-γ e linfotoxina (LT). A principal
citocina efetora Th1 (INF-γ) tem duas funções principais. Ela ativa macrófagos e
estimula a produção de IgG, que se liga aos receptores Fc de alta afinidade e a
proteína do parasito. A resposta dominante do sistema Th1 se associa
frequentemente a inflamação e lesão teciadual devido ao recrutamento e ativação
de leucócitos inflamatórios por TNF e INF-γ (LAMBERTUCCI, SILVA e VOIETA,
2008).
Em modelos experimentais, lesões hepáticas com formação do granuloma
foram associadas a TNFα. Alguns estudos relacionam também ao aumento da IL-1
e IFN-γ (DUSTIN et al., 1986; RITTER e MCKERROW, 1996; CHEEVER,
HOFFMANN e WYNN, 2000). Podendo ser encontradas também, inicalmente, as
IL-2 e IL-4 (YAMASHITA e BOROS, 1992).
Na fase de máximo diâmetro na formação do granuloma, há o inicio do
predomínio das citocinas IL-4 e IL-5 (CHENSUE et al., 1993), citocinas mais
marcantes do perfil Th2. A IL-4 constitui a maior indutora da produção de IgE,
desencadeando respostas mediadas por mastócitos (LAMBERTUCCI, SILVA e
VOIETA, 2008), além de promover regulação na formação do granuloma
Weber, C. R. 30
(YAMASHITA e BOROS, 1992; SILVA, SANTANA e DE JESUS, 2008). Já a IL-5

promove estimulação do recrutamento de eosinófilos, bem como atua na
proliferação e diferenciação de células B (WEINSTOCK, 1992; SHER et al., 1990;
SHER et al., 1990; WEINSTOCK, 1992). A produção destas duas citocinas pelo
mesmo sistema biológico se traduz na concomitância frequente de IgE e eosinofilia,
características das alergias e infecções helmínticas (LAMBERTUCCI, SILVA e
VOIETA, 2008). É importante enfatizar que a resposta imunológica frente aos ovos
de S. mansoni resulta, portanto, na formação de granulomas hepáticos e intestinais
que podem desencadear um quadro de fibrose nesses tecidos.
Na fase aguda há uma expressão mista de citocinas Th1 e Th2 com
predominância de Th1 na infecção precoce. As produções superiores e inferiores de
IFN e IL-10, respectivamente, comparando a esquistossomose aguda e crônica,
pode parcialmente explicar a falta de modulação da resposta imune em pacientes
agudos (Figura 2.3). Além disso, há um aumento de eosinófilos e uma diminuição
dos linfócitos T na percentagem de células do sangue. A contribuição de cada
população de células para a produção de citocinas em seres humanos ainda não
está estabelecida (CALDASA et al. 2008). Apesar de todos esses dados, poucos
estudos mostraram uma associação entre a sintomatologia clínica na infecção
aguda e os marcadores imunológicos que expliquem sua patogênese (SILVA,
SANTANA e DE JESUS, 2008).
Figura 2.3 – Cinética de citocinas da esquistossomose mansônica.
Infecção
Aguda
Meses pós-infecção
Infecção
Crônica Ovos/g
Fonte: Caldasa et al. (2008).
Weber, C. R. 31
2.1.5.2 Citocinas na esquistossomose crônica
A patogênese da esquistossomose crônica já é bastante conhecida. Sobre ela,

já está caracterizada suas diferenças em indivíduos residentes de áreas endêmicas
ou não. Sabe-se que a grande maioria de indivíduos em área endêmica da
esquistossomose desenvolve a parasitose na forma crônica intestinal. Alguns
estudos atribuem aos mecanismos de modulação da resposta imune o
desenvolvimento desta forma clínica. Alguns estudos descrevem a modulação da
resposta de células T utilizando anticorpos anti-idiotipos (LIMA et al., 1986;
PARRA et al., 1991), a participação de células T CD8+ (DOUGTHY et al. 1982) e a
regulação mediada pela tão discutida IL-10 (MALAQUIAS et al., 1997; ARAUJO et
al., 1996; MONTENEGRO et al., 1999, SILVA, SANTANA e DE JESUS, 2008).
A modulação da resposta imunológica durante a fase crônica promove uma
prevalêcencia da eosinofilia, produção de anticorpos e citocinas, como IL-5 e IL-10
(COLLEY, 1975; SALLUSTO et al., 1998; FORSSMANN et al., 1997; SALLUSTO et
al., 1997; UGUCCIONE et al., 1997; MCLAREN, 1980; MAIZELS e
YAZDANBAKHSH, 2003).
Cabe salientar que várias citocinas produzidas pelas células Th2 tem ações
anti-inflamatórias. A IL-4 e IL-13 antagonizam-se com a ativação da ação ativadora
de macrófagos do INFγ e IL-10 suprime a ativação de macrófagos. Dessa forma, o
resultado da ativação da resposta Th2 é a inibição da inflamação, fato que sugere a
hipótese de que o sistema agiria menos como efetor e mais como regulador das
respostas imunológicas (LAMBERTUCCI, SILVA e VOIETA, 2008).
Estudos sobre a esquistossomose em humanos observaram estes eventos,
verificando a imunossupressão específica em esquistossomóticos crônicos (KITA e
GLEICH, 1996; JOSE et al., 1994; PEARCE e MACDONALD, 2002; SALLUSTO et
al., 2000). Um estudo em particular observou uma baixa resposta linfoproliferativa
em mais da metade dos indivíduos na fase crônica sem, no entanto, produção de
IFN-γ em resposta aos antígenos do S. mansoni ―in vitro‖. Por outro lado, as PBMC
produziram IL-4, IL-5 e IL-10 em resposta ao antígeno de verme adulto,
demonstrando expansão dos linfócitos Th2 (ARAÚJO, 1997)
Weber, C. R. 32
Varios são os estudos da fase crônica da doença em modelos animais, a

maioria em murinos. Autores como Wynn et al. (1993), Grzych et al. (1991), Pearce
et al. (1991), Cheever et al. (2000) e De Jesus et al. (2002) verificaram a regulação dos
níveis de citocinas do tipo Th2 em camundongos infectados pelo S. mansoni,
demosntrando que a ovoposição é o principal estímulo para a indução de uma
potente resposta das citocinas IL-4, IL-5 e IL-13.
Um importante mediador da modulação na fase cônica, é sem dúvida a IL-
10, que ao atuar sobre a resposta Th1 desviando-a para Th2, promove uma inibição
na produção de IFN-γ e IL-2 (citocinas importantes na proliferação de células T e
na ativação de macrófagos). A hipótese mais aceita para esse mecanismo é a
imunossupressão, principalmente pela não ativação celular. A IL-10 parece agir
sobre os receptores das células apresentadoras de antígenos, mais especificamente
monócitos e macrófagos, promovendo a inibição de moléculas essenciais ao
mecanismo de apresentação antigênico, como a expressão de moléculas do
complexo de histocompatibilidade principal do tipo II (MHC classe II) além das
moléculas co-estimulatórias, como por exemplo, B7-1 e B7-2. Tudo isso culminaria
na ausência ou diminuição da apresentação dos antígenos e, por conseguinte, falta
de ativação celular. Esta inibição na ativação de células, por sua vez, resultaria na
ausência na produção de IL-2 e IFN-γ (KING et al. 1996; (FLORES-VILLANUEVA
et al. 1994 FIORENTINO et al. 1989; MOORE et al. 1990; FIORENTINO et al. 1991) e
GM-CSF (GROUX et al. 1996). Cabe salientar que a IL-10 inibe o IFN-γ produzido
pelas células Natural Killers, fato que justifica a modulação da resposta imune com a
polarização Th2 (KOS e ENGLEMAN, 1996). Em humanos, esse mesmo mecanismo
foi observado, no entanto, culminando também na supressão da IL-12 por
macrófagos (FIORENTINO et al., 1991; WAAL-MALEFYT et al. 1991). Estudos
referenciam que a IL-12 promove a produção de níveis elevados de IL-10, o que
parece ser um mecanismo regulatório (CHEEVER, HOFFMANN, WYNN 2000;
PEARCE e MACDONALD, 2002).
Muitos são os estudos sobre a IL-10 e seu papel na patogênese, na
modulação da resposta imune e na gravidade das lesões e da forma clínica. Em
humanos, a elevação dos níveis de IL-10 está correlacionada com as formas menos
Weber, C. R. 33
graves de parasitoses, mais especificamente na esquistossomose, a forma

hepatoesplênica está associada a altos níveis de TNF-α e baixos níveis de IL-5. No
modelo animal, a ausência da IL-10 foi relacionada ao aumento da fibrose hepática
e esplenomegalia (KING et al., 1993; MAHANTY et al., 1995; ARAÚJO et al., 1996;
MALAQUIAS et al., 1997; BOSSHARDT et al., 1997; MWATHA et al. 1997).
2.1.5.3 Marcadores imunológicos - Gravidade e fase de infecção
É fácil observar, através de estudos in vitro, que a intensidade da infecção

esquistossomótica pode ser influenciada pelos níveis de citocinas, no entanto, é
preciso levar em consideração a endemicidade da doença. Foi comprovada que
pacientes de área endêmica, os níveis de IFN-γ produzidos por PBMC são
inversamente proporcionais a intensidade de infecção. Outro ponto relevante é que
a intensidade da infecção pelo S. mansoni é de primordial importância para a
produção de IL-10 e, consequentemente, para o tipo de resposta desenvolvida
(GRZYCH et al. 1991; SILVEIRA et al. 2004).
A principal citocina Th2 responsável pela fibrose é a IL-13. No modelo
murino, a ausência desta interleucina faz com que os animais não desenvolvam a
fibrose hepática grave que normalmente ocorre durante a infecção, o que leva a
sobrevivência prolongada (FALLON et al. 2000). O mecanismo pelo qual a IL-13 é
capaz de promover a fibrogênese foi elucidada em uma série de estudos
(MODOLELL et al. 1995; HESSE et al. 2000; LEE et al. 2001; HESSE et al. 2001) e
tiveram implicações além do entendimento da patogênese da esquistossomose
como a utilização de terapias de bloqueio da IL-13 em outras doenças fibróticas.
Vale ressaltar que os mediadores associados a respostas Th1, como o Interferon-γ
(IFN-γ), IL-12, TNF e NO (Óxido Nítrico) podem prevenir a fibrose mediada pela
IL-13 (HESSE et al. 2001). Alguns estudiosos desta ciotocina, entretanto, não
encontraram diferença significativa em seu nível sérico entre o grupo com e sem
presença de ovos do parasita nas fezes.
Além é claro, da gravidade da infecção, esses marcadores imunológicos têm
sido associados com a susceptibilidade e a resistência às infecções no homem.
Weber, C. R. 34
Alguns estudos longitudinais foram realizados a fim de verificar tais associações.

Utilizaram, com maior frequência, a população escolar e sugeriram o envolvimento
da IL-10 como fator de risco para a reinfecção. Uma explicação palpável para esse
evento pode ser a diminuição mais vigorosa na resposta Th1 pela IL-10. Assim,
quanto menor a intensidade da resposta Th1 maior o risco de reinfecção pelas
cercárias. No entanto, os mecanismos que levam a IL-10 a promover uma falha na
imunidade em infecções subsequentes ainda não estão totalmente esclarecidos.
Outro estudo observou, ainda, que a citocina IL-5 apresentava-se mais elevada nos
indivíduos resistentes, possuindo um comportamento sérico inverso em relação aos
níveis de IFN-γ (VAN DEN BIGGEALAAR et al. 2002; MORVEN et al.1993).
Foi comprovado que as citocinas exercem um papel crucial na resposta
humoral, influenciando na produção de algumas classes e subclasses de anticorpos.
Um exemplo perfeito disso é o antagonismo da IL-4 e IFN-γ. Enquanto a IL-4
estimula a produção de IgG1 e inibie IgG2a pelos linfócitos B, o IFN-γ exerce
exatamente o contrário (SNAPPER e PAUL, 1987; STEVENS et al.1988;
FINKLEMAN et al.1990). A IL-12, IL-4 e IL-13 também pode influenciar a
imunidade humoral, uma vez que estimula e/ou modula a produção de IgE,
essencial na defesa contra infecções hilmínticas. O mecanismo não está claramente
elucidado, no entanto a modulação exercida pela IL-12 parece estimular a produção
de outras citocinas como IFN-γ e a IL-8 que poderiam suprimir secreção de IgE
(KING et al.1995). As citocinas do perfil Th2 IL-4 e IL-13 estimulam a produção de
IgG4, que por sua vez, parece também receber influencia de IL-10 e IFN-γ
produzidos por células TCD4 ainda sem diferenciação fenotípica Th1 ou Th2
(AKDIS et al. 1997; GASCAN et al. 1991).
Se por um lado, uma grande quantidade de estudos demonstraram a
importância da resposta imune celular e homoral, na esquistossomose, através do
perfil de citocinas produzidos pelas subpopulações de linfócitos TCD4+, por outro,
as variações que poderiam causar susceptibilidade e/ou resistência não foram bem
esclarecidas. Sabe-se que cada fase da infecção apresenta um perfil característico de
citocinas, e que a gravidade das lesões pode estar vinculada a variações nesses
Weber, C. R. 35
perfis. Fica claro então, que as citocinas exercem um importante papel regulador
em resposta a infecção pelo S. mansoni.
2.2 Translocação bacteriana
2.2.1 Generalidades
O trato gastrointestinal (TGI) é atualmente reconhecido como um sistema

cuja função não está apenas relacionada à digestão e excreção, mas também como
um órgão que atua como uma barreira contra micro-organismos e antígenos,
localizados em seu lumem. Tal função de barreira ocorre de modo tão eficiente que
apesar da densidade bacteriana no intestino, por exemplo, poder alcançar a ordens
de magnitude de até 1012 UFC/g de fezes, o sangue portal e linfonodos
mesentéricos se apresentam estéreis. Entretanto, o fato da flora endógena do TGI,
sob determinadas condições, poder representar uma fonte de sepse, gera
preocupação e tem sido foco de diferentes estudos ao longo das últimas décadas
(MacFIE, 2004).
Neste contexto, a translocação bacteriana (TB) pode ser definida como a
passagem de bactérias viáveis da flora gastrointestinal para áreas extraintestinais,
normalmente estéreis, tais como baço, fígado, rins, linfonodos e sangue. No
entanto, o termo foi expandido, podendo também ser aplicado à passagem de
micro-organismos não viáveis, partículas inertes e outras macromoléculas, por
exemplo, endotoxinas, pela barreira intestinal (BERG, 1992; ÇELIK et al., 2005).
A microbiota gastrointestinal saudável é essencial para a manutenção do
equilíbrio imunológico do hospedeiro. Esse fenômeno de ocorrência natural,
denominado por translocação fisiológica, garante certos benefícios com relação à
imunidade adquirida no organismo hospedeiro. Entretanto, a disseminação
extraentérica é impedida de ocorrer em função da barreira formada por células
mucosas. A segunda linha de defesa corresponde às propriedades mecânicas do
epitélio da mucosa intestinal, incluindo peristase (GABE, 2001; SALZEDAS-NETTO
et al., 2006; SINGH et al., 2011).
A definição de translocação bacteriana foi primeiramente discutida a partir
de um estudo com ratos, por Berg e Garlington (1979), embora a hipótese sobre o
Weber, C. R. 36
evento tenha sido formulada em 1891, quando foi demonstrado in vivo que
bactérias viáveis podiam passar através da parede intacta intestinal. No entanto, tal
hipótese só foi confirmada após a II Guerra Mundial. O critério aceito para
considerar a translocação é atribuído à presença de 100 ou mais bactérias entéricas,
por grama de tecido infectado. Estudos experimentais demonstraram diversos
fatores implicados no processo de translocação bacteriana, incluindo o estresse,
trauma cirúrgico, icterícia, cirrose, exposição à radiação, variações na motilidade
intestinal, uso de antibióticos e imunossupressores, entre outros (GUARNIER et al.,
1997; MacFIE, 2000; MacFIE, 2004; ÇELIC et al., 2005).
Em contrapartida, os critérios que definem a translocação bacteriana evocam
discordâncias no mundo científico. Em sua resenha, Steinberg (2003) discutiu os
principais achados considerados como reais evidências da translocação bacteriana,
a saber: 1- enterobactérias ou endotoxinas encontradas nos linfonodos mesentéricos
ou veia porta; 2- DNA ou proteínas bacterianas encontradas nos linfonodos
mesentéricos, veia porta ou no sistema circulatório; 3- presença de enterobactérias
em tecidos que deveriam estar estéreis; 4- desenvolvimento de sepse; 5- aumento
dos níveis de citocinas circulantes e mediadores inflamatórios; e 6 – aumento da
permeabilidade intestinal às macromoléculas.
2.2.2 Mecanismos e componentes da translocação bacteriana
Apesar de a literatura referenciar diferentes fatores preponentes para

translocação bacteriana, é consenso entre os autores que sua ocorrência pode ser
associada a três principais mecanismos: o aumento da flora intestinal, o estado
imunológico e o aumento da permeabilidade da mucosa intestinal. Neste contexto,
qualquer alteração de um ou todos esses componentes, pode favorecer a passagem
de bactérias ou endotoxinas para locais extraintestinais (Figura 2.4), acarretando
serias complicações (NAABER et al., 1998; GABE, 2001).
O aumento da microbiota intestinal compreende o principal mecanismo da
translocação bacteriana. O TGI contém uma grande variedade de bactérias aeróbias
Weber, C. R. 37
e anaeróbias, as quais impedem a colonização de micro-organismos patogênicos

exógenos, empregando diversos mecanismos, como por exemplo, o de barreira de
colonização, isto é, quando ocorre a formação de microambientes, nos quais o
oxigênio é consumido, criando um meio propício para o desenvolvimento de
anaeróbios estritos. Diferentes fatores estão envolvidos com a redução da função da
barreira de colonização, dentre eles, o uso de antibióticos orais, choque,
desnutrição, administração de nutrição enteral e parenteral, obstrução da vesícula e
mais recentemente depressão . Diversos micro-organismos podem ser translocados
pela membrana intestinal, entretanto sob razões de velocidade distintas.
Enterobactérias, tais como E. coli, K. pneumoniae e P. mirabilis translocam de forma
rápida, S. epidermidis de forma intermediária, enquanto geralmente os anaeróbios,
por exemplo, Bacteroides, Clostridium e Fusobacterium, em uma taxa muito lenta
(BERG, 1992; MacFIE, 2000; MacFIE, 2004).
Figura 2.4 – Rotas de translocação bacteriana do trato gastrointestinal
Fonte: Berg (1995).
Weber, C. R. 38
De acordo com Wiest e Rath (2003), diferentes componentes microbianos

estão envolvidos no processo de translocação. Alguns desses parâmetros
aumentam a razão do fenômeno e podem ser divididos, anatômico e
funcionalmente, isto é, nos fatores intrínsecos que influenciam no número e grau de
virulência das bactérias que translocam facilmente; nos fatores que interferem na
aderência, provocando danos epiteliais e favorecendo a penetração, por estresse
oxidativo, acidose ou depleção de ATP; e finalmente nos fatores relacionados à
resposta imune local e sistêmica do hospedeiro contra a translocação.
O estado imunológico consiste no segundo mais importante fator, implicado
com a translocação bacteriana. Em circunstâncias normais, as células translocadas
são fagocitadas antes de atingirem os linfonodos mesentéricos e/ou vasos
sanguíneos. No entanto, quando a resposta imunológica está comprometida por
alguma razão, como nos casos de asplenia, atimia, uso de imunodepressores e na
leucemia, o evento se manifesta de forma mais agressiva, podendo evoluir à sepse.
Entretanto, cabe ressaltar que mesmo relacionada à morbidade nesta condição
clínica, a translocação bacteriana não é considerada um elemento iniciador (BERG,
1992; MacFIE, 2004).
Estudos com roedores revelaram que a imunossupressão associada ao
aumento do crescimento microbiano, possui ação sinérgica na translocação
bacteriana. Além disso, a ausência do timo e do baço potencializam o evento,
revelando o papel das células T como mediadores da inibição da translocação.
Normalmente, as imunoglobulinas do soro agem como opsoninas, aumentando a
capacidade fagocítica dos macrófagos e leucócitos polimorfonucleados. Além disso,
IgA específicos presentes na superfície das mucosas intestinais podem participar da
reação de defesa contra a translocação, por impedirem a aderência de certos micro-
organismos, uma vez que precisam manter contato com a superfície da luz
intestinal para iniciar o processo de penetração. Tal mecanismo se mostrou muito
eficiente contra, por exemplo, V. cholerae e S. typhimurium (BERG, 1992; WIEST e
RATH, 2003; EVERETT et al., 2004).
Finalmente, como mencionado anteriormente, a mucosa intestinal intacta
configura uma barreira física contra a colonização de enterobactérias em áreas
Weber, C. R. 39
extraintestinais. Entretanto, estudos com animais experimentais revelaram que

certas substâncias podem promover esfoliação química da mucosa, tais como, ácido
ricínoleico e zimosan, estabelecendo meios para a ocorrência de translocação
bacteriana. Outras condições também podem favorecer esse processo, dentre elas,
choque hemorrágico e presença de endotoxinas, estimulando particularmente
macrófagos na liberação de mediadores que agem em reações de desordenação do
sistema homeostático (BERG, 1992; MacFIE, 2004).
Adicionalmente, a importância da camada mucosa como uma barreira
mecânica defensiva contra toxinas entéricas foi bastante discutida na literatura. No
entanto, certas enterobactérias, por exemplo, E. coli, em maior proporção que
bactérias não patogênicas, aproveitam-se da viscosidade e da elasticidade da
mucina, principal constituinte do muco, como matriz para adesão, tornando as
adesinas importantes fatores de virulência nesses micro-organismos (GUARNER et
al., 1997; KATAYAMA et al., 1997).
2.2.3 Alteração da resposta imunológica
Estudos têm demonstrando que a Translocação bacteriana (TB) é um

processo fisiológico e essencial na regulação da imunidade sistêmica e intestinal.
Esta conclusão foi obtida levando em consideração que a TB ocorre normalmente
em animais e humanos saudáveis, ainda que em pequena proporção (WIEST and
RATH, 2003; MACFIE, 2004b; SALZEDAS-NETO, 2006). A bactéria translocada
pode ser fagocitada antes de alcançar o linfonodo mesentérico ou vasos linfáticos,
assim, falhas nesse mecanismo de defesa poderia viabilizar a entrada e
sobrevivência da bactéria em sítios extra-intestinais distantes. Levando em
consideração esse mecanismo, é possível afirmar que a translocação bacteriana e
suas complicações ocorrem pela incapacidade do hospedeiro controlar o número
de bactérias presentes (MACFIE, 2004; SALZEDAS-NETO, 2006). Desse modo, o
processo é favorecido principalmente pelas citocinas antiinflamatórias, como IL-10
e TGF (ACHESON e LUCCIOLI, 2004). E atualmente, já é bastante evidenciado que
o intestino age como órgão liberador de citocinas (MOORE, 1999).
Weber, C. R. 40
É importante salientar a importância destes mediadores na resposta a

translocação. Ainda que a TB não seja detectável, o intestino modula uma resposta
sistêmica, não somente local, e as manifestações clínicas da sepse, por exemplo,
podem ser consequência da liberação dos mediadores inflamatórios e não somente
devido a lesão tissular bacteriana ou de seus produtos (MOORE, 1999).
2.3 Sepse e resposta imunológica
A sepse consiste em uma condição clínica extremamente séria, associada à

presença e persistência de micro-organismos patogênicos (bactérias e/ou fungos),
bem como suas toxinas no sangue. O percentual de mortalidade pode variar de 30 a
50%. Os sistemas de resposta imune inata e adquirida contribuem para a
patogênese da sepse, por conseguinte, uma resposta fisiopatológica complexa do
organismo pode envolver diferentes desordens, tais como, bacteriemia, síndrome
de resposta inflamatória sistêmica, choque séptico e falência múltipla dos órgãos. A
imunopatogênese da sepse é caracterizada por uma inflamação fulminante e
supressão da imunidade adaptativa. Embora ocorra ativação do sistema de
imunidade inato por micro-organismos e seus produtos, muitos aspectos da sepse
ainda precisam ser elucidados (WEIGHARDT e HOLZMANN, 2008).
Micro-organismos e hospedeiros coexistem em um frágil equilíbrio. Neste
contexto, o sistema imune rapidamente detecta organismos patogênicos invasores,
fagocitando-os e se necessário, evocando mecanismos da imunidade adaptativa,
minimizando a resposta sistêmica e a inflamação local. Para reconhecer organismos
invasores, diferentes células participam da resposta imune, por exemplo,
macrófagos, monócitos, granulócitos e células dendríticas, dotados de receptores
que reconhecem padrões não presentes no hospedeiro (ZWEIGUER; SCHUMANN
e WEBER, 2006).
Os receptores toll-like (TLR) representam o papel central na resposta aguda,
sendo capazes de reconhecer grande número de moléculas associadas à padrões do
patógeno (PAMP), bem como suas toxinas, denominadas por alarminas (DAMP),
como mostrado na Figura 2.5. Em resposta, ocorre a proliferação de inúmeras
Weber, C. R. 41
células, tais como polimorfonucleares, macrófagos, células dendríticas e células

epiteliais, somadas ao recrutamento de leucócitos através das citocinas. Dentre os
diferentes tipos de receptor toll-like, o receptor TLR4 é considerado como principal.
Esta estrutura é responsável pelo reconhecimento de lipopolissacarídeos contidos
nas membranas de bactérias gram-negativas, organismos comumente associados à
sepse (GOSEMANN et al., 2010).
Figura 2.5 – Complexidade da interação entre os receptores Toll-like (TLR) e

patógenos (leveduras e bactérias). Componentes distintos da parede são
reconhecidos por diferentes TRL. Bactérias gram-negativas expressam
exclusivamente lipopolissacarídeos, enquanto gram-positivas expressam ácido
lipoteicóico.
Fonte: Van der Poll e Opal (2008)
A ativação dos TLR é crucial para a indução da resposta imune inata, uma
vez que estes receptores induzem resposta inflamatória por mecanismos mediados
por sinais promovidos pelo fator 88 de diferenciação da linhagem mieloide
(MyD88) e Toll/IL-1 indutor de interferon. Alguns estudos comprovaram que o
interferon não é essencial apenas na imunidade antiviral, mas também está
relacionado nas defesas contra Leshimania major, Listeria monocytogenes e
Streptococcus pneumoniae. Além disso, investigações utilizando animais
experimentais evidenciaram que a sinalização dos TLR através das vias MyD88 e
Weber, C. R. 42
Toll/IL-1 é importante para a indução da resposta hiper-inflamatória e do dano

celular durante a sepse (WEIGHARDT e HOLZMANN, 2008).
Segundo Davis et al. (2010), a resposta individual à infecção pode ser
influenciada por variações genéticas dentro do sistema imune. A interleucina 1β
(IL-1β) é a citocina pró-inflamatória secretada na fase inicial da resposta frente a
bactérias e protagoniza o papel mais importante na patogênese da sepse. Por outro
lado, os receptores do tipo Toll-like, localizados no retículo endoplasmático ou nas
vesículas citoplasmáticas, servem como sensores de diversas moléculas estranhas
ao organismo hospedeiro, tais como ácidos nucléicos e principalmente
lipopolissacarídeos.
As proteínas ligantes de lipopolissacarídeos (LBP) configuram a primeira
linha de defesa e ativação direta induzida por micro-organismos. Tais moléculas
são sintetizadas nos hepatócitos e liberadas como glicoproteínas com cerca de 58-
60-kDa. Outras fontes de LBP são as células presentes nos pulmões, intestinos,
artérias, coração e rins. A síntese de LBP é estimulada tanto por agentes infecciosos,
como por não infecciosos e a proteína tende a se ligar à parte anfipática do lipídio
A da parede celular do micro-organismo, facilitando o processo de monomerização
e subsequente apresentação aos sítios ligantes ativadores da imunidade celular e
humoral como CD14 e TLR4. A IL-1 regula a promoção do gene de síntese de LBP,
que pode ser também promovida pelo sinergismo da IL-1 com a IL-6 ou com o
Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFα) (ZWEIGNER; SCHUMANN e WEBER,
2006).
O entendimento da resposta clínica a mediadores inflamatórios requer em
parte, o entendimento da terminologia usual para distinguir o espectro de
respostas clínicas. A síndrome da resposta inflamatória sistêmica, por exemplo,
descreve as manifestações da sepse, independentemente de sua etiologia
(HERDEGAN e BONE, 1992). Entretanto, a resposta inata pode ocorrer com a
interação das vias neural, endócrina, bioquímica e celular, restaurando a
hemostasia através da eliminação do patógeno, reparação do dano tecidual e
regulando a inflamação. A resposta inata funciona independentemente da resposta
imune adaptativa (STAVITSKY (2010).
Weber, C. R. 43
O avanço científico ao longo das últimas três décadas permitiu que o

conceito da mortalidade da sepse, como um resultado de uma resposta hiper-
inflamatória descontrolada, fosse modificado. Sabe-se que ao serem reconhecidos,
os PAMP desencadeiam uma série de eventos que culminam na resposta
inflamatória. Entretanto, a sepse é mais atribuída às alarminas, isto é, proteínas ou
enzimas extracelulares e outros mediadores microbianos que contribuem para o
dano tecidual, tais como lipopolissacarídeos da membrana, referidos como
endotoxinas. As toxinas são classificadas em três tipos: as do tipo 1, provocam
dano sem a necessidade de penetração na célula do hospedeiro, como ocorre nas
infecções por S. aureus e S. pyogenes. As do tipo 2, promovem dano celular,
permitindo o acesso do patógeno e disparam a resposta inflamatória, por exemplo
as hemolisinas e fosfolipases. Finalmente as toxinas do tipo 3, são exotoxinas
dotadas de componentes enzimáticos ativos binários, do tipo A/B, como a toxina
do V. cholerae (VAN DER POLL e OPAL, 2008).
Segundo Herdengen e Bone (1992), a exposição à endotoxinas induz direta e
indiretamente a ativação de diversos mecanismos do sistema imunológico,
envolvendo liberação de diferentes citocinas, betaendorfinas, fator ativador de
plaquetas, protaglandinas e leucotrienos, bem como ativação do sistema
complemento, da cascata de coagulação e de células de defesa, sumarizadas na
Tabela 2.1. As endotoxinas de bactérias gram-negativas foram mais estudadas e
discutidas na literatura, uma vez que são reconhecidas como os principais
mediadores exógenos da sepse.
Quadro 2.1– Mediadores de dano endotelial na sepse.
Mediador Efeitos principais relacionados
Fator de necrose Aumenta permeabilidade vascular; Inibe trombomodulina; Inibe
tumoral alfa (TNFα) atividade da lipoproteína lípase; Diminui incorporação da glicose;
Estimula liberação da colagenase; Reduz potencial transmembrana
da musculatura esquelética e cardíaca; Induz moléculas de
histocompatibilidade do tipo I; Atua diretamente no hipotálamo,
produzindo febre.
Interleucina 1 (IL-1) Estimula liberação de TNFα, IL-6, IL-8, PAF, LT, TXA2,
prostaglandinas; Ativa linfócitos T; Auxilia a proliferação de células
B; Promove citotoxicidade às células beta produtoras de insulina;
Promove adesão das células endoteliais, polimorfonucleares,
granulócitos, monócitos e linfócitos; Promove ativação e acúmulo de
Weber, C. R. 44
polimorfonucleares; Aumenta atividade pró-coagulante do endotélio;

Promove liberação endotelial do inibidor da ativação do
plasminogênio; Atua sinergicamente ao TNFα; Diminui atividade da
lipoproteína lípase; Libera colegenase das células sinoviais; Promove
liberação de acetilcolinesterase; Atua no hipotálamo, produzindo
febre.
Interleucina 2 (IL-2) Promove liberação de TNFα e INFγ; Diminui pressão arterial.
Interleucina 4 (IL-4) Aumenta adesão de linfócitos às células endoteliais; Induz expressão
de antígenos nos macrófagos; Diminui expressão de IL-8 dos
mastócitos; Inibe a expressão de adesão de moléculas por TNFα, IL-1
e INFγ.
Interleucina 6 (IL-6) Ativa linfócitos T e B; Promove ativação e acúmulo de
polimorfonucleares; Níveis aumentados apresentam correlação com
mortalidade aumentada
Interleucina 8 (IL-8) É quimiotáxico de neutrófilos e linfócitos; Inibe adesão endotelial do
leucócito.
Fator de Ativação Estimula liberação de tnfα, LT e TXA2; Promove ativação de
de Plaquetas (PAF) leucócitos e formação de radicais livres; Promove agregação
plaquetária; Altera permeabilidade capilar; Estimula o influxo/efluxo
de cálcio; Exerce efeito inotrópico negativo.
Leucotrienos (LT) É quimiotáxico de neutrófilos; Aumenta permeabilidade capilar.
LTB4
LTC4 e LTD4 Estimula liberação de PGI4
LTE4 Aumenta permeabilidade vascular; Diminui fluxo coronariano e
contractilidade cardíaca; Aumenta resistência vascular pulmonar;
Diminui fluxo sanguíneo mensentérico; Promove vasoconstrição.
Tromboxano A2 Promove liberação de EDRF; Promove agregação plaquetária e
(TXA2) acúmulo de neutrófilos; Aumento da permeabilidade capilar;
Promove vasoconstrição.
Protaglandinas Inibe produção de IL-1; Baixas concentrações estimulam liberação de
PGE2 TNFα; Inibe mitose de células T e B; Promove vasodilatação;
Promove catabolismo muscular; Age sinergicamente com PGI2,
aumentando efeitos da serotonina e bradicinina na permeabilidade
capilar; Atua no hipotálamo, produzindo febre.
PGI2 Inibe agregação plaquetária; Promove vasodilatação; Promove efeitos
benéficos na perfusão tecidual no início da sepse.
INF-γ Aumenta a liberação de tnfα, IL-1 e IL-6; Atua com tnfα,
potencializando efeito citotóxico; Estimula linfócitos B; Aumenta
adesão endotelial dos linfócitos B; Aumenta liberação e acúmulo de
polimorfonucleares; Induz moléculas de histocompatibilidade classe I
e II; Atua no hipotálamo, produzindo febre.
Fator estimulante de Estimula fagocitose; Promove maturidade e aumenta a atividade de
monócitos e macrófagos.
granulócitos
(GM-CSF)
Fator relaxador Relaxa musculatura lisa; Inibe agregação plaquetária.
Weber, C. R. 45
endotélio-derivado
(EDRF)
Endotelina 1 (ET-1) Promove vasoconstrição; Aumenta resistência glomerular; Promove
liberação de EDRF e PGI2.
Sistema Promove desgranulação e liberação de mediadores vasodilatadores;
complemento Libera TXA2 e PGI2; Promove contração da musculatura lisa e
C3a secreção de muco.
C5a Promove desgranulação e liberação de mediadores vasodilatadores
Libera TXA2 e PGI2; Promove liberação de TNFα; Aumenta ativação,
migração, aderência e agregação de polimorfonucleares; Produz
hipotensão.
Polimorfonucleares Promovem liberação direta ou indireta da maioria dos mediadores
descritos anteriormente; Liberam radicais livres durante
degranulação; Formam microêmbolos durante a agregação.
Molécula de adesão Atuam como ligantes de receptores nas células inflamatórias; Atraem
endotelial de linfócitos.
leucócitos (ELAM-1)
Moléculas de Atraem linfócitos B e neutrófilos para o endotélio vascular; Mediam
adesão intracelular ligação de linfócitos B e neutrófilos no endotélio vascular.
de leucócitos
(ICAM-1)
Plaquetas Promovem liberação de EDRF e PGI2; Induz vasoconstrição e
estimula neutrófilos.
Fatores de
coagulação Promove liberação de EDRF e PGI2.
Bradicinina
Trombina Estimula liberação de PAF; Promove liberação de EDRF, ET-1e PGI2;
Media ativação de IL-8.
β-endorfina Causa hipotensão e hipoinsulismo.
Fonte: Herdegen e Bone (1992)
O fator de necrose tumoral alfa (TNFα), um hormônio polipeptídico de 17-

kDa, é o primeiro e mais estudado mediador não específico na cascata inflamatória,
em resposta ao choque séptico, induzido por agentes como lipopolissacarídeos.
Estudos com animais experimentais comprovaram que a injeção de endotoxinas
promoveu a rápida liberação pelos macrófagos, em poucos minutos e com picos em
duas horas. Além dos macrófagos, o TNFα também é sintetizado pelos linfócitos,
natural killers, astrócitos, células microgliais do cérebro, células de Kupffer do
fígado, ligando-se preferencialmente a receptores localizados nos rins, pulmões e
fígado de mamíferos (HERDEGEN e BONE, 1992).
Weber, C. R. 46
A IL-1 é associada aos estados febris, apresentando bastante semelhança com

o TNFα. São produzidos por células como natural killers, linfócitos T e B,
queratinócitos, astrócitos, células microgliais, epiteliais, mesenquimais e tecidos
vasculares. No entanto, são monócitos e macrófagos as fontes primárias na sepse. O
endotélio vascular parece ser o primeiro alvo submetido às modificações induzidas
pela IL-1 na sepse, embora outros órgãos também sofram influência (HERDEGEN e
BONE, 1992).
Em ratos, os linfócitos e subpopulações deles, CD4+, CD8+ e CD56+, assim
como natural killers, mostram forte influência no curso da sepse. A diminuição da
razão CD4/CD8, por exemplo, está associada à diminuição da incidência de
falência múltipla dos órgãos, enquanto a mortalidade aumenta com o incremento
dos níveis de natural killers (GOSEMANN et al., 2010).
Bogaert et al. (2010) verificaram em camundongos a importância do sistema
complemento na sepse. O sistema complemento responde por eventos ligados à
opsonização, ao recrutamento de leucócitos e na ativação da lise de bactérias,
envolvendo interações entre a imunidade inata e adquirida, complementando os
achados de Van der Poll e Opal (2008) que revelaram o papel de C3a, C4a e
principalmente, C5a na inibição da apoptose de neutrófilos e timócitos, concluindo
que a apoptose desregulada é responsável pela maior parte da mortalidade
relacionada à sepse.
As cápsulas em certas bactérias são consideradas importantes fatores de
virulência implicados nas infecções fulminantes, principalmente em organismos
asplênicos. Recentemente, Lammers et al. (2011) demonstraram um mecanismo de
resposta imune inata e adaptativa contra linhagens de S. pneumoniae não
encapsuladas. Os autores observaram que nestes casos, outros importantes fatores
de virulência foram identificados e os micro-organismos foram depurados, mesmo
em camundongos esplenectomizados.
Rogero et al. (2004) observaram uma elevada correlação entre a concentração
da glutamina na musculatura esquelética e no plasma com a sobrevivência à sepse.
A diminuição desta concentração ocorre em função do aumento da taxa de
degradação proteica.
Weber, C. R. 47
Van der Poll e Opal (2008) observaram que o sistema nervoso colinérgico e
em particular o nervo vago limita a resposta inflamatória. A acetilcolina suprime a
produção de citocinas pró-inflamatórias por uma ação específica nos receptores
colinérgicos α7, nos macrófagos de camundongos. Uma disfunção neste processo
rende efeitos importantes relacionados à toxicidade de lipopolissacarídeos e eleva
significativamente o índice de mortalidade.
2.4 O baço
2.4.1 Características gerais
O baço murino, mostrado na Figura 2.6, caracteriza-se como um órgão mole,

alongado, com aspecto esponjoso, de coloração púrpura a preto azulado, localizado
no quadrante superior do abdômen, adjacente à curvatura maior do estômago, na
região do hipocôndrio esquerdo, diretamente abaixo do diafragma. Ao ser
seccionado, o baço apresenta uma forma parcialmente triangular. As dimensões e
peso do órgão, bem como a razão entre as massas esplênica e corporal, variam de
acordo com a idade. Camundongos apresentam baços maiores que ratos, os quais
possuem uma razão entre as massas esplênica e corporal de 0,2% (CESTA, 2006).
Figura 2.6– Detalhes da anatomia de roedores, destacando a localização e

morfologia do baço (os números indicam linfonodos).
Fontes: Van den Broeck; Derore e Simoens (2006); Cesta (2006); Linden; Ward e Cherian (2012)
Weber, C. R. 48
Os roedores, particularmente os camundongos, são bastante empregados em

diferentes experimentos científicos, e as razões para que sejam considerados
animais preferenciais, decorrem da grande variedade e da possibilidade de
produção de diferentes linhagens, aliados à elevada taxa de reprodução (VAN DER
BROECK; DEDORE e SIMOENS, 2006). Entretanto, baseado na premissa de que os
resultados obtidos em animais podem ser extrapolados para humanos, ressalta-se a
necessidade de reconhecer e considerar particularidades entre as espécies, no
tocante das características biológicas relevantes, tais como, diferenças estruturais e
funções do sistema imunológico (HALEY, 2003). No Quadro 2.2, estão
apresentadas algumas destas diferenças.
Quadro 2.2 – Características estruturais e funcionais do baço em roedores.
Características Camundongo Rato
Embriogênese 12º,5 dia de gestação 15º dia de gestação
Primeiras células 15º,5 dia de gestação 17º dia de gestação
hematopoéticas
Perfil histológico Uniforme Uniforme
Contração e expansão Pouca Pouca
da musculatura lisa
Ramificações da artéria ND Até 8
esplênica
Sinos venosos Não Sim
Hematopoese Ativa durante toda a Menos prevalente*
extramedular vida
Polpa branca Grande e com menos Menor* e bem delineada.
distinção entre folículos, A zona marginal
zona marginal e corresponde a 28% do
estruturas relacionadas tamanho total
Sino marginal Menos delimitado Mais perceptível*
Potencial em sofrer Alto Baixo*
mutações
Células B 1/4 na zona marginal 1/3 na zona marginal
Imunoglobulinas IgG1, IgG2a, IgG2b IgG1, IgG2a, IgG2b, IgGc,
IgG3, IgG4
Células Natural Killer Pico de atividade entre ND
4ª e 10ª semana de vida
Fontes: Haley (2003) e Cesta (2006)
* comparado ao camundongo
ND- Não disponível na literatura consultada
Weber, C. R. 49
Do ponto de vista evolutivo, o baço primeiramente ocorreu nos répteis,

atingindo maior complexidade nos mamíferos. Durante a embiogênese, o órgão se
desenvolve como um espessamento do mesoderma e as primeiras células que
colonizam o baço são linhagens progenitoras eritroide e mieloide, contribuindo
com a função hematopoética lienal. Enfatiza-se que a hematopoese extramedular é
característica de roedores, ocorrendo durante toda a vida, particularmente em
camundongos. A seguir, células indutoras de tecido linfoide, fenotipicamente
identificadas como CD4+, CD3‾ e CD45+ se apresentam, porém ainda no órgão
imunologicamente imaturo. Estas mesmas células também podem induzir o sinal,
cujo resultado é o desenvolvimento dos linfonodos. No entanto, a formação dos
linfonodos é dependente de interações moleculares distintas daquelas envolvidas
na formação do baço (PEITZMAN et al., 2001; MEBIUS, 2003; MEBIUS e KRAAL,
2005).
Histologicamente, o baço é revestido por duas camadas: a primeira, serosa,
formando a cápsula externa em praticamente toda a víscera, e uma segunda
camada, de tecido conectivo de natureza fibroelástica, que se prolonga, para o
interior do órgão e ao redor dos vasos, formando a trabécula. A cápsula e a
trabécula juntas formam um suporte tridimensional que confere certa rigidez ao
baço (HALEY, 2003; CESTA, 2006).
O baço é formado por dois lobos, superior e inferior, entretanto, um terceiro
lobo, denominado acessório, pode se apresentar. As zonas de vascularização se
dividem em três: periférica, contendo penicílios de arteríolas e vênulas;
intermediária, formada por vasos segmentares e subsegmentares e finalmente a
zona do hilo, contendo vasos lobares e segmentares. A artéria e veia esplênica são
notáveis pelo grande calibre, em proporção ao volume total do órgão (Figura 2.7).
Essencialmente, o baço está organizado em um complexo sistema vascular arterial,
semelhante a uma árvore, no qual, as arteríolas terminam em um sistema sinosoide
venoso. Em roedores, algumas dessas arteríolas se comunicam no sino marginal,
isto é, a região entre a polpa branca e a adjacência da zona marginal, onde outros
vasos se comunicam para formar o sistema venoso da polpa vermelha (LIU et al.,
1996; McCLUSKY et al., 1999; PEITZMAN et al., 2001; MEBIUS e KRAAL, 2005).
Weber, C. R. 50
Figura 2.7 – Sistema vascular do baço: distribuição de acordo com os vasos hilares.
Fonte: Campos Christo (2005)
O interior do baço é constituído pela região da polpa, composta por

compartimentos funcional e morfologicamente distintos. Esta região consiste um
fino retículo de fibras contínuo, gerando uma massa mole, distribuída sob duas
fases: a polpa vermelha, compreendendo, em média, 70-75% da massa total, e
constituída por uma trama de fibroblastos, colágeno, macrófagos e linfócitos. Os
25-30% restantes representam a polpa branca, isto é, diversos compartimentos
linfoides, ricos em células B e T (Figura 2.8). Finalmente, a região intermediária
entre a polpa vermelha e a polpa branca é conhecida por zona marginal
(McCLUSKY et al., 1999; MARIEB, 2003; CESTA, 2006).
Figura 2.8 – Estrutura da polpa branca de roedores: camundongo (A) e rato (B)
Fonte: Cesta (2006)
Weber, C. R. 51
É importante salientar que os camundongos apresentam a polpa branca

proporcionalmente maior que os ratos. A área de transição entre a polpa vermelha
e a polpa branca é denominada por zona marginal, região na qual ocorre o trânsito
de células hematopoéticas em ambas as direções (McCLUSKY et al., 1999; MARIEB,
2003; CESTA, 2006).
As características particulares de cada um dos compartimentos esplênicos
estão intimamente relacionadas à função esplênica, discutida na seção 2.4.3.
Polpa vermelha
A região da polpa vermelha dos roedores é composta por uma rede
tridimensional de cordas e sinos venosos. As cordas são compostas por fibras
reticulares, células reticulares e macrófagos associados. As células reticulares são
consideradas miofibroblastos e podem participar da contração esplênica. Nos
espaços entre as cordas ocorrem diversas células sanguíneas, incluindo eritrócitos,
granulócitos e células mononucleadas circulantes (Figura 2.9). A hematopoese
também é comum. Além disso, nota-se um número significativo de linfócitos,
células plasmáticas e plasmoblastos que migram dos folículos e da bainha linfótica
periarterial (PALS), após diferenciação. Os macrófagos nesta região são ativamente
fagocíticos e alguns pigmentos podem estar presentes, tais como, hemossiderina e
ferritina. Nos ratos negros, a melanina também é observada (SAITO et al., 1988)
Figura 2.9 – Células hematopoéticas: polpa vermelha de camundongo - 20 semanas.
Fonte: Cesta (2006)
Weber, C. R. 52
Polpa branca
A região da polpa branca está subdividida em folículos e bainha linfótica
periarterial, composta por linfócitos, macrófagos, células dendríticas, células
plasmáticas, arteríolas e capilares, organizados numa trama reticular similar à
observada na polpa vermelha. Como as arteríolas centrais penetram na polpa
vermelha, tais estruturas são circundadas pela bainha linfótica, composta por
linfócitos e camadas concêntricas de fibras e células reticulares. A bainha linfótica
está dividida em interna e externa. A primeira compreende uma região dependente
de células T, CD4+ em maior número que CD8+, além de células dendríticas e
células B em trânsito. A bainha linfótica externa é composta de linfócito B e T, de
menor tamanho, assim como macrófagos e células plasmáticas, sob estimulação
antigênica. Os folículos ocorrem na região de bifurcação da arteríola central. Estas
estruturas são primariamente compostas por células B e poucas células dendríticas
e CD4+, e tipicamente não contém CD8+. Adicionalmente, os folículos contêm
centros germinativos, estimulados por antígenos, os quais formam macrófagos e
células B apoptóticas (CESTA, 2006).
Zona marginal
A zona marginal é uma importante área de trânsito contínuo e eficiente de
células hematopoéticas, do sangue para a região da polpa branca, em um processo
ativo que envolve sinalização através de receptores acoplados à proteína G. Por
constituir uma área de transição, a zona marginal abriga uma grande quantidade
de células, cujas propriedades podem ser únicas, bem como serem dependentes
umas das outras, de acordo com sua localização, como apresentado na Figura 2.10
(MEBIUS e KRAAL, 2005).
Particularmente, duas espécies de macrófagos específicos são encontradas
nesta região: macrófagos da zona marginal, maiores em tamanho, e distribuídos ao
longo da região mais externa, caracterizados por expressarem proteínas de
reconhecimento típicas, DC-SIGN e MARCO (receptor com estrutura colágena de
macrófagos). O segundo tipo compreende os macrófagos metalofílicos da zona
Weber, C. R. 53
marginal, localizados próximos à polpa branca e caracterizados pela expressão de

sialoadesinas do tipo SIGLEC1 (MARTIN e KEARNEY, 2002).
Figura 2.10 - Zona marginal e localização de suas espécies celulares.
Fonte: Mebius e Kraal (2005)
2.4.2 Baço: etiologia e contexto histórico
Para os gregos, o nome do baço, splén, é um termo derivado dos vocábulos

splanchonon e spaw, cujos significados, são respectivamente, viscoso e remover, uma
vez que os antigos acreditavam que tal ―órgão viscoso removia as impurezas do
sangue‖. Splén tornou-se, por exemplo, a raiz para spleen (inglês) e esplênico
(português). Os latinos empregavam para denominar o órgão, o termo lien,
derivado do grego. Entretanto, as duas palavras encontram origem no sânscrito.
Atualmente, o conhecimento das funções do baço está consolidado, e serão
discutidas mais adiante. Entretanto, por um longo período na história, o órgão
esteve cercado por grande mistério e envolvido em diversos mitos e fábulas. Na
Weber, C. R. 54
Babilônia, por exemplo, o Talmud discute a anatomia, a função e as patologias

esplênicas, considerando o baço (tehol) um dos dez órgãos comandantes da alma.
Não há menção do órgão na Bíblia, entretanto, o Midrash hebreu cita a
esplenectomia em duas situações: o conhecimento sobre a sobrevivência de uma
ave, cujo baço perfurado tenha sido extirpado e o ataque de Adonijah contra o
trono de Salomão após a morte de Davi. Neste assalto, 50 homens sem o baço
foram utilizados, baseado no fato da potencialização da força após a remoção do
órgão (ROSNER, 1995; McCLUSKY et al., 1999; MORGENSTERN, 2006; ROSNER,
1995; PEITZMAN et al., 2001).
A palavra melancolia tem origem histórica relacionada ao baço (Melanós
preto e Kholi, bile, isto é, bile negra). Acreditava-se que o órgão era responsável
pela remoção desta doença no corpo. Tal pensamento era extremamente
consolidado entre os povos antigos, que permitiu aos gregos, a elaboração da teoria
dos quatro humores: fleumático, sanguíneo, colérico e melancólico, este último
relacionado à bile negra (REZENDE, 2004; O’SULLIVAN, 2009). A medicina
humoral representava uma doutrina cercada de muito empirismo, resultante da
combinação entre filosofia, astrologia e medicina. A teoria associava características
da personalidade, qualidades, órgãos-alvo, estações do ano e as fases da vida do
homem, aos quatro elementos.
Acreditava-se que os humores eram produzidos na segunda digestão,
processada no fígado. De acordo com a teoria, cabia à bile negra, receber o sangue
mais pobre de nutrientes e por isso, deveria ser escassa no organismo, contudo,
muito concentrada no baço, cuja principal função era depurar a melancolia do
organismo. Outras atribuições funcionais lienais eram relacionadas à formação de
ossos e dentes, bem como o estímulo do apetite, a formação de coágulos e a
solidificação das fezes (WILLS, 1999; MCCLUSKY et al. 1999). Os principais
momentos históricos e da pesquisa sobre o baço estão sumarizados no Quadro 2.3.
Apesar de todo o contexto filosófico exposto, concernente à importância e
função esplênicas, implicadas na saúde, temperamento e constituição física de um
indivíduo, o baço, ironicamente reconhecido como um dos dez principais órgãos,
Weber, C. R. 55
cujo sorriso abrigava, foi considerado sem valor e dispensável, sendo negligenciado
por mais de 2000 anos (PLEITZMAN et al., 2001).
A estrutura física do baço fez com que Hipócrates (c. 460-377 AC) tenha sido
o primeiro investigador a sugerir que o órgão poderia prevenir doenças, dada sua
propriedade de absorver fluidos indesejáveis no organismo. Posteriormente, Platão
(c. 428-348 AC) descreveu a relação do baço com o fígado, aumentando a crença de
que o primeiro não tinha muita importância. Erasístrato (355-230 AC) foi o
primeiro a defender a tese de que o baço não era essencial, inspirando Aristóteles
(384-322 AC) a argumentar o possível papel esplênico na digestão. Por outro lado,
Galeno (131-200), baseado em exaustivos estudos da arquitetura lienal, acreditava
no mistério que envolvia o órgão, atribuindo-lhe a função de remoção da
melancolia (McCLUSKY et al., 1999; McCLUSKY et al., 1999).
Uma abordagem técnico-científica e menos filosófica, visando esclarecer as
funções reais do baço, obteve maior destaque a partir do século XIX. No entanto, a
história da cirurgia esplênica, realizada desde antes da era cristã, contribuiu de
forma significativa para este esclarecimento. Seu reconhecimento definitivo
completará 60 anos em 2012, na celebração do clássico artigo de King e Schumacker
de agosto de 1952 (PLEITZMAN et al., 2001).
Weber, C. R. 56
Quadro 2.3 – Principais destaques na história e pesquisa do baço*.

Ano Investigador Observações, descobertas ou relatos
Id.Antiga Hipócrates Sugeriu que o baço poderia prevenir doenças, por absorver fluidos indesejáveis do organismo.
Id.Antiga Platão Descreveu o órgão como secundário e relacionado ao fígado.
Id.Antiga Erasístrato Postulou o baço como órgão não essencial.
Id.Antiga Aristóteles Especulou as possíveis funções digestivas do baço.
Id.Antiga Galeno Descreveu o baço como um órgão cuja função é a remoção da melancolia.
Século I Plínio Recomendou a excisão do baço com ferro em brasa como modo de melhorar o desempenho de corredores profissionais.
1543 Versalius Descreveu em detalhes a arquitetura do baço, contestando a teoria galênica.
1549 Zaccarelli Realizou a primeira esplenectomia no ocidente.
1665 Malpighi Classificou o baço como um órgão com propriedades secretórias glandulares.
1680 Zambeccari Primeiro relato sobre a sobrevivência de animais submetidos à esplenectomia total.
1696 Ruysch Observou similaridades do baço com as glândulas tireoide, adrenal e linfática.
1700 Blackmore Modernizaram a teoria galênica, incluindo hipocondria e histeria como doenças relacionadas ao baço.
1708 Leeuwenhoeck Descreveu características microscópicas de amostras de baço.
1847 Von Kölliker Descobriu a função hematopoética do baço.
1854 Gray Publicou a monografia The structure and use of the spleen, laureada com o prêmio Astley Cooper
1864 Wells Primeira esplenectomia realizada com abertura do abdomem.
1866 Bryant Realizou a primeira esplenectomia em paciente portador de leucemia.
1892 Johnson Realizou a primeira esplenectomia com sucesso em paciente portador de ruptura por trauma mecânico.
1913 Aschoff Desenvolveu o conceito do baço como órgão de defesa imunológica contra infecções microbianas.
1916 Kaznelson Realizou a primeira esplenectomia em um paciente portador de púrpura.
1919 Morris Provaram, em ratos, a importância do baço na resistência às infecções.
1923 Volkmann Sugeriu a viabilidade da esplenectomia parcial em humanos.
1939 Buchbinder Relataram o fenômeno de esplenose em um paciente com baço lesionado por trauma.
1952 King Artigo histórico, no qual, os autores discutiram a evolução da septicemia fulminante subsequente à esplenectomia em crianças.
1969 Diamond Descreveu e nomeou a septicemia clássica em indivíduos esplenectomizados (OPSI).
A partir do relato de caso dos autores, os procedimentos que conservam o baço são adotados definitivamente em diferentes hospitais no
1975 Shafir et al.
mundo.
1991 Delaitre Modernizaram o conceito de cirurgias esplênicas, introduzindo a laparoscopia.
* dados reunidos de diversas fontes.
Weber, C. R. 57
2.4.3 Funções esplênicas
Grande parte do conhecimento a respeito das funções baço foi baseada em

estudos realizados com roedores. O baço compreende a combinação dos sistemas
de imunidade inata e adaptativa, em um único compartimento, caracterizando-o
como o maior órgão linfoide (MEBIUS e KRAAL, 2005). De acordo com as
características particulares das três regiões funcionais, isto é, polpa vermelha, polpa
branca e zona marginal, o baço apresenta as seguintes funções:
Filtração sanguínea
A estrutura e organização especializadas da polpa vermelha atribuem à esta
região a propriedade de filtração. Ao chegar ao baço, o sangue atravessa o tecido
esplênico, sendo comprimido nos pequenos poros entre as células endoteliais, para
ganhar acesso à circulação venosa. Os elementos circulantes são expostos a uma
densa rede de células fagocitárias, sendo filtrados e/ou removidos. Neste cenário
são detidos xenobióticos e células defeituosas ou envelhecidas (WEISS, 1991;
CESTA, 2006; TARANTINO et al., 2011).
Regulação da função eritrocitária
A arquitetura da polpa vermelha também permite o estabelecimento de um

cenário propício para a mediação da função eritrocitária. Aproximadamente cerca
de 90% do fluxo esplênico é recebido nesta região, e os eritrócitos retidos são
tratados por dois mecanismos denominados por culling e pitting. O mecanismo de
culling compreende fagocitose dos eritrócitos danificados e senescentes, enquanto
que o pitting envolve a remoção de inclusões eritrocitárias (Figura 2.13), mantendo
a atividade do eritrócito. Dentre as inclusões removidas, os corpúsculos de Howell-
Joly, corpúsculos de Heinz e corpúsculos de Pappernheimer ganham destaque.
Adicionalmente, os esferócitos, eritrócitos falciformes, eritrócitos e plaquetas
Weber, C. R. 58
complexados à IgG, bem como certos parasitas eritrocitários, como o Plasmodium,

também podem ser eliminados pelo processo de pitting (PEITZMAN et al., 2001).
Figura 2.11 – Eritrócitos contendo pits característicos, destacados pelas setas
Fonte: Di sabatino; Carsetti e Corazza (2011)
Metabolismo do ferro
A eritrofagocitose é importante no processo de reciclagem de ferro. Os
eritrócitos são hidrolisados pelos macrófagos, cujos receptores específicos CD163,
participam da liberação do grupo heme após a degradação proteolítica da
hemoglobina, posteriormente catabolisada em biliverdina, CO2 e Fe2+. O íon ferroso
pode ser estocado como ferritina nos macrófagos e sua liberação é regulada pela
necessidade da medula óssea, por um mecanismo ainda não elucidado (MEBIUS e
KRAAL, 2005).
Estoque
Além de virtualmente funcionar como um tecido de estoque de ferro, a
polpa vermelha dos camundongos atua como reservatório de eritrócitos e por cerca
de 30% das plaquetas, as quais são liberadas na circulação sob estímulos
apropriados, por exemplo, após o aumento dos níveis de epinefrina. As plaquetas
são os maiores carreadores de serotonina no sangue, um neurotransmissor
envolvido na modulação de células T e proliferação de células Natural Killer
(LESURTEL et al., 2006; DE PORTO et al., 2010;(MEBIUS e KRAAL, 2005; SWIRSKI
et al., 2009).
Weber, C. R. 59
Hematopoese extramedular
A estrutura da região linfoide do baço está organizada em compartimentos
contendo células T e B, circundados por vasos, semelhante à estrutura de um
linfonodo. Neste contexto, o baço pode ser considerado um órgão hematopoético,
uma vez que é capaz de produzir linfócitos (CHADBURN, 2000; DE PORTO et al.,
2010).
Em roedores, o baço é um órgão hematopoético particularmente nos fetos e
neonatos, entretanto a hematopoese esplênica é mais prevalente nos camundongos
do que em ratos. Nos fetos desses animais, as primeiras células hematopoéticas
surgem antes do 20º dia de gestação. Os primeiros linfócitos são células T, que se
acumulam na região da bainha linfótica periarterial a partir do segundo dia de
vida. O número de linfócitos detectados na polpa branca diminui com a idade. Por
conseguinte, a hematopoese extramedular tende a reduzir nos animais adultos,
porém pode ser incrementada quando há aumento da demanda dessas células, em
casos de anemia, inflamação, redução da hematopoese medular ou neoplasias
(CESTA, 2006)
Resposta imunológica
A compreensão da atividade imunológica em roedores avançou
significativamente ao longo dos últimos 50 anos e sabe-se hoje que o baço pode
conter aproximadamente um quarto de todos os linfócitos, podendo iniciar a
resposta imune contra diferentes antígenos veiculados pelo sangue. Todas as três
regiões esplênicas estão envolvidas no processo, e respondem de forma específica
aos estímulos gerados. Além dos antígenos, as células dendríticas e os linfócitos
penetram no baço através da artéria esplênica aferente e posteriormente atravessam
a zona marginal, contendo macrófagos específicos, bem como células B, antes de
alcançarem a polpa branca, rica em células T, na bainha linfótica periarteriolar
(PALS) e de células B, nos folículos (NG e CHALASANI, 2010).
A trama característica da arquitetura da polpa vermelha permite a retenção e
identificação, por exemplo, de determinados patógenos, em particular, bactérias
encapsuladas. O processo subsequente de opsonização está envolvido com a
Weber, C. R. 60
síntese de pelo menos três importantes proteínas, tuftisina, properdina e opsonina.

A primeira delas, um tetrapeptídeo ligado a leucócitos polimorfonucleares,
participa dos eventos que envolvem fagocitose, enquanto que as duas últimas
proteínas integram alternativas na via de ativação do sistema complemento
(PEITZMAN et al., 2001).
Outra importante função atribuída à polpa vermelha diz respeito à produção
de anticorpos. Após a diferenciação de antígenos específicos nos folículos da polpa
branca, plasmoblastos migram para a polpa vermelha, garantindo uma produção
extra de anticorpos com acesso rápido à corrente sanguínea. Os plasmoblastos são
atraídos para a polpa vermelha por um possível mecanismo de expressão de
receptores de quimiocinas CXCR4, o qual se liga à quimiocina CXCL12, presente na
polpa vermelha, coincidindo com a redução da expressão dos receptores de
quimiocina CXCR5 e CCR7 nos folículos e na região contendo células T na polpa
branca. Além disso, os plasmoblastos requerem células dendríticas para
sobreviverem na polpa vermelha e tais células são garantidas pelo suprimento na
região das células T da polpa branca e nos canais que se estendem para a polpa
vermelha (GARCÍA DE VINUESA et al., 1999).
A polpa branca se caracteriza como uma região linfoide, composta por
células T e folículos contendo células B. A organização e manutenção da polpa
branca são controladas por quimiocinas específicas que atraem estes dois tipos de
células aos seus respectivos domínios. A zona de células T, também conhecida
PALS, interage com células dendríticas e células B em trânsito, enquanto a
expressão de células B ativas ocorre nos folículos. A quimiocina CXCL13 é
necessária para a migração de células B para o folículo, enquanto que CCL19 e
CCL21 estão envolvidas na atração de células T e células dendríticas. Ressalta-se
que a expressão dessas quimiocinas é controlada pela linfotoxina-α1β2 (LT-α1β2) e
pelo fator de necrose tumoral (NGO et al., 1999).
Na zona marginal ocorre o trânsito de diferentes tipos celulares e
mediadores envolvidos na resposta imunológica e particularmente, dois tipos
específicos de macrófagos, da zona marginal e metalofílicos. Às células B da zona
marginal está atribuído o papel de organizadoras da integridade da região. As
Weber, C. R. 61
células B que expressam LT-α1β2 proporcionam a indução da expressão de

diferentes quimiocinas, as quais favorecem a atração e/ou retenção de espécies
celulares nas regiões distintas da zona marginal. Apesar de nenhuma quimiocina
ter sido identificada como importante neste mecanismo para os macrófagos
metalofílicos, sabe-se que o receptor MARCO dos macrófagos da zona marginal são
essenciais à retenção das células B da zona marginal, revelando a influencia de cada
célula sobre as outras (KARLSSON et al., 2003; DI SABATINO; CARSETTI;
CORAZZA, 2011).
2.4.4 Imunidade inata do baço
O sistema de imunidade inata representa importante papel na resposta

imune contra patógenos invasores, determinando o curso da ativação imunológica,
por apresentar antígenos do sistema de imunidade adquirida e ativar linfócitos T e
B. O papel do baço na proteção contra estes patógenos foi demonstrado por
diversos estudos, nos quais animais experimentais esplenectomizados foram
empregados e por assim, tornaram-se impedidos de mediar respostas adequadas a
determinados produtos bacterianos (MEBIUS e KRAAL, 2005; SCHMITT;
VILWOCK e KURZAI, 2009).
Para o aprisionamento eficiente de patógenos e antígenos, as células
residentes na zona marginal expressam receptores específicos, alguns deles, únicos
para a região (DC-SIGN, MARCO). Tais receptores reconhecem polissacarídeos
como já mencionados, presente na superfície de bactérias, por exemplo,
lipoarabinomanana no M. tuberculosis, e resultam na absorção e remoção da
bactéria. Além disso, os receptores do tipo SIGN são importantes na eliminação de
importantes micro-organismos, como a bactéria S. pneumoniae, por também
reconhecerem polissacarídeos em sua membrana. A literatura reporta o
envolvimento desse receptor na remoção de diferentes vírus. Por outro lado, o
receptor MARCO pode reconhecer diversos agentes patogênicos, tais como E. coli e
S. aureus, além de muitas vezes atuar em associação ao SIGN (VAN DER LAAN et
al., 1997; KOPPEL et al., 2004; KOPPEL et al., 2005; GATTO et al., 2007; MOSEMAN
et al., 2012).
Weber, C. R. 62
Os macrófagos metalofílicos expressam o receptor SIGLEC1, que pode ligar-

se às moléculas contendo o ácido siálico, assim como, resíduos deste composto, na
superfície de certas bactérias, por exemplo, S. aureus (GJERTSSON; NITSCHKE e
TARKOWSKI, 2004), C. jejuni e N. meningitides (DE BAERE et al., 2011). Os
receptores SIGLEC também foram identificados na superfície de monócitos e
células dendríticas, contudo acredita-se que a sua presença esteja relacionada nas
interações com os macrófagos metalofílicos da zona marginal. Tais interações
ocorrem por meio de um mecanismo que envolve a concentração dos patógenos
nesta área, culminando em fagocitose, como já demonstrado contra N. meningitides
(JONES; VIRJI e CROCKER, 2003; SCHIMITT; VILLWOCK e KURZAI, 2009).
Os macrófagos metalofílicos produzem mais citocinas que os macrófagos da
zona marginal. Isto se deve pela ausência da expressão do complexo principal de
histocompatibilidade da classe II. Por outro lado, acredita-se que a ativação das
células B da zona marginal pode ocorrer pela exposição de produtos de degradação
durante o processo de opsonização. Estas células são especializadas na detecção de
patógenos veiculados pelo sangue, respondendo rapidamente com a diferenciação
para células plasmáticas produtoras de IgM ou células apresentadoras de antígeno
(LOPES-CARVALHO e KEARNEY, 2004).
As células B da zona marginal também expressam níveis elevados de IgM,
CD1d, CD9, CD21 e CD22, e baixos níveis de IgD, CD23 e B220. Em contrapartida,
as células B foliculares expressam níveis elevados de IgD e mais baixos de IgM,
CD21 e CD22 e nenhum nível detectável de CD1d ou CD9. Após a ativação,
algumas células especializadas migram, ativando células T virgens e CD4+. A
estimulação promovida pelos lipopolissacarídeos das células B da zona marginal
regula os receptores S1P1 e S1P3, permitindo responder à CXCL13 e migrarem para
os folículos (MEBIUS e KRAAL, 2005).
A ativação induz a migração para a polpa branca, de células dendríticas
presentes temporariamente na zona marginal. O processo é importante para a
iniciação das respostas imunes adaptativas, levando a uma regulação da expressão
de CCR7 pelas células dendríticas, as quais impedem a migração das células
Weber, C. R. 63
apresentadoras de antígeno para a polpa branca, e consequentemente, aumentando

a proteção do hospedeiro (MEBIUS e KRAAL, 2005).
2.4.5 Imunidade adquirida do baço
A entrada de células apresentadoras de antígeno na polpa branca, e

particularmente na zona de células T, representa um dos principais momentos da
resposta adaptativa, dado que a arquitetura da região se assemelha à observada
nos linfonodos. Na resposta inicial contra as bactérias, as células dendríticas do
sangue são responsáveis pelas captura e transporte para o baço. Na entrada do
órgão, estas células mediam a diferenciação e sobrevivência de células B,
produtoras de anticorpos. A passagem para a polpa branca necessariamente obriga
o contato do material transportado com a zona marginal, estrategicamente
localizada na região intermédia das polpas vermelha e branca, resultando na
ativação de diferentes estruturas (LOKMIC et al., 2008).
A expressão da quimiocina CXCR5 regula a ativação das células T, após a
penetração das células apresentadoras de antígeno na polpa branca, favorecendo a
migração dessas células para a borda dos folículos contendo células B. Do mesmo
modo, nas células B, a ligação do antígeno ao seu receptor pode induzir a regulação
e expressão de CCR7, favorecendo a migração para a borda do folículo. Por
conseguinte, o contato entre células T ativadas com as células B pode promover a
migração para a polpa vermelha ou para a zona marginal, bem como garantir a sua
permanência nos centros germinativos do baço (MEBIUS e KRAAL, 2005).
A polpa branca apresenta um sistema de rede tubular, conhecido por
sistema condutor, no qual pequenas moléculas tais como, quimiocinas e peptídeos,
podem ser transportadas diretamente do sangue. Este sistema de transporte
caracteriza-se pela expressão da glicoproteína 38 e VCAM1. Os fibroblastos
reticulares que rodeiam o sistema condutor possivelmente também produzem
quimiocinas, as quais são subsequentemente transportadas nos canais. De fato, a
resposta dos fibroblastos reticulares à sinalização através de receptores de TNF e
LT-β, permite o estabelecimento de um mecanismo de indução da expressão das
quimiocinas hemostáticas CCL19, CCL21 e CXCL13, garantindo que antígenos de
Weber, C. R. 64
baixa massa molecular possam entrar na polpa branca através do canal, sendo
conduzidas por células dendríticas das proximidades, num processo de captação
sem a necessidade de sinal de ativação (LOKMIC et al., 2008).
A saída dos linfócitos da polpa branca também é regulada e altamente
funcional. As células T CD8+ efetoras mediam a própria saída, pela expressão de
CCR7, entretanto os mecanismos moleculares precisos pelos quais os linfócitos
deixam a polpa branca não foram totalmente elucidados. A hipótese mais aceita,
admite que os linfócitos retornam à corrente sanguínea, partindo da polpa branca a
partir da zona marginal (AOSHI et al., 2008; MITCHEL, 1973).
2.4 6 Cirurgia do baço e as consequências pós-cirúrgicas
Por um longo período da história o baço foi negligenciado, sendo

considerado um órgão silencioso e dispensável, e por esta razão, extirpável. A
história e a evolução da cirurgia esplênica refletem a interação entre a cirurgia, a
anatomia e a fisiologia, particularmente na Grécia e em Roma. No passado, a
cirurgia tinha por objetivo remover tendências suicidas, melancolia, hipocondria e
o riso descontrolado. Curiosamente, a excisão do baço também era indicada como
um método para aumento do desempenho de atletas, tendo como consequências a
disúria e o apetite voraz, considerados não prejudiciais à saúde (McNEE, 1931)
A literatura clínica entre os séculos XVII e XIX relatou diversos casos de
sucessos e erros nas esplenectomias. O primeiro relato de sucesso, de autenticidade
comprovada é atribuído ao médico italiano Adriano Zaccarelli, no ano de 1549.
Entretanto, alguns autores conferem o pioneirismo a Leonardo Fiovarante, oito
anos antes (McCLUSKY et al., 1999; PETROIANU, 2003).
Seja Zaccarelli o detentor do mérito do sucesso, seja Fiovarante, o período da
cirúrgia coincide com diversas experimentações semelhantes, em animais, por
exemplo, cães e ratos, realizados por diversos outros pesquisadores. Um dos
maiores expoentes, também italiano, Marcelo Malpighi (1628-1694), por meio da
microscopia, descreveu as propriedades secretórias do baço, corroborando com a
função aceita para o órgão, isto é, um depurador de sais e elementos telúricos no
Weber, C. R. 65
sangue, os quais eram volatilizados e posteriormente excretados

(MORGENSTERN, 1975; McCLUSKY et al., 1999; BYNUM, 2002).
A crença de que o baço não era essencial à vida permaneceu até o século
XIX. Em 1854, Henry Gray (1827-1861) produziu a mais completa monografia sobre
o órgão até então, relacionando-o à determinadas condições, cuja tentativa de
eliminá-las culminaram na realização de esplenectomias pioneiras, na tentativa de
cura da leucemia (1866) e púrpura (1916) (MORGENSTERN, 1975).
As esplenectomias no século XIX (Figura 2.14) eram indicadas para casos de
cistos, abcessos, lacerações e trauma. Contudo, com uma abordagem cada vez
menos filosófica, aliado ao pequeno número de sobreviventes nas intervenções,
pela primeira vez na história o procedimento não foi considerado preferencial
(McCLUSKY et al., 1999).
Figura 2.12 – ―A clínica do Dr. Agnew‖ (1889), fotogravura de Thomas Eakins

(1844-1916), retratando uma cirurgia esplênica em uma mulher, durante as quartas
de final da rodada mundial de esplenectomia daquele ano.
Fonte: Philadelphia Museum of Art (2012)
O entrave da questão residia no fato da deficiência de uma opção segura,

pois a mortalidade persistia elevada, com ou sem a cirurgia. Em 1864, Sir Thomas
Spencer Wells (1818-1897) propôs uma terapia baseada na administração de
brometo de potássio e quinina, porém foi obrigado a recorrer à esplenectomia em
Weber, C. R. 66
sua paciente, cuja vida perdurou por mais cinco dias, resultado superior às poucas
horas reportadas pela literatura da época. Baseado nisso, Wells estabeleceu dois
princípios para conduzir a esplenectomia, a saber: 1- a escolha pelo procedimento
deve ser governada exclusivamente pelo risco de morte do paciente e 2- somente
deve ser indicada nas condições, cujo prejuízo das funções do baço estejam
evidentes (McCLUSKY et al., 1999).
No início do século XX o histologista suíço, Rudolf Albert von Kölliker
(1817-1905) propôs que o baço participava da hematopoese, dando início a uma
linha de investigação, cujo objetivo foi tentar preservar ao máximo o órgão e assim,
outras modalidades de esplenectomia puderam ser testadas, por exemplo,
aspirados de cistos (1901), sutura (1902), tamponação (1908), drenagem de abcessos
(1911) e esplenectomia parcial (1962). Tais métodos evoluíram e aumentaram a
perspectiva de sobrevivência, entretanto, estas metodologias, bem como seus
defensores permaneceram ignorados praticamente até meados dos anos 1970. Em
contrapartida, a esplenectomia parcial era empregada apenas nos poucos casos,
cuja preservação do baço era cercada de intenso debate (MORGENSTERN, 1975;
McCLUSKY et al., 1999; UPADHYAYA, 2003).
A esplenectomia total como prática clínica de rotina era justificada pela
elevada mortalidade dos pacientes na ocorrência de procedimentos não-cirúrgicos
do baço após um trauma. A preservação do órgão não era reconhecida como segura
e se baseava nos seguintes princípios: 1- o baço não tinha função e por isso, não é
essencial à vida; 2- o índice de mortalidade de pacientes sem intervenção cirúrgica
em casos de trauma era de 90 a 100%; 3- a não remoção do baço implicava no risco
iminente de ruptura; e 4- por tratar-se de uma víscera vascular friável, possíveis
lacerações não poderiam ser suturadas. Contudo, diversos pesquisadores
continuaram sua busca na tentativa de desmistificar o real papel do baço no
organismo (UPADHYAYA, 2003).
Finalmente em 1919, Morris e Bullock conseguiram provar, em um
experimento bem sucedido, o aumento da mortalidade de ratos esplenectomizados,
infectados por Y. pestis. Todavia, o grande divisor de águas ocorreu em 1952, com a
clássica publicação de King e Schumacker, enfatizando mortes de crianças por
Weber, C. R. 67
septicemia fulminante após esplenectomias totais (KING e SCHUMACKER, 1952).

O trabalho de tão revolucionário, sensibilizou a comunidade científica para o fato,
possibilitando o crescimento da corrente de pensamento, em defesa das cirurgias
conservadoras do baço (UPADHAYAYA e SIMPSON, 1968). Cinco anos mais
tarde, Singer revelou que o índice de sepse fulminante, era 200 vezes maior na
população infantil como um todo, inspirando o relato de Shafir et al. (1975), em
defesa da prática da intervenção com preservação do órgão. A partir deste
momento, o número de adeptos desta rotina aumentou, consolidando-se por
definitivo antes mesmo do final dos anos 1980 (UPADHAYAYA, 2003).
Atualmente, a cirurgia esplênica é indicada para diferentes condições, tais
como esplenomegalia, algumas doenças autoimunes, câncer e traumas. Ressalta-se
que a frequência de esplenectomia por razões hematológicas, imunológicas ou
oncológicas (54%) é significativamente maior que nos casos de trauma (16%). A
decisão pela preservação do baço requer julgamento de acordo com a estabilidade
hemodinâmica, idade e condições, cuja ameaça à vida é iminente (HANSEN e
SINGER, 2001; PACHTER et al., 1998).
As modalidades das cirurgias esplênicas são: 1- Esplenectomia total
(ressecção); 2- Esplenectomia parcial (preservação de 25 a 50% do tecido esplênico
original); 3 - Esplenorrafia (sutura); 4- Esplenopexia (fixação); 5- autoimplante
esplênico (transplante ectópico de tecido esplênico) e 6- Esplenectomia
laparoscópica eletiva (menos agressiva e introduzida em 1991) (MORGENSTERN,
1975; LLENDE et al., 1986; DI SABATINO; CARSETTI e CORAZZA, 2011;
PETROIANU, 2003).
A asplenia e a hipoesplenia são os estados resultantes da cirurgia esplênica,
predispondo o organismo ao risco de infecções severas ou o agravamento de
determinadas processos patológicos e/ou condições mórbidas como discutido de
forma contínua pela literatura (WILLIAM e CORAZZA, 2007; DE PORTO et al.,
2010; DI SABATINO; CARSETTI e CORAZZA, 2011; TARANTINO et al., 2011,
entre outros).
Apesar das células esplênicas conferirem uma imunidade inferior, quando
comparadas à proteção promovida pelos linfonodos cervicais e mesentéricos, a
Weber, C. R. 68
esplenectomia frequentemente trás consequências imunológicas importantes, uma

vez que ocorre comprometimento da imunidade inata, assim como da indução e da
expressão da imunidade adquirida, contra um grande número de bactérias
encapsuladas, bem como protozoários. Em contrapartida, estudos com animais
experimentais revelaram que a esplenectomia parcial ocasiona uma depressão
transitória da imunidade humoral, permitindo uma resposta fagocítica adequada
(DI SABATINO; CARSETTI e CORAZZA, 2011; YONG; GLANVILLE e DOBSON,
1983).
A partir de 1952, a excisão completa do baço começou a ser vista como não
isenta de impunidade imunológica e um número crescente de produções científicas
relatou casos graves de infecções bacterianas pós-esplenectomias. Em 1969, L. K.
Diamond ao observar e descrever a instalação dessas septicemias abruptas,
resultando em óbito em poucas horas, criou o termo OPSI, sigla inglesa para
Overwhelming Post-Splenectomy Infection, isto é, Infecção fulminante pós-
esplenectomia, no clássico artigo da literatura médica, intitulado ―Splenectomy in
childhood and the hazard of overwhelming infection‖ (DIAMOND, 1969).
A OPSI, sumarizada na Tabela 2.1, caracteriza-se por sepse fulminante,
meningite ou pneumonia, ocasionadas, na maioria dos episódios, por bactérias
encapsuladas, tais como, S. pneumoniae, N. meningitidis e H. influenzae tipo B, em
organismos asplênicos e/ou hipoesplênicos (HANSEN e SINGER, 2001;
PEITZMAN et al., 2001; DI SABATINO; CARSETTI e CORAZZA, 2011).
Tabela 2.1 – Infecção Fulminante Pós-Esplenectomia (OPSI).
Fator Descrição
Grupo de risco Esplenectomizados (total e parcialmente) e asplênicos funcionais.
Sintomas Febre, evoluindo à sepse fulminante, coagulação intravascular
disseminada e falência de órgãos, em questão de horas.
Incidência 2-5 por 1000.
Risco de desenvolver OPSI de 5%.
Mortalidade 50-70%.
68-80% nas primeiras 24-48h, respectivamente.
Micro-organismos S. pneumoniae (70%), H. influenzae, N. miningitidis, E. coli e P.
aeruginosa, C. canimorsus, Enterococcus sp, Bacteroides sp, Bartonella sp.
Fontes: Hansen e Singer (2001); de Porto et al. (2010) e Di Sabatino; Carsetti e Corazza (2011)
Weber, C. R. 69
A OPSI se instala em função da incapacidade do sistema imunológico

promover a opsonização de bactérias encapsuladas. Em animais experimentais,
outras complicações relacionadas às funções esplênicas, subsequentes à cirurgia
foram observadas e reportadas pela literatura, tais como: 1- impossibilidade de
depuração de partículas defeituosas do sangue; 2- diminuição da atividade
fagocitária de macrófagos alveolares contra pneumococos; 3- diminuição na
resposta antígeno-anticopo específico; 4- aumento dos títulos de IgM e diminuição
de IgA e IgG; 5- inibição da função das células T; 6- redução da síntese de tuftisina;
7- opsonização de bactérias insuficiente; 8- redução dos níveis de properdina; 9-
deficiência primária de anticorpos contra sepse; 10- desenvolvimento de diversas
parasitoses e 11- perturbação da regulação à resposta imune tumoral (LLENDE et
al., 1986; BRIGDEN e PATTULLO, 1999; PEITZMAN et al., 2001).
Utilizando animais experimentais esplenectomizados como modelo, outras
condições, não relacionadas diretamente às funções mais discutidas do baço, foram
objeto de estudo por diversos autores, revelando a participação do órgão em vários
processos. Ren et al. (2012) investigaram o papel da esplenectomia em ratos, após a
excisão hepática, observando que a ausência do baço contribuiu para o aumento da
função hepática após a regeneração do fígado, pelo estímulo da síntese de DNA e
de células de proliferação antígeno celular, porém nas condições experimentais, o
mecanismo de como o processo ocorreu não foi elucidado. Recentemente, Rezende
et al. (2011) identificaram o aumento de lesões ateroscleróticas em ratos
esplenectomizados, submetidos à dieta rica em gordura. Comparados a um grupo
controle, sob mesma dieta, os autores observaram que apesar dos níveis de
colesterol total e LDL séricos, bem como dos títulos de IgG, tenham sido similares,
as lesões na raiz aórtica foram significativamente maiores no grupo
esplenectomizado. Embora a aterosclerose configure processo inflamatório
autoimune, o papel do baço no desenvolvimento da doença permanece incerto.
Sendo assim, os autores discutiram e sugeriram o papel protetor do baço sobre a
formação de ateromas. Wyszomirska et al. (2006) observaram uma diminuição dos
níveis de dois marcadores séricos de fibrose, colágeno tipo IV e TIMP-1, por até 60
Weber, C. R. 70
dias após a esplenectomia, em uma população esquistossomótica , sugerindo que o

baço pode contribuir com a produção da matriz extracelular, contribuindo com o
processo de fibrose hepática na esquistossomose mansônica.
Na literatura são descritas duas principais condutas, no intuito de reduzir ou
prevenir a instalação da OPSI após a esplenectomia em animais: imunização e
antibioticoterapia. A imunização compreende principalmente o emprego da vacina
polivalente contra pneumococos, cujo resultado é a produção de anticorpos
opsonizantes por meios de um mecanismo de células T independente (EL-ALFY e
EL-SAYED, 2004; KAPLINSKY e SPIRER, 2006). De acordo com Peitzman et al.
(2001), outras vacinas e regimes de administração, contra H. influenzae tipo B,
meningococos, vírus influenza e Hemophillus também podem ser conduzidos.
A antiobioticoterapia, mesmo não sendo considerada totalmente eficaz, é
recomendada como um meio profilático. O regime comumente empregado utiliza
penicilinas e derivados, tais como, benzilpenicilina e amoxilina. Trimetazol,
eritromicina, e os esquemas amoxilina + clavulanato, cefuroxima e trimetroprima +
sulfametoxazol são opções no intuito de evitar possíveis mecanismos de resistência
e multirresistência (PEITZMAN et al., 2001; DI SABATINO; CARSETTI e
CORAZZA, 2011).
Por razões já expostas, o interesse na esplenectomia parcial como uma
alternativa de conservação do baço, tem aumentado ao longo dos anos e diversos
estudos são realizados com o objetivo de verificar os benefícios da preservação do
órgão. Tracy et al (2011), por exemplo, ao investigarem a população de células B,
em camundongos C57BL/6J submetidos a diferentes modalidades de intervenções
esplênicas, verificaram que a esplenectomia parcial foi o único modelo capaz de
preservar as células B por um período de 30 dias após a cirurgia. Os autores
discutiram seus resultados na importância do procedimento para a preservação da
resposta imune do baço.
Segundo a literatura, o autrotransplante esplênico consiste como outra
possível alternativa de preservação das funções imunológicas lienais. O
procedimento consiste na fixação de tecido esplênico vital e funcional, medindo de
poucos milímetros a alguns centímetros em diâmetro, no omento, peritônio e
Weber, C. R. 71
mesentério. Como resultados, podem ocorrer a redução da produção de opsonina e

tuftisina, bem como a melhora da resposta após vacinação meningocócica.
Entretanto, o autotransplante esplênico não garante proteção contra OPSI e as
possíveis causas podem ter relação com a adição de pequenas porções, como
também provocadas pela vascularização insuficiente no tecido, a qual reduz o
contato entre as partículas de antígeno com os fagócitos esplênicos (PATEL et al.,
1981; LEEMANS et al., 1999; PEITZMAN et al., 2001; CADILI e DE GARA, 2008; DI
SABATINO; CARSETTI e CORAZZA, 2011).
Sabe-se que, dentre as consequências imunológicas associadas à
esplenectomia total, o comprometimento da capacidade de síntese de tuftisina
pode ocorrer. A tuftisina consiste em uma endocarboxipeptidase produzida
primariamente pelo baço, cuja função dentre outras, é ligar-se aos receptores na
membrana dos macrófagos e leucócitos polimorfonucleados, estimulando a
migração e as atividades fagocitária e antitumoral. Entretanto, a literatura reporta a
possibilidade da resposta imune eficaz, promovida pela manutenção da síntese
dessa proteína, em níveis normais, após o autotransplante esplênico, podendo
favorecer, por exemplo, na conservação da imunidade após administração da
vacina antipneumocócica (BRANDT et al., 2001), na recuperação e manutenção do
índice de aderência, produção de superóxido e de TNFa em monócitos (BRANDT
et al., 2005), bem como na viabilidade de fagócitos durante a eliminação de altas
concentrações de E. coli, entre outros (MARQUES et al., 2002).
O autotransplante é um procedimento de opinião controversa, porém
mostrou-se eficaz ao ser empregado em animais experimentais. Fernandes et al.
(2010), por exemplo, avaliaram a resposta imune à infecção por S. pneumoniae, em
ratos submetidos ao autotransplante esplênico. Após cinco dias da cirurgia, títulos
de anticorpos, densidade bacteriana e os níveis de IL-17 e neutrófilos foram
determinados e os resultados revelaram que a população autotransplantada
apresentou mesmo comportamento que no grupo controle, sugestivo de que o
autotransplante esplênico restaura a capacidade de ratos esplenectomizados em
combater infecções por bactérias encapsuladas.
Weber, C. R. 72
3- Hipóteses e Modelo Teórico
Camundongos esquistossomóticos são mais susceptíveis a translocação

microbiana/ sepse que camundongos não infectados;
A translocação bacteriana em camundongos esquistossomóticos ocorre de

forma semelhante antes e após a esplenectomia. Entretanto, a sepse é mais
frequente após a esplenectomia;
Em camundongos esquistossomóticos submetidos à esplenectomia ocorre

aumento do imunocomprometimento da resposta imunológica;
Quanto maior o nível da IL-10 nas células esplênicas e, maior níveis séricos de
IL-4, IL-5 e IL-12 dos camundongos na fase crônica da infecção, mais comum é
a translocação microbiana;
Quanto menor o nível sérico de IFN-γ, nos camundongos, na fase crônica da

infecção, mais comum é a translocação microbiana;
Esquistossomose Infecções bacterianas

experimental crônica
TRANSLOCAÇÃO
MICROBIANA
Alteração da resposta Imunológica, em

camundongos a esplenectomia.
Weber, C. R. 73
4- Objetivos
4.1 Geral
Analisar o comportamento das citocinas do perfil Th1 e Th2, comparando

camundongos esquistossomóticos fêmeas na fase crônica e sem infecção,
submetidos ou não a esplenectomia em relação à translocação e ao desfecho de
sepse.
4.2 Específicos
4.2.1 Verificar desfecho de sepse nos grupos de camundongos estudados,

analisando a bactéria de maior prevalência.
4.2.2 Comparar os camundongos infectados pelo S. mansoni submetidos a
esplenectomia e não esplenectomizados em relação a
sepse/translocação quanto ao:
Níveis de citocinas do tipo Th1: IL-1β, TNF-α, IFN-γ e IL-12.
Níveis de citocinas do tipo Th2: IL-2, IL-4, Il-5 e IL-10.
4.2.3 Comparar os camundongos não infectados pelo S. mansoni
submetidos a esplenectomia e não esplenectomizados em relação a
sepse/translocação quanto ao:
4.2.4 Verificar a interferência do procedimento cirúrgico na translocação/
sepse, comparando os camundongos infectados e não infectados
submetidos a cirurgua controle (Sham) quanto aos:
Weber, C. R. 74
5 - Animais, Materiais e Métodos
5.1 O desenho do estudo
O presente trabalho originou-se de um estudo experimental intervencionista,

no qual o modelo de hospedeiro vertebrado para esquistossomose mansônica na
fase crônica utilizado foi o camundongo. O grupo experimental foi criado sendo
composto por camundongos (fêmeas) infectados anteriormente pela penetração
ativa das cercárias com intuito de ser comparado a um grupo privado da infecção
das cercarias do S. mansoni. Além disso, trata-se de um estudo fatorial, onde duas
intervenções experimentais são avaliadas separadamente e em combinação, e
submetidos à comparação com o controle. No presente estudo, a diferença dos
mecanismos imunológicos referente à susceptibilidade da translocação bacteriana e
sepse em camundongos com esquistossomose e camundongos não infectados,
ambos submetidos ou não a esplenectomia. Além disso, foi criando um grupo
submetido ao estresse cirúrgico pela cirurgia controle (grupo Sham), sem, contudo,
sofrer a retirada do baço.
Os animais para o estudo não são considerados randomizados, pois foram
criados sob as mesmas condições ambientais e nutricionais. Desta forma, as
diferenças existentes entre os grupos foram atribuídas às intervenções avaliadas.
Na investigação estritamente experimental, pode-se operar com uma definição
bastante limitada das causas como nexos obrigatórios e unívocos entre fatores
(Esquistossomose mansônica na fase crônica e suas alterações no hospedeiro) e
efeitos (resposta imune, translocação microbiana e sepse). A experimentação em
condições laboratoriais, com alto grau de controle, pode estabelecer, com certa
margem de segurança, as alterações imunológicas, assim como o caráter etiológico
da esquistossomose mansônica para a produção da translocação microbiana e suas
variações (ROUQUAYROL e ALMEIDA FILHO, 2003; LIMA, 2011).
Weber, C. R. 75
O modelo de estudo experimental é o único capaz de um controle eficaz das

confusões provocadas pelas variáveis de confundimento desconhecidas. O estudo
foi desenvolvido na linhagem de camundongos Swiss (Mus musculus) que
apresenta variabilidade genética (não isogênicos). Dos animais de experimentação,
este é o que fornece respostas mais próximas aos humanos em relação à
esquistossomose, e sendo tal fato o que facilita extrapolar os resultados,
salvaguardem as devidas proporções e tomando os devidos cuidados (LIMA,
2011).
5.2 Animais
O estudo foi iniciado apenas após aprovação pelo Comitê de Ética em

Experimentação Animal do Centro de Ciências Biológicas, Universidade Federal de
Pernambuco (n° de protocolo: 23076.02635553/2011-75). No presente trabalho
foram utilizados como modelo experimental camundongos fêmeas (ELOI-SANTOS
et al. 1992; BOISSIER et al. 2003) da linhagem Swiss webster recém-desmamados (21
dias) fornecidos pelo biotério do Centro de Pesquisa Aggeu Magalhães
(CPqAM/FIOCRUZ) e mantidos no Laboratório de Imunopatologia Keizo Azami
(LIKA) (Figura 5.1).
Figura 5.1- A - Camundongo da linhagem Swiss webster. B – Local de permanência

dos camundongos (Gaiola com cama de maravalha estéril, ração Labina® e
bebedouro, alojada no Biotério do LIKA/UFPE).
A B
Fonte: Lima, 2011
Weber, C. R. 76
Os animais foram mantidos em uma mesma sala e em condições ambientais

similares, alojados em gaiolas especiais, camas de maravalha (autoclavada), ração
especial para camundongos (Labina®/Purina – São Paulo-SP) e água estéril ad
libitum.
5.3 Formação dos grupos de estudo
Foram utilizados 48 camundongos fêmeas da linhagem Swiss webster com

21 dias de nascidos. Destes, 24 foram infectados por via percutânea com cercárias.
Após a 12ª semana da exposição à cercária, os camundongos infectados
juntamente com os camundongos não infectados constiuiram dois grandes
grupos: GRUPO 1 (Camundongos Infectados - CI): 24 animais esquistossomóticos
na fase crônica da doença (08 animais que sofrerão o estresse cirúrgico, sem
retirada do baço; 08 serão esplenectomizados e 08 que não sofrerão quaisquer
intervenções cirúrgicas); GRUPO 2 (Camundongos Não Infectados - CNI): 24
animais não-infectados (com os mesmos subgrupos do grupo CI)(Figura 5.2).
Figura 5.2 – Distribuição de grupos de camundongos submetidos a estudos.
Camundongos esquistossomóticos Camundongos não infectados

Grupo 1: CI - (n=24) GRUPO 2 : CNI - (n=24)
Controle Controles
(n=08) (n=08)
Esplenectomizados Esplenectomizados
(n=08) (n=08)
Sham Sham
(n=08) (n=08)
Noventa dias após a exposição cercariana, 08 camundongos de cada grupo

(CI e CNI) foram submetidos à esplenectomia total, e o mesmo número de animais
de cada grupo foram submetidos apenas ao estresse cirúrgico (Grupo Sham). Os
animais foram mantidos vivos após os procedimentos cirúrgicos e apenas após 8 a
Weber, C. R. 77
10 dias, completando-se de 98 a 100 dias de infecção, foram eutanasiados para

estudo (Figura 5.3). No momento da eutanásia foi coletado por punção caudal, o
sangue periférico para cultura microbiológica e por punção cardíaca o sangue
destinado ao estudo sorológico. Para estudo da microbiota intestinal as fezes
também foram coletadas.
Weber, C. R. 78
Figura 5.3- Dinâmica e distribuição dos grupos de camundongos fêmea submetidos ao estudo.
Idade dos Camundongos

21° Dia 35° Dia 80° Dia 125° Dia 132° Dia 135° Dia
Camundongos CI CI Controle (n=08) Controle (n=08) CI
CNI (n= 24)

CI ( n=24)
fêmea (n=48) (n=24) (n=24) Esplenectomia (n=08)
(n=24)
Esplenectomia (n=08)
CNI
CNI
CNI
Sham (n=08) Sham (n=08)
45 dias
14 dias
45 dias
7 dias
3 dias
Infecção
Obtenção dos percutânea
Realização do Procedimento cirúrgico Realização do
camundongos com cercarias Eutanásia
Kato-Katz ( Esplenectomia e Estresse cirúrgico) Kato-Katz
fêmea do S.
mansoni.
Infecção 45 dias de Infec. 90 dias de infecção 97 dias de Infec. 100 dias Infec.
Weber, C. R. 79
5.4 Categorizações das variáveis

5.4.1 Variáveis dependentes
Nome Definição conceitual Definição operacional Categorização
Resposta inflamatória à
infecção, manifestada por
Presença de bactérias nos
duas ou mais das seguintes
Linfonodos mesentéricos, no baço, Sim
Sepse condições: aumento da
no fígado e sangue periférico Não
temperatura, aumento da
concomitante ao aumento da IL-1β.
frequência cardíaca,
respiratória e leucopenia.
Presença de ovos de S. mansoni
Susceptibilidade Capacidade dos
eliminados nas fezes através de
dos camundongos camundongos serem Infectados
exame parasitológico e visualização
à infecção pelo S. infectados pelo S. Não infectados
do verme adulto durante perfusão
mansoni. mansoni.
do sistema porta-hepático.
Incisão subcostal esquerda com
Esplenectomizados
auxílio de tesoura cirúrgica para
Esplenectomia Retirada do Baço Não
retirada do baço após 90 dias da
Esplenectomizaos
exposição cercariana.
5.4.2 Variáveis independentes

Nome Definição conceitual Definição operacional Categorização
IL-1 está envolvida na resposta
IL-1β inflamatória, sendo identificado Média±DP
como pirogénios endógenos.
Age sobre os linfócitos B e funciona
IL-2 Média±DP
como fator de crescimento autócrino.
Fator de crescimento das células B e
IL-4 Th2, promove síntese de IgE e IgG, Média±DP
inibe Th1
Fator de crescimento e diferenciação
IL-5 de eosinófilos e células B e estimula Média±DP
secreção de IgE.
Interleucina da resposta Th2 Níveis séricos de
IL-10 observada na fase crônica da infecção interleucinas observados Média±DP
pela esquistossomose nos camundongos
IL-12 Interleucina ativadora de NK e Th1 Média±DP
Interleucina envolvida na resposta
TNF-α inflamatória que induz febre e Média±DP
choque séptico
Interleucina da resposta Th1
IFN-γ importante para proliferação de Média±DP
células T e a ativação de macrófagos
Fator de crescimento de Macrófado e
GM-CSF Média±DP
Granulócitos
Passagem de micro-organismos via Presença de bactérias em
Sim
TM trato gastrointestinal para órgãos homogeneizados de
Não
e/ou sistema circulatório. órgãos.
Weber, C. R. 80
5.5 Obtenção das cercárias e infecção dos camundongos
Foi utilizada a cepa SLM (São Lourenço da Mata) de S. mansoni mantida

no Laboratório de Imunopatologia Keizo Asami (LIKA) através da passagem
sucessiva da cepa em caramujos da espécie Biomphalaria glabrata, fornecida pelo
Moluscário da Disciplina de Parasitologia, do Departamento de Medicina
Tropical - UFPE.
Fezes de camundongos infectados foram individualmente coletadas,
após 45 e 60 dias da infecção, para a realização da técnica quantitativa de Kato-
Katz (KATZ, CHAVES e PELLEGRINO, 1972). Após este procedimento, o
sedimento foi exposto à iluminação e a temperatura de aproximadamente 28°C,
até eclosão dos ovos de S. mansoni e visualização dos miracídios em lupa.
Os miracídios foram postos em contado individualmente com cada
caramujo, permanecendo exposto à luz e ao calor por aproximadamente duas
horas (Figura 5.4). Após infecção, os moluscos foram mantidos em aquários
com água desclorada e livres de exposição luminosa (STANDEN, 1952).
Figura 5.4- Moluscos da espécie B. glabrata infectados, em meio aquático e

expostos à luz artificial.
Fonte: Lima, 2011.
Após 30 dias de infecção, os moluscos da espécie B. glabrata em meio

aquático e sob exposição à luz artificial, têm a capacidade de eliminar cercárias
Weber, C. R. 81
através de seus tecidos moles. Após a obtenção de uma suspensão cercariana

padronizada, os camundongos serão infectados por via percutânea em uma
fração desta suspensão (Figura 5.5). Este procedimento está de acordo com a
Técnica de infecção percutânea (COUTINHO et al. 2007).
Figura 5.5- Padronização da suspensão cercariana.
Fonte: Lima, 2011.
Após a obtenção e padronização da suspensão cercariana, cada

camundongo, imobilizado pós-administração de anestesia intramuscular -
Solução cloridrato de xilazina 2% (10 mg/Kg) e cloridrato de cetamina 10%
(115 mg/Kg) - foi infectado por via percutânea em uma fração desta
suspensão, que continha, em média, 50 cercárias (FIGURA 5.6 A e B). Os
camundongos parasitados foram colocados em gaiolas separadas daqueles não
parasitados.
Figura 5.6- A – Anestesia intramuscular. B – Imoblização e exposição à
suspensão cercariana por via percutânea, e luz artificial.
A B
Fonte: Lima, 2011
Weber, C. R. 82
A fase crônica da infecção esquistossomótica é considerada estabelecida

a partir da 12ª semana (aproximadamente 3 meses) após a exposição
cercariana (FALLON, 2000; PEARCE e MCDONALD, 2002). Por essa razão, foi
realizado procedimento intervencionista (esplenectomia) nos camundongos
após 3 meses da infecção e somente após 100 dias da infecção (fase crônica),
todos os camundongos foram eutanasiados para estudo.
5.6 Confirmações da infecção e perfil de ovoposição pós

esplenectomia
Após 45 dias da infecção nos camundongos, as fezes foram coletadas
individualmente e examinadas pela técnica de KATO-KATZ (Figura 5.7) -
simplificação do método de Kato, introduzida por Katz, Chaves e Pellegrino
(1972). A primeira análise objetivou confirmar a infecção percutânea dos
camundongos. No 97° dia de infecção, o mesmo procedimento foi repetido,
desta vez, o objetivo foi verificar o padrão de ovoposição pós-esplenectomia e
comparar com a primeira amostra.
Figura 5.7- Método de Kato-Katz. A - Helm-test®. B - Recolhimento das fezes
que atravessam a malha. C - Lâminas preparadas.
A B C
Fonte: Lima, 2011
5.7 Procedimento Cirúrgico (Esplenectomia Total)
Noventa dias da infecção cercariana, 1/3 dos camundongos (sendo

metade deles esquistossomóticos e a outra metade do grupo controle) foram
submetidos à laparotomia mediana, com esplenectomia total convencional.
Para isso foi realizada cirurgia aberta. Após anestesia geral por via
Weber, C. R. 83
intraperitoneal com solução de Cloridrato de cetamina - 2-(2-clorofenil)-2-

(metilamino)-ciclohexanona 10% (115 mg/Kg) e Cloridrato de xilazina - 2-(2,6-
xilino)-5,6-dihidro-4H-1,3-tiazina 2% (10 mg/Kg), foi realizada a tricotomia da
área da incisão e cada camundongo foi colocado em decúbito dorsal
semilateral direito. Seguiu-se anti-sepsia com polivinilpirrolidona-iodo e foi
utilizada incisão subcostal esquerda (Figura 5.8).
Figura 5.8- Preparo pré-operatório. A – Anestesia intramuscular. B - Tricotomia.
A B
Posteriormente ao acesso da cavidade abdominal, realizou-se a inspeção
à procura de baço acessório e palpação para detectar aderência deste órgão, o
que poderiam causar lacerações e sangramentos. Procedeu-se, então, com
dissecção do ligamento gastroesplênico e ligadura dos vasos gástricos curtos
(Figura 5.9).
Figura 5.9- Procedimento cirúrgico. A- Inspeção do Baço. B- Ligadura dos

vasos.
A B
Weber, C. R. 84
Localizou-se a artéria esplênica, com posterior reparo e ligadura com fio

monofilamentar de náilon 6.0, fazendo-se leve compressão do pequeno baço
(autotransfusão), que possibilitou o retorno de parte do sangue à circulação
sistêmica. O baço foi mobilizado medialmente, fazendo-se secção dos
ligamentos. Realizou-se a dissecção da veia esplênica, seguida de reparo e
ligadura. Finalizou-se a cirurgia com a dissecção do pedículo vascular e
exérese do órgão (Figura 5.10).
Figura 5.10- Procedimento cirúrgico - mobilização e secção de ligamentos.
Em seguida, foi realizada nova inspeção da cavidade e síntese da

parede abdominal. Foi realizada laparorrafia com fio monofilamentar de
náilon 4.0 (Figura 5.11). O procedimento foi realizado seguindo o protocolo de
Siqueira et al. (2010).
Figura 5.11- Procedimento cirúrgico. A-inspeção da cavidade abdominal. B-

sutura.
A B
O baço foi retirado de maneira asséptica e mantido por alguns minutos
sob-refrigeração até a pesagem e analise microbiológica (Figura 5.12).
Weber, C. R. 85
Figura 5.12- Baço retirado na esplenectomia.
5.8 Procedimento Cirúrgico (Estresse Cirúrgico - Sham)
Assim como o grupo de camundongos esplenectomizados, noventa dias

da infecção cercariana, 1/3 dos camundongos (sendo metade deles
esquistossomóticos e a outra metade do grupo controle) foram submetidos à
laparotomia exploradora para que sofressem o mesmo nível de estresse, no
entanto, sem exérese do baço, isto é, sem a esplenectomia total convencional.
As condições cirúrgicas foram as mesmas utilizadas para o grupo
esplenectomizado, com anestesia e tricotomia da área de incisão. Cada
camundongo foi colocado em decúbito dorsal semilateral direito e utilizada
incisão subcostal esquerda para a exposição do baço. Posteriormente, houve a
manipulação do órgão e sua reintrodução a cavidade abdominal do animal
(Figura 5.13). A laparorrafia foi realizada também de maneira semelhante ao
grupo esplenectomizado. O procedimento foi realizado de modo semelhante
ao protocolo de Biondo-Simões et al. (2000).
Figura 5.13- Estresse cirúrgico (SHAM). A – Tricotomia. B – Decúbito dorsal
semilateral. C- Laparotomia exploratória.
A B C
5.9 Eutanásia e Verificação da translocação microbiana/ sepse
Weber, C. R. 86
Uma semana pós-esplenectomia, todos os camundongos foram

submetidos à overdose anestésica para coleta de amostras biológicas. O tempo
de sete dias pós-esplenectomia foi estabelecido para eutanásia devido à
debilidade dos camundongos, principalmente os esquistossomóticos
(ALBERTI et al., 2007).
Antes da coleta foi realizada rigorosa assepsia da cauda e de todo o
corpo do animal, com Iodopovidona 1% para evitar contaminação das
amostras e/ou tubo com a microbiota do camundongo. Além disso, para
laparotomia, foram utilizadas pinças e tesouras esterilizadas individualmente.
O estudo da translocação bacteriana está de acordo com o realizado por Torres
et al. (1999), Çelik et al. (2005) e Gencay et al. (2008). Primeiramente foi
retirado sangue periférico (1,5mL) por punção caudal e, posteriormente,
realizada a punção cardíaca para a dosagem de citocinas séricas. Para
aspiração do sangue na punção cardíaca utilizou-se agulha 13 x 4,5 acoplada a
seringa descartável de 1 mL. Somente após, as coletas de sangue, foi realizada
incisão mediana xifo-pubiana com auxílio de tesoura cirúrgica.
Foram coletados, respectivamente, fragmentos do baço (grupos não
esplenectomizados), fragmentos do fígado, linfonodos mesentéricos na região
média do intestino delgado, e as fezes da porção distal do intestino delgado.
Todo material coletado foi submetido ao cultivo para verificação do
crescimento de micro-organismos. Fragmentos do baço, fígado e linfonodos
mesentéricos foram macerados e homogeneizados separadamente em placas
de Petri estéreis. As amostras foram acrescidas de BHI (Caldo cérebro coração
– BHI, BioMérieux, Marcy I'Etoile, França - 1:5), incubados em estufa
bacteriológica a 37°C/24 horas e semeadas em placas de Petri contendo meios
de cultivo (Agar Columbia + 5% sangue carneiro, Levine PolyviteX,
BioMérieux, Marcy I'Etoile, França). A observação das placas foi realizada
após 24-72 horas de incubação.
Observado o crescimento bacteriano, as colônias foram isoladas e cada
colônia foi submetida a coloração de Gram. Foi observada o tipo de hemólise
do grupo de bactérias Gram-positivas, que por conseguinte, foram submetidas
Weber, C. R. 87
ao teste da catalase (determinação do gênero), coagulase, sensibilidade a

novobiocina, obtoquina e bile-esculina, teste de salinidade, testes de
assimilação de carboidratos (determinação da espécie). As bactérias Gram
negativas foram submetidas ao teste de oxidase, e de fermentação. Em
sequência, foram identificadas por testes bioquímicos convencionais
(Newprov® - Pinhais, Paraná, Brasil) (Figura 5.14). Os testes bioquímicos
utilizam 5 meios diferentes para as seguintes provas bioquímicas:
1. Desaminação do L-Triptofano (LTD) ou Triptofano-Desaminase
(TRI);
2. Produção de gás sulfídrico (H2S);
3. Fermentação da Glicose;
4. Descarboxilação da L-Lisina (LIS);
5. Produção de Indol (IND);
6. Descarboxilação da Ornitina (ORN);
7. Motilidade (MOT);
8. Utilização do citrato como única fonte de carbono;
9. Fermentação da Rhamnose.
Figura 5.14: Kit de identificação de Enterobacterias. Da esquerda para direita,

respectivamente os meios: EPM (Meio Rugai modificado) (PESSOA e SILVA,
1974), Lisina, M.I.O. (Motilidade, Indol, Ornitina), Citrato de Simmons e Caldo
Raminose.
A interpretação provas bioquímicas do kit de identificação, aliado a

prova de lactose observada no meio de isolamento foi realizada através do
manual fornecido pelo fabricante.
Weber, C. R. 88
5.10 Avaliação da microbiota intestinal
Nos animais eutanasiados e submetidos à necropsia, foram colhidas as

fezes da porção média do intestino delgado, de maneira asséptica, em tubos de
ensaio estéreis. As amostras coletadas foram imediatamente transportadas para
o Laboratório de Microbiologia do LIKA/UFPE, onde foram submetidas às
análises microbiológicas.
Para a análise microbiológica qualitativa foi utilizado o mesmo método
proposto por BISSO (2008). As amostras fecais foram armazenadas inicialmente
em solução salina estéril (NaCl 0,9%) qsp 10% (p/v). Após a homogeneização
mecânica foi semeado o volume de 0,01mL nos meios de cultura (Agar
Columbia + 5% sangue carneiro, Ágar bile-esculina Levine PolyviteX,
BioMérieux, Marcy I'Etoile, França) para pesquisa de micro-organismos
mesófilos aeróbios, enterococos e coliforme respectivamente e incubado 35±2°C,
durante 48 horas. As UFC serão contadas em cada meio seletivo, e os
enterococos e coliformes serão identificados também por suas características
coloniais e testes bioquímicos utilizando a mesma metodologia empregada na
identificação das bactérias nos fragmentos de órgãos.
5.11 Níveis Séricos de Interleucinas
As citocinas IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 e GM-CSF
presentes no sangue dos camundongos foram dosadas por método de
dosagem de múltiplos analitos (Multiplex), utilizando kit comercial da BIO-
RAD (Hercules,CA). O ensaio foi realizado em duplicada, utilizando placa de
96 poços de fundo chato.
As amostras de sangue coletadas por punção cardíaca foram
armazenadas em Eppendorfs, centrifugadas a 3000 rpm por 10 min a 4°C.
Foram armazenadas por período inferior a dois meses sob temperatuda de -
80°C até a coleta de todas as amostras e realização da dosagem das citocinas. O
principio do ensaio é similar ao do ELISA sanduíche (Figura 5.15).
Weber, C. R. 89
Figura 5.15- Esquema do princípio de detecção do Bioplex.
Citocina
Estreptavidina
Marcador
Microesfera fluorescente
magnética Ficoritrina
(Bead) anticorpo de
Anticorpo de detecção biotinilado
captura
Trata-se de um imunoensaio que utiliza bead (microesferas) magnéticas.

Os anticorpos de captura são dirigidos contra o biomarcador (citocinas)
desejado e estão covalentemente acoplado às microesferas magnéticas. Depois
de uma série de lavagens para remover a proteína não ligada, o anticorpo de
detecção biotinilado é adicionado para criar um complexo sanduíche
(BJURSTEN e HOERNQUIST, 2005). O complexo de detecção final é formado
com a adição do conjugado estreptavidina-ficoeritrina. Ficoeritrina serve como
um indicador fluorescente. A metodologia está explicitada na Figura 5.16.
Weber, C. R. 90
Figura 5.16- Esquema da metodologia Bioplex.
A leitura foi realizada por um sistema de leitura a laser (Bio-Rad Bio

Plex 200) onde a amostra passou por uma câmera de fluxo e os lasers
identificaram o analito. O laser verde detectou e quantificou os analitos
considerados, enquanto o laser vermelho classificou cada analito
simultaneamente (ANTONELLI, 2007).
Weber, C. R. 91
5.11 Análise estatística
Os resultados das variáveis quantitativas foram expressos por média e

desvio padrão e os resultados das variáveis qualitativas, por frequências
absolutas e relativas. A analise estatística consistiu numa aplicação do Teste t
de student para amostras independentes na comparação intra-grupos e o teste
ANOVA com comparações dois a dois utilizando o Teste de Bonferroni como
pós-teste na comparação entre gupos. O software utilizado foi o STATA versão
12 e a significância estatística para análise das hipóteses foi de 5%, ou seja, p
<0,05.
Weber, C. R. 92
6 - Resultados
6.1 ARTIGO 1
Parasitology Research
Avaliação dos níveis de IL-1β, INF-γ, IL-2, IL-4, IL-5 e IL-

10 em modelo murino de infecção pelo Schistossoma
mansoni associado a translocação bacteriana/sepse pós-
esplenectomia terapêutica.
Carlos Roberto Weber Sobrinho - Pós-Graduação em Medicina Tropical. Universidade

Federal de Pernambuco. Rua Rodrigues Ferreira, nº 45, Cidade Universitária, CEP: 50810-020,
Recife, PE, Brasil. Responsável pelo projeto de pesquisa, execução da investigação, análise dos
dados, escrita e formatação do artigo.
Maria Helena Madruga Lima Ribeiro - Biotério do Laboratório de Imunologia Keizo

Asami, LIKA/UFPE. Cidade Universitária, CEP: 50670-901, Recife, PE, Brasil.
Sandy Beatriz Gomes da Silva - Setor de Microbiologia do Laboratório de Imunologia

Keizo Asami, LIKA/UFPE. Cidade Universitária, CEP: 50670-901, Recife, PE, Brasil.
Clarissa Ataíde de Araújo - Setor de Microbiologia do Laboratório de Imunologia Keizo

Asami, LIKA/UFPE. Cidade Universitária, CEP: 50670-901, Recife, PE, Brasil.
Mônica Camelo Pessoa de Azevedo Albuquerque - Pós-graduação em Medicina

Tropical, Departamento de Parasitologia, Universidade Federal de Pernambuco. Cidade
Universitária, CEP: 50670-901, Recife, PE, Brasil.
Célia Maria Machado Barbosa de Castro - Pós-graduação em Medicina Tropical e

Nutrição. Setor de Microbiologia do Laboratório de Imunologia Keizo Asami, LIKA/UFPE.
Cidade Universitária, CEP: 50670-901, Recife, PE, Brasil.
Autor de correspondência:
Carlos Roberto Weber Sobrinho - Rua Rodrigues Ferreira, nº 45, Cidade
Universitária, CEP: 50810-020, Recife, PE, Brasil. carlosrws@gmail.com
Este trabalho foi financiado pela UFPE and C. R. Weber recebeu recursos do
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
Weber, C. R. 93
Resumo
São inúmeras as evidências de imunodepressão provocadas pela

esquistossomose. Estudos demonstraram predomínio da resposta Th2 na forma
hepatoesplênica, modulação que poderia facilitar a translocação microbiana e
predispor à sepse, agravado ainda pela retirada do baço, órgão essencial na
defesa contra infecções bacterianas. Objetivando verificar o perfil sérico de
citocinas (IL-1β, INF-γ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10) nestas condições, foram
comparados os grupos controle, asplênicos e Sham (GI: infectados e GNI: não
infectados) compostos de camundongos fêmeas. Cada grupo com n=08 animais.
Foram realizados isolamentos de micro-organismos nas fezes, baço figado e
linfonodos mesentéricos bem como a contagem de ovos após 45 e 97 dias de
infecção cercariana. A ovoposição foi menor após 97 dias de infecção. O micro-
organismo mais comumente isolado em camundongos com TB e sepse
presumida pela elevado nivel de IL-1β foi a E. coli. Não houve efeito
significativo da esplenectomia ou da infecção sobre IL-2, IL4, INF-γ. A IL-5 foi
maior no GI sob procedimentos cirúrgicos. A IL-10 foi maior no GI. De um
modo geral, parece existir uma discreta modicação na produção de citocinas
influenciada pelo trauma cirúrgico.
Introdução
Os helmintos são conhecidos como reguladores da resposta imune do seu

hospedeiro (Maizels et al, 2004; Elliottet al, 2007). Sabe-se que a imunidade
eficaz frente a eles depende de uma forte resposta imunológica do tipo Th2
(Anthony et al. 2007; Allen et al. 2011). No Brasil, um potente indutor Th2 é o S.
mansoni, que apresenta taxas alarmantes de infecção, principalmente no
Nordeste (Frederich et al. 2007). A infecção está associada a fibrose periportal,
hepatoesplenomegalia e ascite e, apesar das medidas terapêuticas e de
prevenção, afeta cerca de 200 milhões de pessoas no mundo (Hortez et al. 2008;
Pearce et al. 2004; Schramm et al. 2010). Recentemente, demonstrou-se que a
resposta Th2 é controlada por células T regulatórias ovo específicas, que
diminui a reação fibrótica (Taylor et al. 2006; Wilson et al. 2007). Estudos
Weber, C. R. 94
comprovam que o mecanismo imunossupressor provocado pela infecção pelo S.

mansoni é estendido a antígenos não esquistossomóticos, como das bactérias
(Ator et al, 1994;. Sabin et al 1996). Estudos em modelo murino demostraram
que a diminuição da secreção de citocinas Th1 (IFN-γ e IL-2) concomitante ao
aumento do perfil Th2 (IL-4 e IL-5) causado pela presença de antígenos dos
ovos, promove imunodepressão na fase crônica da doença, o que poderia
facilitar graves infecções bacterianas incluindo a sepse(Araújo et al, 1977; Ferraz
et al., 1993; Elias et al., 2005). Associado a isso, a hiperplasia de células de defesa
causada pela longa duração da resposta imune contra antígenos do parasita,
bem como a congestão induzida pela fibrose periportal promove a
esplenomegalia, caracterizada pela pancitopenia (Ferraz et al. 2001; Kelner et al.
1992; Pereira et al. 1993). A esplenectomia em si não é o tratamento de escolha
para o pancitopenia hiperesplênica, mas na maioria das vezes, é realizada como
profilaxia às hemorragias digestivas. Alguns estudos verificaram a ocorrência
de infecção severa pós-esplenectomia (OPSI) caracterizando-as como sepse
fulminante, que se instala em função da incapacidade de opsonização de
bactérias encapsuladas, redução da síntese de tuftsina e properdina, por
deficiência primária de anticorpos, assim como perturbação da regulação imune
(Hansen et al. 2001; Peitzman et al. 2001; Di Sabatino et al. 2011; Peitzman et al.
2001; Brandt et al. 2001 ). Apesar do avanço das pesquisas, os desafios
permanecem na compreensão de como os helmintos toleram a resposta imune
gerada contra eles, bem como o modo de utilização desse conhecimento para
desenvolver novas formas de combater essas infecções e o agravamento delas.
Assim, o objetivo do presente estudo é verificar o perfil sérico de citocinas (IL-
1β, INF-γ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10) no desenvolvimento de sepse em
camundongos esquistossomóticos na fase crônica submetidos a esplenectomia.
Materiais e Métodos
Animais, infecção pelo S. mansoni e grupos de estudo
Weber, C. R. 95
Todos os camundongos (fêmeas da linhagem Swiss Webster - Mus

musculus) submetidos ao experiemento foram desmamados aos 21 dias de
nascidos e imediatamente separados em dois grupos. O primeiro grupo (GI,
n=24) foi infectado por via percutânea após 35 dias de nascidos com 50 cercárias
de S. mansoni, cepa São Lourenço da Mata. No 45° dia após a exposição às
cercarias, a infecção foi confirmada pelo método Kato-Katz (Katz et al. 1972) e
ao 97º dia da infecção, o mesmo método foi novamente realizado. O segundo
grupo (GNI, n=24) não foi exposto as cercárias e permaneceu sem infecção até o
final do experimento.
Ambos os grupos (GI e GNI) foram divididos em três subgrupos,
sendo cada um destes subgrupos submetidos a intervenções diferentes: E-
Esplenectomia total (n=8); S – Sham : Cirúrgia Controle (n=8); SP– Sem
procedimento (n=8).
O tempo de experimentação estabelecido no estudo foi de 14
semanas da infecção, uma vez que a fase crônica da doença esquistossomótica
murina é referenciada na literatura por iniciar a partir da 12ª semana do contato
com as cercárias (Fallon, 2000; Pearce et al. 2002). O protocolo de estudos foi
aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal da Universidade Federal
de Pernambuco (n° .
Esplenectomia e Sham
Após 125 dias de nascidos, 16 camundongos fêmea (GI – n=8; GNI –

n=8) foram submetidos à laparotomia mediana, com esplenectomia total
convencional. Para isso foi realizada cirurgia aberta. Os camundongos foram
anestesiados com solução cloridrato de xilazina 2% (10 mg/Kg) e cloridrato de
cetamina 10% (115 mg/Kg). Após anestesia geral, foi realizada a tricotomia da
área da incisão e cada camundongo foi colocado em decúbito dorsal semilateral
direito. Seguiu-se antissepsia com polivinilpirrolidona-iodo e foi utilizada
incisão subcostal esquerda.
Posteriormente ao acesso da cavidade abdominal, realizou-se a
inspeção à procura de baço e palpação para detectar aderência deste órgão.
Weber, C. R. 96
Procedeu-se, então, com dissecção do ligamento gastroesplênico e ligadura dos

vasos gástricos curtos. Localizou-se a artéria esplênica, com posterior reparo e
ligadura, fazendo-se leve compressão do pequeno baço (autotransfusão), que
possibilitou o retorno de parte do sangue à circulação sistêmica. O baço foi
mobilizado medialmente, fazendo-se secção dos ligamentos. Os animais que
foram a óbito durante a cirurgia foram excluídos do experimento e novos
camundongos incluídos. Realizou-se a dissecção da veia esplênica, seguida de
reparo e ligadura. Finalizou-se a cirurgia com dissecção do pedículo vascular e
exérese do órgão, seguida de nova inspeção da cavidade e síntese da parede
abdominal.
Em igual período de tempo ao grupo submetidos a esplenectomia,
16 camundongos fêmeas (GI – n=8; GNI – n=8) foram submetidos à
laparotomia exploradora para que sofressem o mesmo nível de estresse. As
condições e manobras cirúrgicas foram as mesmas utilizadas para o grupo
esplenectomizado, com anestesia e tricotomia da área de incisão. Cada
camundongo foi colocado em decúbito dorsal semilateral direito e utilizada
incisão subcostal esquerda para a exposição do baço. Posteriormente, houve a
manipulação do órgão e sua reintrodução a cavidade abdominal do animal
(Figura 5.11). A laparorrafia foi realizada também de maneira semelhante ao
grupo esplenectomizado. O procedimento foi realizado de modo semelhante
ao protocolo de Biondo-Simões et al. (2000).
Eutanásia e verificação da translocação microbiana/sepse
Sete dias após esplenectomia, todos os camundongos, inclusive os não

esplenectomizados, foram submetidos a eutanásia por overdose de anestésico.
A coleta do sangue periférico (0,5mL) foi realizada por punção caudal após
rigorosa assepsia da cauda e de todo o corpo do animal com iodopovidona
para evitar contaminação das amostras e/ou tubo com a microbiota residente e
transitória externa do camundongo.
Posteriormente, foi realizada tricotomia da região, seguindo-se da
antissepsia e incisão mediana xifo pubiana com auxílio de tesoura cirúrgica.
Weber, C. R. 97
Coletou-se na seguinte ordem, fragmentos do fígado, linfonodos mesentéricos

na região média do intestino delgado, fragmentos da porção distal do intestino
e material fecal desta região.
Todo material coletado foi submetido ao cultivo para verificação de
crescimento de micro-organismos. Fragmentos do fígado e linfonodos
mesentéricos foram macerados e homogeneizados separadamente em placas
de Petri estéreis. As amostras foram adicionadas a meio liquido de
enriquecimento na proporção de 1:5 (Caldo cérebro coração – BHI,
BioMérieux, Marcy I'Etoile, França) e incubados em estufa bacteriológica a
37°C/48horas.
Posteriormente, semeadas em placas de Petri contendo meios de cultivo
(Agar Columbia + 5% sangue carneiro, Levine PolyviteX, BioMérieux, Marcy
I'Etoile, França). A observação das placas foi realizada após 24-72 horas de
incubação. Após crescimento, as espécies bacterianas foram identificadas por
testes bioquímicos convencionais (MEWPROV® - Pinhais, Paraná, Brasil).
Avaliação da microbiota intestinal
Nos animais eutanasiados e submetidos à necropsia, foram colhidas as

fezes da porção média do intestino delgado, de maneira asséptica, em tubos de
ensaio estéreis. As amostras fecais foram armazenadas inicialmente em
solução salina estéril (NaCl 0,9%) qsp 10% (p/v). Após a homogeneização
mecânica foi semeado o volume de 0,01mL nos meios de cultura (Agar
Columbia + 5% sangue carneiro, Ágar bile-esculina Levine PolyviteX,
BioMérieux, Marcy I'Etoile, França) para pesquisa de micro-organismos
mesófilos aeróbios, enterococos e coliforme respectivamente e incubado
35±2°C, durante 48 horas. As UFC foram contadas em cada meio seletivo, e os
enterococos e coliformes foram identificados também por suas características
coloniais e testes bioquímicos utilizando a mesma metodologia empregada na
identificação das bactérias presentes nos fragmentos de órgãos.
Weber, C. R. 98
Níveis Séricos de Interleucinas
As citocinas IL-1β, IFN-γ, IL-2, IL-4 e IL-5 presentes no sangue dos

camundongos foram dosadas por método de dosagem de múltiplos analitos
(Multiplex), utilizando kit comercial da BIO-RAD (Hercules,CA). O ensaio foi
realizado em duplicada, utilizando placa de 96 poços. As amostras de sangue
coletadas por punção cardíaca (1,5mL), utilizando-se agulha 13 x 4,5 acoplada
à seringa descartável de 1 mL e foram armazenadas em Eppendorfs,
centrifugadas a 3000 rpm por 10 min a 4°C. Foram armazenadas por período
inferior a dois meses sob temperatuda de -80°C até a coleta de todas as
amostras.
A leitura foi realizada por um sistema de leitura a laser onde a amostra
passou por uma câmera de fluxo e os lasers identificaram o analito. O laser
verde detectou e quantificou os analitos considerados, enquanto o laser
vermelho classificou cada analito simultaneamente.
Apresentação e análise dos dados
Os resultados das variáveis quantitativas foram expressos por mediana,

média e desvio padrão e os resultados das variáveis qualitativas, por
frequências absolutas e relativas. A analise estatística consistiu numa aplicação
do Teste t de student para amostras independentes na comparação intra-
grupos e o teste ANOVA com comparações dois a dois utilizando o Teste de
Bonferroni como pós-teste na comparação entre gupos. O software utilizado
foi o STATA versão 12 e a significância estatística para análise das hipóteses foi
de 5%.
Resultados
A média do número de ovos por g/fezes foi maior no 45º dia que no 97º
dia da infecção (p=0,005) em todos os subgrupos. Entretanto, houve diferença
apenas no subgrupo de Esplenectomizados (E) (p<0,05), sendo a diferença na
Weber, C. R. 99
ovoposição antes e depois da esplenectomia de aproximadamente 79%

(Gráfico 1).
Gráfico 1 - Número médio de ovos eliminados por g/fezes em camundongos

infectados por S. mansoni nos grupos Sem Procedimento (SP),
Esplenectomizados (E) e Sham (S).
250
45° dia da infecção
200 97° dia da infecção
•
n de ovos/ g de fezes
172 178
150 164
154
141
100
99
50
0
SP E S
•Grupo com diferença: p<0,05
Weber, C. R. 100
Segundo a Tabela 1, entre os grupos infectados não houve diferença estatística significativa entre as medianas do número de
ovos coletados. No grupo esplenectomizado, todas as unidades amostrais tiveram sepse. A presença de micro-organismos nos
linfonodos foi detectada entre os roedores infectados de cada um dos grupos investigados. Micro-organismos no baço, fígado e
sangue foram encontrados em todos os indivíduos infectados, aumentando nos animais submetidos à esplenectomia do grupo
esplenectomizado, e em 62,5% dos animais infectados do grupo controle, sendo estes apenas no baço.
Tabela 1. Comparação dos grupos segundo condição de infecção.
Sem procedimento Esplenectomizados Sham

Variáveis
GI GNI GI GNI GI GNI
N° de ovos* 156 (149,5; 156) - 169 (149,5; 195) - 162,5 (156; 175,5) -
Sepse - - 08 (100%) - - -
Presença de Micro-
organismo
Fezes 08 (100%) 08 (100%) 08 (100%) 08 (100%) 08 (100%) 08 (100%)
Linfonodos 08 (100%) - 08 (100%) - 08 (100%) -
Baço 05 (62,5%) - 08 (100%) - - -
Fígado - - 08 (100%) - - -
Sangue - - 08 (100%) - - -
GI : Grupo infectado; GMI: Grupo não infectado; * p-valor = 0,922.
Weber, C. R. 101
A distribuição dos micro-organismos por grupos estão dispostos na Tabela 2,

tendo diferentes distribuições quanto ao sítio de infecção.
Tabela 2. Distribuição dos micro-organismos por sítio de infecção segundo os

grupos de comparação.
Sem procedimento Esplenectomizados Sham

Micro-organismos
GI GNI GI GNI GI GNI
Citrobacter diversus Fezes (1/8) - - - - -
Citrobacter amalonaticus - - - Fezes (1/8) - Fezes (1/8)
Fezes (2/8)
Fezes (6/8)
Linfonodos (1/8)
Enterobacter agglomerans Linfonodos (4/8) Fezes (3/8) Fezes (1/8) - Fezes (2/8)
Fígado (1/8)
Baço (2/8)
Sangue (1/8)
Fezes (1/8)
Linfonodos (1/8) Fezes (6/8)
Enterobacter aerogenes - - Fezes (3/8) Fezes (2/8)
Fígado (1/8) Linfonodos (5/8)
Sangue (1/8)
Enterobacter gergoviae Fezes (1/8) - - - - -
Fezes (7/8)
Fezes (6/8)
Linfonodos (7/8) Fezes (7/8)
Escherichia coli Linfonodos (7/8) Fezes (5/8) Fezes (8/8) Fezes (8/8)
Fígado (7/8) Linfonodos (7/8)
Baço (5/8)
Sangue (6/8)
Fezes (1/8)
Hafnia alvei - - Fezes (1/8) Fezes (4/8) Fezes (1/8)
Linfonodos (1/8)
Klebsiella pneumoniae - Fezes (2/8) - Fezes (4/8) - -
Fezes (2/8)
Proteus mirabilis Fezes (8/8) Fezes (2/8) - - -
Linfonodos (2/8)
Proteus rettgeri Fezes (3/8) - - Fezes (1/8) - -
Serratia liquefaciens Fezes (3/8) - - - - Fezes (1/8)
Serratia rubidae - - - - - Fezes (2/8)
Fezes (2/8)
Linfonodos (1/8)
Shigella boydii - - - - -
Fígado (1/8)
Sangue (1/8)
Fezes (7/8)
Fezes (4/8)
Enterococcus faecalis Fezes (8/8) Fezes (8/8) Linfonodos (3/8) Fezes (3/8) Fezes (5/8)
Linfonodos (1/8)
Fígado (3/8)
Enterococcus sp. - - - Fezes (5/8) - Fezes (2/8)
Staphylococcus coag.
Fezes (3/8) - Fezes (2/8) Fezes (2/8) Fezes (2/8) Fezes (4/8)
neg.
Streptococcus viridans Fezes (2/8) - Fezes (5/8) Fezes (2/8) Fezes (1/8) Fezes (1/8)
GI: Grupo Infectado; GNI: Grupo Não Infectado.
Na avaliação dos níveis de IL-1 , diferenças foram observadas (p < 0,05)

quando comparados os infectados entre subgrupos de comparação, onde o nível
médio de IL-1 foi maior no subgrupo esplenectomizados (43,9) quando
Weber, C. R. 102
comparados ao subgrupo controle e com Sham. Não houve diferença quando

comparados os subgrupos controle e Sham. Comparando a média da IL-1 entre os
não infectados, não houve diferença (p = 0,264). Na comparação entre infectados e
não infectados intra-grupos, tanto no grupo esplenectomizado como no grupo sob
estresse cirúrgico a diferença foi que no grupo infectado houve maiores níveis
médios de IL-1 . Assim, em relação ao nível de IL-1 observa-se que há um efeito
do procedimento e da infecção (Gráfico 2).
Gráfico 2. IL-1 médio segundo os subgrupos sem procedimento (SP),

esplenectomizado (E) e Sham (S), e sob a condição de infecção.
50
45
43,9
40
35
Média do IL-1β
30
25
20
15
8,14
10
5 8,1
1,92 1,54
0
GI
Infectados GNI
Não GI
Infectados GNI
Não GI
Infectados GNI
Não
infectados infectados infectados
SP
Sem procedimento E
Esplenectomizados S
Sham
* Grupo infectados: ANOVA (p < 0,001) - SP x E (p < 0,001); E x S (p < 0,001)

** Grupo Não infectados: E x S (p = 0,264)
***Infectados versus não infectados: E (p< 0,001); S (p < 0,001)
**** O SP não infectado não tinha observações
Weber, C. R. 103
Em relação aos níveis médio de IL-2, não houve diferença nas comparações
entre e intra-grupos, ou seja, não há efeito do procedimento nem da infecção
(Gráfico 3).
Gráfico 3. IL-2 média segundo os grupos sem procedimento (SP),

35
30
29,3
27,6
25 27,1 26,6 26,6
Média do IL-2
20
15
10
0
GI
Infectados GNI
Não GI
Infectados GNI
Não GI
Infectados GNI
Não
SP
Sem procedimento E
Esplenectomizados S
Sham
* Grupo infectados: ANOVA (p = 0,449)

** Grupo Não infectados: E x S (p = 0,288)
** Infectados versus não infectados: E (p = 0,137); G3 (p = 0,215)
**** O SP não infectado não tinha observações
Weber, C. R. 104
Na análise do INF- observa-se grande variabilidade nos grupos infectados

submetidos a esplenectomia e estresse cirúrgico, o que explica não haver diferença
entre os grupos quando comparados ao controle, onde os níveis médios foram
maiores nestes grupos. Na comparação intra-grupos, não houve diferença em
nenhum dos grupos (Gráfico 4).
Gráfico 4. INF médio segundo os grupos sem procedimento (SP),

10
7
Média do INFγ
5 5,5
5,2
4
3 3,3
3,1
2
2,0
1 1,6
0
GI
Infectados GNI
Não GI
Infectados GNI
Não GI
Infectados GNI
Não
SP
Sem procedimento E
Esplenectomizados S
Sham

** Grupo Não infectados: ANOVA (p = 0,162)
** Infectados versus não infectados: SP (p = 0,888); E (p = 0,245); S (p = 0,229)
Weber, C. R. 105
Em relação aos níveis médio de IL-4, não houve diferença nas comparações
entre e intra-grupos, ou seja, não houve efeito significativo do procedimento ou da
infecção (Gráfico 5).

25
20
Média do IL-4
15
14,6 15,3 15,0
13,5 14,0
13,1
10
0
Infectados
GI Não
GNI Infectados
GI GNI
Não Infectados
GI GNI
Não
SP
Sem procedimento E
Esplenectomizados S
Sham

Weber, C. R. 106
Segundo os níveis de IL-5, houve diferença (p < 0,05) quando

comparados os infectados entre os diferentes subgrupos onde o nível médio de IL-5
foi maior no grupo sem procedimento, diferenciando-o dos grupos
esplenectomizados e Sham. Não houve diferença quando comparados os grupos
esplenectomizados e Sham entre si (p = 0,973). Comparando a média da IL-5 entre
os não infectados não houve diferença (p = 0,288). Na comparação entre infectados
e não infectados intra-grupos, houve diferença em todas os grupos. Observa-se que
os níveis médios de IL-5 se diferenciam entre os grupos entre os infectados e na
análise intra-grupo há um aumento da IL-5 sob a condição da infecção (Gráfico 6).

25
20
Média do IL-5
16,7
15
12,8
10 11,8
10,7 10,8 10,4
0
Infectados
GI Não
GNI Infectados
GI Não
GNI Infectados
GI Não
GNI
SP
Sem procedimento E
Esplenectomizados S
Sham
* Grupo infectados: ANOVA (p < 0,001) – SP x E (p = 0,003); SP x S (p < 0,001); E x S (p = 0,973)

** Infectados versus não infectados: SP (p < 0,001); E (p = 0,022); S (p < 0,001)
Diferença na produção de IL-10 não foi observada quando comparados

os infectados entre os três grupos. Não houve diferença quando comparadas as
médias entre os não infectados (p = 0,287). Na comparação entre infectados e não
Weber, C. R. 107
infectados intra-grupos, houve diferença nos grupos sem procedimento e

esplenectomizado, com maior nível de IL-10 no grupo infectado (Gráfico 7).

12 12
12 12 12
10 10
10 10 10
Média do IL-10
Média do IL-10
Média do IL-10
IL-10
do IL-10
8 88 8 8
Média do
6
Média
6 66 6
4 44 4 4
4,2 4,2
4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2
3,5 3,5
3,5 3,5 3,5
2 22 2 2
2,0
1,8 2,0
2,0 2,0 2,0
1,8 1,8
1,8 1,8 1,4
1,4 1,4
1,4 1,4
0 00 0 0
Infectados GI
Não
Infectados
Infectados GNI
Não
Infectados
Não Infectados
GI
Infectados
Não
Infectados Não
GNI
Não
Infectados
Não Infectados
GI
Infectados
Não
Infectados Não
GNI
Infectados
Não Infectados
Não Não
infectados infectados
infectados
infectados infectados infecta
SP
Sem procedimento E
Esplenectomizados S
Sham
* Grupo infectados: ANOVA (p = 0,071) – SP x E (p = 1,000); SP x S (p < 1,000); E x S (p = 0,060)

Discussão
A maior morbidade da esquistossomose em camundongos está relacionada

com a reação do hospedeiro aos ovos postos pelos parasitas que residem nas
vênulas mesentéricas. A ovoposição inicia após 4 a 5 semanas de infecção, e
muitos ovos são transportados para o fígado, onde iniciam reação granulomatosa
(Cheever et al. 1994). Estes granulomas são mediados por uma complexa interação
de células e citocinas. O estudo mostrou que a liberação de ovos no estágio agudo
(45° dia após a exposição cercariana) foi maior comparado ao estágio crônico. É
sabido que o padrão de ovoposição pode variar de acordo com a fecundidade do
Weber, C. R. 108
verme, idade do parasita e do hospedeiro (El Ridi et al. 1997), no entanto, na

investigação atual, houve uma homogeneidade de condições experimentais e
tempo de infecção, o que diminuem os viéses de confundimento. Desde muito
cedo, as provas da diminuição na ovoposição é atribuida a uma resposta imune
ativada precocemente pelo hospedeiro infectado (Damian, 1984; Bosshardt et al.
1986), sendo de amplo conhecimento que o SEA (Soluble Egg Antigens – Antígeno
Solúvel do Ovo), na infecção por S. mansoni, é necessário para induzir uma
resposta Th2 (Khalife et al. 2000; Meevissen et al. 2011). A redução no padrão de
ovoposição pós-explenectomia pode ser sugerida pela diminuição da IL-5.
Cheever et al. (1999) obveservaram, em seu estudo, que a mesma redução estava
associada a diminuição também da interleucina-4 (IL-4) e INF-γ. Contradizendo o
experimento de Cheever et al. (1999), nos camundongos pós-explenectomizados,
nao houve tal aumento do INF-γ e não houve alteração da IL-4, com diminuição
na contagem de ovos por gramas de fezes. Poucos são os estudos que relacionam a
diminuição no padrão de eliminação de ovos pelo hospedeiro e o perfil de
resposta imune, no entanto, sabe-se que INF-γ suprime a resposta Th2 (Schramm
et al. 2010), o que poderia ser o evento causal neste desfecho de ovoposição.
O desenvolvimento de infecções fulminantes, subsequentes à esplenectomia,
constitui outro ponto de grande impacto por ser um dos maiores riscos de óbito.
Translocação bacteriana (TB) foi originalmente definido por Berg et al (1973),
posteriormente descrito por Balzan (2007) como a passagem de bactérias viáveis,
endotoxina e/ou antígenos a partir do lúmen intestinal para a circulação,
causando inflamação sistêmica e lesões de órgãos distantes. Embora a TB possa
ocorrer em indivíduos saudáveis, a sua incidência em individuos
imunocomprometidos ou submetidos a procedimentos cirurgicos é alto, podendo
ser associada a graves complicações sépticas (MacFie et al. 2006, O’Boyle et al.
1998). A TB foi estudada como causa de sepse em individuos susceptíveis, sendo
evidenciada a partir de estudos clínicos e experimentais (Blackwell et a. 1996,
Strauss et al. 2003, Mattos et al. 2003). A TB pode ocorrer em uma variedade de
condições patológicas como asplenia, imunossupressão e helmintíases (Romond et
al. 2008, Alverdy et al. 2000, Stockbruegger et al. 1985, Nieuwenhuijs et al. 1998,
Weber, C. R. 109
Aranow et al.1996, Spaeth et al. 1994, Slocum et al. 1992). Estas condições
envolvem intensa resposta inflamatória ou hipotensão, hipercrescimento
bacteriano no intestino delgado, dano a barreira mucosa intestinal (Wells et al.
1995). No presente estudo, houve uma grande relação entre a TB e camundongos
esquistossomóticos esplenectomizados. Para Dietch et al. (1990) e Wiest et al.
(2003) o aumento da população de bactérias intraluminais é um importante e
provável mecanismo da translocação bacteriana. Esse aumento poderia ser
favorecido pelo desenvolvimento da resposta Th2 especifica contra o S. mansoni.
Além disso, a ausência do baço é refletida não apenas no seu papel como órgão
filtrante, mas também na atividade fagocítica de macrófagos, principais células
envolvidas na defesa contra bactérias (Shih-Ching et al., 2004, Feleder et al., 2006).
Estudos na última década caracterizam o baço como órgão vital na proteção do
hospedeiro contra micro-organismos invasores (Shih-Ching et al., 2004, Feleder et
al., 2006), sendo reafirmado pelo presente estudo, que revela taxa de 100% de
sepse em camundongos asplênicos (Tabela 1). Neste contexto, a sepse caracteriza-
se como uma séria condição associada à presença e persistência de um ou mais
micro-organismos patogênicos, particularmente bactérias gram-negativas
encapsuladas (Weighardt et al., 2008).
No presente estudo, comparado ao grupo controle, observou-se que a
ausência do baço promoveu o favorecimento da infecção sistêmica por bactérias
entéricas. Foi isolado um total de 17 patógenos, sendo estes de 13 espécies da
família Enterobacteriaceae, 2 enterococos e 2 linhagens do gênero Staphylococcus.
Observou-se que em todos os animais infectados (sem procedimento, sham e
esplenectomizados), pelo menos seis patógenos foram detectados e que a
combinação com a esplenectomia favoreceu a infecção por pelo menos cinco
patógenos diferentes na maioria dos indivíduos, destacando-se a prevalência de
infecção por E. coli. A mesma prevalência de infecção foi relatada por diversos
autores (Katouli et al. 2009, MacFie et al. 2006, Finfer et al. 2004, MacFie et al.
1999). Um fato importante é que o trato intestinal dos roedores é colonizado por
uma microbiota bastante estruturada. É característica destes animais a resistência
a diferentes bactérias gram-negativas. No entanto, o elevado número de
Weber, C. R. 110
camundongos colonizados e infectados por E. coli, em todos os grupos, e

particularmente, nos animais esplenectomizados, pode ser justificado por ser a
mais populosa dentre as bactérias da diversidade intestinal em murinos (Bleich et
al. 2012).
Algumas das bactérias isoladas foram descritas por Wells (1990) e
recentemente citadas como pertencentes ao grupo de bactérias intestinais capazes
de translocar (Fouts et al. 2012). Alguns trabalhos relatam que esta capacidade é
maior em linhagens bacterianas específicas que apresentam mais fatores de
colonização, como a cápsula (Pultz et al. 2005). No entanto, há casos de bactérias
não encapsuladas participarem significativamente de infecções fulminantes, uma
vez que outros fatores de virulência poderiam estar envolvidos (proteases,
hemolisinas e principalmente adesinas) (Rogers et al., 2009, Lammers et al., 2011).
Outras espécies com menores frequências em estudos similares foram Enterobacter
agglomenas e Enterococcus faecalis. A primeira é pertencente ao gênero identificado
em diversas investigações promissoras sobre o assunto (Townsend et al. 2007,
Stoll et al. 2004), no entanto, sobre a espécie isolada, nenhum estudo foi
encontrado na literatura que a reportasse. Já a segunda espécie foi descrita por
alguns autores - Wells et al. (1991), Shankar et al. (2001), Pultz et al. (2005) - e
embora gram-positiva, a capacidade de translocar foi a ela atribuída. Nenhuma
explicação sobre os fatores que facilitariam a colonização intestinal e disseminação
extraentérica de E. faecalis foi dada, apenas sugerido o local preferido de
penetração nos tecidos intestinais, especialmente pela E. coli, P. mirabilis e E.
faecalis.
Enquanto a maioria dos micro-organismos foi detectada nas fezes de todos
os indivíduos por razões óbvias, alguns membros não foram identificados,
possivelmente porque a composição e a diversidade da população de
enterobactérias nos mamíferos variam consideravelmente de indivíduo para
indivíduo (Schierck et al., 2007). Vale ressaltar que a atual investigação isolou da
microbiota intestinal, sem indício de translocação, as espécies Citrobacter diversus,
Citrobacter amalonaticus, Enterobacter gergoviae, Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae,
Proteus rettgeri, Serratia liquefaciens, Serratia rubidae, Staphylococcus coagulase
Weber, C. R. 111
negativa, Streptococcus viridans, as quais foram reportadas em poucos estudos

sobre translocação (Skinn et al. 2007, Silva et al. 2009, Wells et al. 1991). Nishioka
et al. (1992) comprovou associação entre bacteremia pelo gênero Serratia e
esquistossomose mansônica sem, no entanto, cogitar a possibilidade de
translocação.
Se por um lado, existe um grande percentual de translocação e sepse no grupo
infectado submetidos a esplenectomia, por outro, a translocação bacteriana pode
ocorrer sem o desenvolvimento necessário da sepse. A TB pode ser causada pela
resposta imune, e a mecanismos espoliativos do parasita (Katouli et al. 2009,
MacFie et al. 2006). Estudos mostram que a TB pode ocorrer de modo independente
de alterações no trato gastrointestinal, sendo chamada de translocação fisiológica.
Acredita-se que a translocação bacteriana fisiológica é necessária, uma vez que é
considerada um dos mecanismos moduladores do sistema imunológico entérico
(Wiest et al. 2003). No entanto, é importante observar que a translocação fisiologica
não é observada no estudo. O elevado percentual de micro-organismos nos
linfonodos e no baço dos animais infectados, do grupo sem procedimento, é um
claro exemplo da modulação da resposta imune pelo parasita. No grupo sem
infecção pelo S. mansoni não é observada presença de bactérias entéricas nos
órgãos, contradizendo os valores obtidos por Seehfer et al. (2004).
É bem esclarecido que a diminuição da resposta imune inata pós-
esplenectomia está correlacionada à sepse, particularmente provocada por
bactérias encapsuladas (King et al. 1952; Claret et al. 1975, Koren et al. 1984,
Schumacher 1970, Petroianu et al. 2003, Zweiguer et al. 2006, Rogers et al. 2009,
Lammers et al. 2011). É estabelecido na literatura que a esplenectomia total é
acompanhada de uma maior frequência de infecções durante toda a vida do
asplenico (King et al. 1952; Claret et al. 1975, Koren et al. 1984, Schumacher 1970,
Petroianu et al. 2003) .
Alguns estudos estabelecem modificações no perfil de resposta imune de
indivíduos esquistossomóticos asplênicos através da verificação dos níveis de IgM
e IgG (King et al. 1952; Claret et al. 1975, Koren et al. 1984, Schumacher 1970,
Petroianu et al. 2003). Essa situação se deve, com certeza, à imunodepressão
Weber, C. R. 112
verificada nos estados asplênicos (Chaimoff et al. 1978, Guerra et al. 1991,
Schumacher 1970, Petroianu et al. 2003) e agravada pela imunomodulação da
esquissomosose na fase hepatoesplênica ( Pearce et al. 2004).
A TB e sepse foram confirmados pela presença de bactérias em sítios
extraentéricos concomitante à elevação dos níveis séricos de IL-1β. O aumento de
IL-1β foi observado no grupo esplênico infectado. Segundo Blackwell et al. (1996),
quatro citocinas estão fortemente associadas com a sepse: TNF, IL-1, IL-6 e IL-8.
Considerados mediadores precoces, o TNFα e a IL-1β, e quando perfundidos
promove um estado semelhante à sepse, enquanto bloqueadores específicos de
ambos revogam algumas das manifestações na sepse experimental (Dinarello
1991, Smith et al. 1990, Emerson et al. 1992, Hinshaw et al. 1992, Redl et al. 1993).
A IL-1β tem sido reportada como importante mediador inflamatório em múltiplas
doenças (Auron 2010, García-González et al. 2009) e é a forma predominante da
família de IL-1 produzido por monócitos estimulados por endotoxina, sendo
detectada no plasma de animais sépticos (Blackwell et al. 1996). Fischer et al.
(1992) relataram que a diminuição dos níveis desta citocina (mas não TNFα)
melhorou a sobrevivência de animais infectados por E. coli. É necessário enfatizar
que estudos em humanos (Casey et al. 1993, Goldie et al. 1995) relatam que
somente 37% dos indivíduos com sepse apresentaram concentrações plasmáticas
inicialmente detectáveis de IL-1β o que discorda do nosso estudo. No entanto, a
média da concentração IL-1β nesses estudos é significativamente maior nos
pacientes com sepse comparados aos pacientes criticamente doentes sem sepse,
ainda que a concentração inicial de IL-1 no plasma não preveja mortalidade.
Alguns estudos anteriores demonstraram uma associação entre a produção
de citocinaTh2 e a intensidade da infecção pelo S. mansoni (Zwingerber et al. 1991,
Williams et al. 1994, Araújo et al. 1994, Viana et al. 1994). Estes estudos revelaram
que a intensidade da infecção está correlacionada com aumento dos níveis séricos
de IL-4 contradizendo o presente trabalho. Em outro estudo, o desenvolvimento
da doença hepatoesplênica foi associada com respostas Th1 (Mwatha et al. 1998).
O nosso estudo não mostrou diferença significativa da IL-2 (citocina o perfil
Th1) entre asplênicos infectados com sepse e os demais grupos contradizendo o
Weber, C. R. 113
trabalho de Reynalds et al. (1995), a qual relata que a alta concentração sérica de
IL-2 promove translocação de E. coli e S. aureus do intestino. Esta contradição pode
estar relacionada a modulação da resposta imune pela infecção com S. mansoni,
que estando na fase crônica justificaria a baixa variação da IL-2 (Montenegro et al.
1999). Vale salientar que estudos mais recentes associam a IL-2 a uma redução na
carga parasitária (Watanabe et al. 2004, El Ridi et al. 2006).
Alguns estudos mostram que a resposta imune no período pré-patente da
infecção pelo S. mansoni é tipicamente Th1, com grande produção de INF-γ e baixa
produção de IL-4, IL-5 e IL-10. Dados na literatura evidenciaram que tanto as
celulas Th1 (secretoras de INFγ e IL-2) como células do tipo Th2 (secretoras de IL-
4, IL5 e IL-10) tornam-se sensibilizadas e contribuem para a formação do
granuloma. No entanto, na fase crônica da infecção a variação de IL-2 é baixa uma
vez que a resposta do tipo Th1 é reduzida, permanecendo as funções associadas
apenas a Th2 (Montenegro et al. 1999, Jesus et al. 2002). É importante salientar que
é prevista a diminuição da síntese de IFN-γ nos camundongos submetidos ao
procedimento cirúrgico como parte integrante da resposta inflamatória prevista
após trauma cirúrgico ou sepse, no entanto, nao se confirma no estudo. As
consequências deste mecanismo sobre a liberação de citocinas pró e anti-
inflamatórias não estão totalmente elucidadas, no entanto, a diminuição na síntese
de IFN-γ pode impedir uma estimulação excessiva do sistema imunológico não-
específico, através de níveis elevados de TNF-α (FRANKE et al., 2006). Embora
alguns estudos como o de Teixeira-Carvalho (2004) mostraram uma produção
significativa de INF-γ, muitos estudos sugerem que a produção do INF-γ parece
não ser o controle principal da proliferação de Linfócitos T em indivíduos
esquistossomóticos na fase crônica hepatoesplênica como comprovado (Viana et
al. 1994, Araújo et al. 1996).
Entre as citocinas envolvidas na regulação da resposta à esquistossomose, IL-
10 é, sem dúvida, uma molécula chave (King et al. 1996, Malaquias et al. 1997,
Montenegro et al. 1999, Fallon et al. 2000, Reiman et al. 2006). A IL-10
aparentemente contribui para a diminuição de IFN-γ observado principalmente
em indivíduos com mais de 100 ovos/g de fezes (Silveira et al. 2004). Alguns
Weber, C. R. 114
estudos sugerem uma correlação inversa entre estas duas citocinas, indícios
possivelmente visualizados em nosso estudo. No presente estudo foram
detectadas diferenças nas concentrações de IL-10 apenas em esquistossomóticos e
não infectados, confirmando o estudo de Brandt et al (2010).
Se por um lado os resultados apresentados pelo presente estudo corroboram
com alguns relatos da literatura, por outro, foram de encontro a alguns estudos
recentes. Apesar disso, cabe salientar que diferenças entre os níveis de citocinas,
foco das contradições entre a maioria dos estudos, podem sofrer influência de
diversos fatores como tempo de infecção, tipo de anestésico utilizado (Garcia et al.
2002) e metodologia empregada. E ainda tais contradições possam ocorrer, o
estudo traduz a importância de mais estudos sobre o tema.
Conclusões e perspectivas
No presente estudo observa-se diminuiu ovoposição após a esplenectomia,

podendo ser causado pela diminuição da IL-5. Todos os camundongos
esplenectomizados apresentaram sepse, apresentado como agente microbiano
pelo menos cinco patógenos diferentes na maioria dos indivíduos destacando a
prevalência de infecção por E. coli. Faz-se necessário destacar que a IL-1β, mesmo
em camundongos asplenicos, está aumentada, o que pode assegurar o quadro
septico. O INF-γ, IL-2 e IL-4 não sofreram influência da esplenectomia,
possivelmente atribuida a perda de células produtoras. O estresse cirúrgico gerou
diminuição da IL-5 nos infectados. A IL-10 sofreu diminuição dos níveis séricos
em camundongos esplenectomizados. Esse estudo vem a ser somado a outros
anteriores sobre a resposta imune a esquistossomose a fim de ampliar o tema.
O conhecido sobre o perfil de resposta imune na esquistossomose mansônica
foi adquirido, em sua grande parte, por estudos realizados em animais roedores,
com extrapolação, em alguns casos, para infecções humanas. Essas descobertas
foram bastante importantes para o entendimento da patogênese e podem sugerir
novos caminhos para pesquisas futuras. Observar as alterações imunológicas
relacionadas às co-infecções, bem como aquelas oriundas de possíveis
procedimentos cirúrgicos podem facilitar o tratamento criando alternativas que
Weber, C. R. 115
promovam melhoria no prognóstico. Tais estudos combinados com pesquisas

moleculares de interações do parasita-hospedeiro trarão informações essenciais
para o desenvolvimento de medidas profiláticas e terapêuticas mais eficientes.
Agradecimentos
Os autores gostariam de agradecer a Dra. Janete Magali de Araújo, chefe do

Laboratório de Genética de Micro-organismos do Dept. de Antibióticos - UFPE .
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Weber, C. R. 123
6.2 ARTIGO 2
Revista do Instituto Brasileiro de Medicina Tropical de

São Paulo.
Avaliação dos níveis de IL-1β, TNF-α, IL-12 e GM-CSF

na translocação bacteriana/sepse pós-esplenectomia
terapêutica em camundongos infectados pelo Schistosoma
mansoni.
Carlos Roberto Weber Sobrinho - Pós-Graduação em Medicina Tropical.

Universidade Federal de Pernambuco. Rua Rodrigues Ferreira, nº 45, Cidade
Universitária, CEP: 50810-020, Recife, PE, Brasil. Responsável pelo projeto de
pesquisa, execução da investigação, análise dos dados, escrita e formatação do
artigo.
Maria Helena Madruga Lima Ribeiro - Biotério do Laboratório de Imunologia

Keizo Asami, LIKA/UFPE. Cidade Universitária, CEP: 50670-901, Recife, PE, Brasil.
André de Lima Aires – Laboratório de Parasitologia da UFPE. Pós-Graduação em

Medicina Tropical. Universidade Federal de Pernambuco.
Célia Maria Machado Barbosa de Castro - Pós-graduação em Medicina Tropical e

Nutrição. Setor de Microbiologia do Laboratório de Imunologia Keizo Asami,
LIKA/UFPE. Cidade Universitária, CEP: 50670-901, Recife, PE, Brasil.
Autor de correspondência:
Carlos Roberto Weber Sobrinho - Rua Rodrigues Ferreira, nº 45, Cidade
Universitária, CEP: 50810-020, Recife, PE, Brasil. carlosrws@gmail.com
Este trabalho foi financiado pela UFPE e C. R. Weber recebeu recursos do Conselho
Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
Weber, C. R. 124
Resumo
A resposta Th2 foi amplamente discutida como predominante na forma

hepatoesplênica da esquistossomose. Sabe-se que a modulação da respota imune
com o perfil Th2 poderia facilitar a translocação microbiana e predispor à sepse.
Esse quadro poderia ser agravado com retirada do baço, órgão essencial na defesa
contra infecções bacterianas. O objetivo do presente estudo é verificar o perfil sérico
das citocinas IL-1β, TNF-α, IL-12 e GM-CSF nestas condições, comparando os
grupos infectados (n=24) e nao infectados (n=24) sob três aspectos (controle,
asplênicos e Sham) compostos de camundongos Swiss webster fêmeas. Foram
realizados isolamentos de micro-organismos nas fezes, e verificada a sua presença
no baço, fígado e linfonodos mesentéricos bem como a contagem de ovos após 45 e
97 dias de infecção cercariana. A ovoposição foi maior após 97 dias de infecção. O
micro-organismo mais comumente isolado em camundongos com TB e sepse
presumida pelo elevado nível de IL-1β foi E. coli. Na análise do TNF- , foi
observada diferença quando comparados os infectados entre os grupos controle e
Sham, onde a média de TNF-α entre os controles foi maior. Na avaliação dos níveis
de IL-12 não foram observadas diferenças quando comparados os infectados. O
grupo infectado apresentou níveis médios maiores de GM-CSF. Ainda que de
maneira discreta, parece existir alterações na produção de citocinas influenciada
pelo trauma cirúrgico.
Introdução
O processo patológico associado à esquistossomose decorre principalmente

da reação fibrótica dirigida contra os ovos. Uma característica imunobiológica da
esquistossomose é a redução gradual e espontânea na inflamação granulomatosa
periovular1. Esse fenômeno, denominado imunomodulação, tem sido o objeto de
numerosos estudos que relatam a participação de células e citocinas2,3,4. Estudos em
modelo murino demostraram que a diminuição da secreção de citocinas Th1 (IFN-γ
e IL-2) pelas células hepáticas, concomitante ao aumento da secreção de citocinas
do perfil Th2 (IL-4 e IL-5) causado pela presença de antígenos dos ovos, promove
imunodepressão na fase crônica da doença, o que poderia facilitar translocação,
Weber, C. R. 125
infecções bacterianas graves permitindo a sepse Reconhece-se hoje que a

resistência a micro-organismos intracelulares, incluindo bactérias encontra-se
ligada a indução da resposta Th1, em particular as citocinas ativadoras de
macrófagos, INF-γ5-9. É de amplo conhecimento que a esquistossomose, em
indivíduos residentes em áreas endêmicas, pode levar a uma forma mais grave
denominada hepatoesplênica. A esplenectomia nesses pacientes é uma opção
terapêutica eficaz, indicada em casos de hipertensão portal grave com sagrameto
digestivo10. No entanto, a intervenção cirúrgica pode resultar em pancitopenia e
agravamento da imunodepressão11-13. O baço desempenha um papel importante
nas funções imunes do hospedeiro. Estudos demonstraram que sua remoção
resulta em menor secreção de imunoglobulinas, bem como diminuíção na
capacidade de depuração de partículas no sangue e de endotoxina, além da
redução na atividade fagocítica de celulas mononucleares e alterações na função e
no número de células T14-19. Por isso, a infecção pós-esplenectomia (OPSI) tornou-se
uma complicação bem reconhecida na população asplênica pediátrica e adulta20-24.
Em animais de experimentação foi verificada alterações na resposta imune frente a
bactérias, principalmente Escherichia coli25,26, por prejudicar a atividade bactericida
dos macrófagos a produção TNF-α17, 18. No entanto, ainda existem poucos estudos
que relatam a variação na alteração do perfil de citocinas levando em consideração
a modulação da esquistossomose, a imunodepressão causada pela esplenectomia e
desenvolvimento da translocação/sepse. O presente estudo objetivou verificar o
perfil de quatro citocinas (IL-1β, TNF-α, IL-12 e GM-CSF) e nesse contexto a
ocorrência de sepse.
Materiais e Métodos
Animais, infecção pelo S. mansoni e grupos de estudo
Foram utilizados camundongos fêmea (Swiss Webster - Mus musculus)

desmamados aos 21 dias de nascidos. Foram separados em dois grupos. O primeiro
grupo (GI, n=24) foi infectado por via percutânea (50 cercárias de S. mansoni - cepa
São Lourenço da Mata) 14 após o desmame (Figura 1).
Weber, C. R. 126
Figura 1 – Distribuição de grupos experimentais.
Grupo Infectado pelo S. mansoni Grunpo não infectado

n=24 n=24
Esplenectomizado Esplenectomizado
n=08 n=08
Sham Sham
n=08 n=08
Sem procedimento Sem procedimento

n=08 n=08
A infecção foi confirmada pelo método Kato-Katz (Katz et al. 1972) 45 dias
após a exposição cercariana. O segundo grupo (GNI, n=24) não foi exposto as
cercárias e permaneceu sem infecção até o final do experimento.
Os dois grupos (GI e GNI) foram divididos em três subgrupos: E-
Eplenectomia total (n=8); S – Sham; Cirúrgia Controle (n=8); SP– Sem
procedimento (n=8).
Devido a fase crônica de a esquistossomose murina ser referenciada na
literatura por iniciar a partir da 12ª semana do contato com as cercárias, o tempo de
experimentação estabelecido no estudo foi de 14 semanas após infecção (Fallon,
2000; Pearce et al. 2002). O protocolo de estudos foi aprovado pelo Comitê de Ética
em Pesquisa Animal da Universidade Federal de Pernambuco.
Esplenectomia e Sham
Os procedimentos foram realizados em 16 indivíduos com 125 dias de
nascidos (GI – n=8; GNI – n=8) foram submetidos à laparotomia mediana, com
esplenectomia total convencional através de cirurgia aberta. Os camundongos
foram anestesiados com solução cloridrato de xilazina 2% (10 mg/Kg) e cloridrato
de cetamina 10% (115 mg/Kg). Após anestesia geral, foi realizada a tricotomia da
área da incisão e cada camundongo foi colocado em decúbito dorsal semilateral
Weber, C. R. 127
direito. Seguiu-se antissepsia com polivinilpirrolidona-iodo, sendo utilizada incisão

subcostal esquerda.
Foi realizada a inpeção da cavidade abdominal à procura de baço e palpação
para detectar sua aderência. Logo após, foi realizada a dissecção do ligamento
gastroesplênico e ligadura dos vasos gástricos curtos. Localizou-se a artéria
esplênica, com posterior reparo e ligadura, realizando compressão leve do orgão
(autotransfusão), possibilitando o retorno sanguíneo à circulação sistêmica. O baço
foi mobilizado medialmente, fazendo-se secção dos ligamentos. Realizou-se a
dissecção da veia esplênica, seguida de reparo e ligadura. Finalizou-se a cirurgia
com dissecção do pedículo vascular e exérese do órgão, seguida de nova inspeção
da cavidade e síntese da parede abdominal. Vale ressaltar o experimento não sofre
interferência da perda por óbitos, uma vez que os indivíduos nesta condição foram
substituídos.
Em igual período de tempo ao grupo esplenectomizado, 16 camundongos
fêmeas (GI – n=8; GNI – n=8) foram submetidos à laparotomia exploradora com
intuito de sofrerem o mesmo nível de estresse. As condições e manobras cirúrgicas
foram as mesmas utilizadas para ambos os grupos. Cada camundongo foi colocado
em decúbito dorsal semilateral direito e utilizada incisão subcostal esquerda para a
exposição do baço. Posteriormente, houve a manipulação do órgão e sua
reintrodução a cavidade abdominal do animal (Figura 5.11). A laparorrafia foi
realizada também de maneira semelhante ao grupo esplenectomizado. O
procedimento foi realizado de modo semelhante ao protocolo de Biondo-Simões et
al. (2000).
Eutanásia e verificação da translocação microbiana/sepse

Em um período de aproximadamente sete dias após esplenectomia, todos os
subgrupos de camundongos foram submetidos a eutanásia por overdose de
anestésico. A coleta do sangue periférico (0,5mL) foi realizada por punção caudal
após rigorosa assepsia da cauda e de todo o corpo do animal com iodopovidona
para evitar contaminação das amostras e/ou tubo com a microbiota residente e
transitória externa do camundongo.
Weber, C. R. 128
Foi realizada tricotomia da região ventral, antissepsia e posterior incisão

mediana xifo pubiana com auxílio de tesoura cirúrgica. Foram coletados
fragmentos do fígado, linfonodos mesentéricos na região média do intestino
delgado, fragmentos da porção distal do intestino e material fecal desta região,
seguindo esta ordem.
Fragmentos do fígado e linfonodos mesentéricos foram macerados e
homogeneizados separadamente em placas de Petri estéreis e adicionadas a meio
liquido de enriquecimento na proporção de 1:5 (Caldo cérebro coração – BHI,
BioMérieux, Marcy I'Etoile, França), posteriormente incubados em estufa
bacteriológica a 37°C/48horas.
Veridicada a turvação, alíquotas do meio foram semeadas em placas de Petri
contendo meios de cultivo (Agar Columbia + 5% sangue carneiro, Levine
PolyviteX, BioMérieux, Marcy I'Etoile, França). Após 24-72 horas de incubação as
placas fram observação, verificando crescimento, as espécies bacterianas foram
submetidas a coloração de gram e identificadas por testes bioquímicos
convencionais (MEWPROV® - Pinhais, Paraná, Brasil).
Avaliação da microbiota intestinal

Nos animais eutanasiados e necropsiados, foram coletadas fezes da porção
média do intestino delgado, de maneira asséptica. As amostras fecais foram
adicionadas à solução salina estéril (NaCl 0,9%) qsp 10% (p/v). Após a
homogeneização mecânica foi semeado o volume de 0,01mL nos meios de cultura
(Agar Columbia + 5% sangue carneiro, Ágar bile-esculina Levine PolyviteX,
BioMérieux, Marcy I'Etoile, França) para pesquisa de micro-organismos mesófilos
aeróbios, enterococos e coliforme respectivamente e incubado 35±2°C, durante 48
horas. Os enterococos e coliformes foram identificados também por suas
características coloniais e testes bioquímicos utilizando a mesma metodologia
empregada na identificação das bactérias presentes nos fragmentos de órgãos.
Weber, C. R. 129
Níveis Séricos de Interleucinas

As citocinas IL-1β, TNF-α, IL-12 e GM-CSF presentes no sangue dos
camundongos foram dosadas por método de dosagem de múltiplos analitos
(Multiplex), utilizando kit comercial da BIO-RAD (Hercules,CA). O ensaio foi
realizado em duplicada, utilizando placa de 96 poços. As amostras de sangue
coletadas por punção cardíaca (1,5mL), utilizando-se agulha 13 x 4,5 acoplada à
seringa descartável de 1 mL e foram armazenadas em Eppendorffs, centrifugadas a
3000 rpm por 10 min a 4°C. Foram armazenadas por período inferior a dois meses
sob temperatuda de -80°C até a coleta de todas as amostras.
A leitura foi realizada por um sistema de leitura a laser onde a amostra
passou por uma câmera de fluxo e os lasers identificaram o analito. O laser verde
detectou e quantificou os analitos considerados, enquanto o laser vermelho
classificou cada analito simultaneamente.
Apresentação e análise dos dados

Os resultados das variáveis quantitativas foram expressos por mediana,
média e desvio padrão e os resultados das variáveis qualitativas, por frequências
absolutas e relativas. A analise estatística consistiu numa aplicação do Teste t de
student para amostras independentes na comparação intra-grupos e o teste
ANOVA com comparações dois a dois utilizando o Teste de Bonferroni como pós-
teste na comparação entre gupos. O software utilizado foi o STATA versão 12 e a
significância estatística para análise das hipóteses foi de 5%.
Resultados
Todos os indivíduos pertencentes so grupo esplenectomizadoapresentaram

sepse. A presença de micro-organismos nos linfonodos foi detectada entre os
roedores infectados de cada um dos grupos investigados. Micro-organismos no
baço, fígado e sangue foram encontrados em todos os indivíduos infectados,
aumentando nos animais submetidos à esplenectomia do grupo
esplenectomizado, e em 62,5% dos animais infectados do grupo controle, sendo
estes apenas no baço.
Weber, C. R. 130
O micro-organismo de maior prevalência na translocação foi a bactéria gram-

negativa Escherichia coli, com aproximadamente 75%, sendo encontrada em todos
os compartimentos investigados, seguinda da Enterobacter aglomerans e Shigella
boydii. Ambas com prevalência de aproximadamente 12% entre os camundongos
que apresentaram translocação bacteriana (TB).
Na avaliação dos níveis de IL-1 , diferenças (p < 0,05) foram observadas
quando comparados os infectados entre subgrupos de comparação:
Esplenectomizado (E), Sham (S) e sem procedimento cirúrgico (SP). O nível médio
de IL-1 foi maior no subgrupo esplenectomizados (43,9) quando comparados ao
subgrupo controle e com Sham. Não houve diferença quando comparados os
subgrupos controle e Sham. Comparando a média do IL-1 entre os não infectados,
não houve diferença, com p apresentado de 0,264. Na comparação entre infectados
e não infectados intra-grupos, tanto no grupo esplenectomizado como no grupo
sob estresse cirúrgico a diferença foi que no grupo infectado houve maiores níveis
médios de IL-1 . Assim, em relação ao nível de IL-1 observa-se que tanto a
esplenectomia quanto a infecção exercem influência sobre ela.
Na análise do TNF a diferença foi observada quando comparados os
infectados entre os grupos controle e Sham. O grupo infectado sem procedimento
cirúrgico apresentou maior média de TNF . Não houve diferença quando
comparadas as médias entre os não infectados (p = 0,527). Na comparação entre
infectados e não infectados intra-grupos, houve diferença apenas no grupo
controle. O maior nível de TNF foi observado no grupo infectado sem
procedimento (Gráfico 1).
Weber, C. R. 131
Gráfico 1. TNF médio (pg/mL) segundo os grupos sem procedimento (SP),

14
12 12,4
10 10,9 11,0
Média do TNFα
10,6
10,2 10,2
0
GI
Infectados GNI
Não GI
Infectados GNI
Não GI
Infectados GNI
Não
SP
Sem procedimento E
Esplenectomizados EstresseScirúrgico
* Grupo infectados: ANOVA (p = 0,019) – SP x E (p = 0,166); SP x S (p = 0,019); E x S (p = 0,976)

Na avaliação dos níveis de IL-12, quando comparados os infectados entre os

tres subgrupos (SP, E e S) é possível observar uma grande variabilidade de
valores, justificando assim, não haver diferença entre os eles. Comparando os não
infectados, também não houve diferença (p = 0,311). Na comparação entre
infectados e não infectados intra-grupos, não houve diferença em nenhum dos
grupos (Gráfico 2).
Weber, C. R. 132
Gráfico 2. IL-12 média (pg/mL) segundo os grupos sem procedimento (SP),

50
45
40
39,9
35
Média do IL-12
35,3
30 33,3
25
25,1
20
21,3
19,4
15
10
0
Infectados
GI Não
GNI Infectados
GI Não
GNI Infectados
GI Não
GNI
SP
Sem procedimento E
Esplenectomizados EstresseS cirúrgico

Na análise de GM-CSF há uma homogeneidade intra e entre grupos, com

pequenas variabilidades, havendo diferenças entre os não infectados, na
comparação entre os grupos controle e Sham. Diferença entre os níveis séricos de
GM-CSF foi observada entre os infectados e não infectados do grupo sob estresse
cirúrgico (Sham) onde o grupo infectado apresentou níveis médios maiores de
GM-CSF (Gráfico 3).
Weber, C. R. 133
Gráfico 3. GM-CSF (pg/mL) médio segundo os grupos sem procedimento (SP),

esplenectomizado (E) e Estresse cirúrgico (S), e sob a condição de infecção.
5,6
5 5,3 5,3 5,3 5,2 5,1
Média do GM-CSF
0
Infectados
GI Não
GNI Infectados
GI Não
GNI Infectados
GI Não
GNI
Sem procedimento
SP Esplenectomizados
E EstresseS cirúrgico

** Grupo Não infectados: ANOVA (p = 0,014) – SP x E (p = 0,153); SP x S (p = 0,013); E x S (p = 0,367)
Discussão
O ovo é o agente patogênico primário na esquistossomose crônica

experimental. É a partir da ovoposição que é desenvolvida uma reação
granulomatosa27,28,29. O presente estudo demonstrou uma tendência reducional, ao
longo do tempo, no padrão de ovoposição, ainda que a diferença tenha sido
encontrada apenas na população murina esplenectomizada. Muitos relatos sobre a
redução da fecundidade do S. mansoni na infecções crônica experimental sugerem
o perfil de resposta imune do hospedeiro como causa30,31,32. Em modelos
experimentais, lesões hepáticas com formação do granuloma foram associadas a
TNFα. Alguns estudos relacionam também ao aumento da IL-1 e IFN-γ 33,34,35. No
presente estudo a IL-1β foi observada de maneira proeminente em camundongos
Weber, C. R. 134
esplenectomizados infectados. Este achado parece estar relacionado não apenas a

parasitose, mas a translocação e sepse. Considerada mediador precoce da sepse
juntamente com o TNFα, a IL-1β tem sido reportada em modelos experimentais
em múltiplas doenças inflamatórias36,37. Esta hipótese é corroborada também por
Fischer e colaboradores38 que relataram a diminuição dos níveis desta citocina
(mas não TNFα) na melhoria na sobrevida de animais infectados por E. coli. Além
disso, o presente estudo verificou no grupo com aumento dos níveis séricos desta
citocina a prevalência também da E.coli e uma maior debilidade dos camundongos
esplenectomizados, isto é, concordante em mais um aspecto com o estudo de
Ficher38. O TNFα, apesar de também ser um mediador da resposta inflamatória
envolvido na formação do granuloma esquistossomótico, bem como na maior
gravidade da sepse, não apresentou comportamento semelhante ao da IL-1β. O
estudo de Kang e colaboradores39 indica que a capacidade de produção de TNFα,
em duas semanas após esplenectomia pelos macrófagos alveolares, células de
kupffer e macrófagos peritoneais foi aumentada, enquanto a produção por PBMC
e macrófagos dos linfonodos foi suprimida sob as mesmas condições. Os
diferentes estímulos causados pelo procedimento cirúrgico às células produtoras
de TNFα poderiam justificar o comportamento encontrado pelo presente trabalho.
Na IL-12, apesar da incapacidade de afirmar que existe diferença, através dos
dados obtidos, podemos sugerir a redução dos níveis séricos desta citocina no
grupo esplenectomizado. Se por um lado, existe indício de aumento na produção
da IL-12 pelo grupo infectado sem procedimento, por outro lado o grupo
esplenectomizado apresenta uma tendência a reduzir os níveis séricos. Sabe-se
que antígenos do S. mansoni são capazes de ativar células dendríticas levando a
um aumento na expressão de CD40 e CD86 e na produção de IL-12 e TNF-α40. A
tendência a diminuição da IL-12 em camundongos esplenectomizados poderia
estar relacionada a aumento da IL-10. Cabe salientar que a IL-10 inibe o IFN-γ
produzido pelas células Natural Killers, fato que justifica a modulação da resposta
imune com a polarização Th2 na esquistossomose crônica41. Esse mesmo
mecanismo foi observado culminando também na supressão da IL-1236,37. Estudos
referenciam que a IL-12 promove a produção de níveis elevados de IL-10, o que
Weber, C. R. 135
parece ser um mecanismo regulatório33,42. No nosso estudo, o fator estimulador de

granulócitos e macrófagos/monócitos (GM-CSF) apresentou níveis séricos entre
os grupos bastante homogêneos. Sabe-se que a IL-1β e o TNFα estimulam a
produção do GM-CSF, importante em doenças inflamatórias mediadas por
eosinófilos43. No entanto, no trabalho aqui apresentado não é percebido a
influencia de ambas na indução da produção do GM-CSF. No entanto, é preciso
observar possíveis interferências de outras citocinas, bem como do tipo de
anestésico utilizado nos experimentos44.
Conclusões e perspectivas
No presente estudo é possível demonstrar que o TNFα e IL-12 sofreram

influencia do processo cirúrgico, no entanto não sofreram influências da infecção
parasitária. O GM-CSF parece haver associação com o TNFα, sem entretanto
sofrer influência direta da esplenectomia. O GM-CSF não varia de acordo com a
IL-12, como demonstrado por alguns autores.
Esses dados vêm contribuir com conhecimento do perfil de citocinas na
infecção esquistossomótica. Estudos adicinais utilizando a biologia molecular para
verificar o perfil de citocinas, bem como as interações do parasita-hospedeiro pode
fornecer informações essenciais ao desenvolvimento de medidas profiláticas e
terapêuticas mais eficientes.
Agradecimentos
Os autores gostariam de agradecer a Dra. Janete Magali de Araújo, Do

Laboratório de Genética de Micro-organismos do Dept. de Antibióticos - UFPE .
Este trabalho foi realizado em conformidade com as leis brasileiras.
Weber, C. R. 136
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Weber, C. R. 139
7 - Conclusão
É possível concluir através do presente trabalho que:
Existe uma maior prevalência de translocação bacteriana/ sepse em

camundongos infectados pelo S. mansoni submetidos a esplenectomia;
No grupo infectado que não sofreu interveção cirúrgica, 62,5% dos individos
apresentavam translocação para o baço, no entanto sem indícios de sepse;
Foram isoladas da microbiota fecal: Enterobacter agglomerans, Enterobacter
gergoviae, Proteus mirabilis, Proteus rettgeri, Enterococcus faecalis, Enterococcus
sp., Escherichia coli, Staphylococcus , Serratia liquefaciens, Citrobacter diversus,
Streptococcus viridans, Klebsiella pneumoniae, Shigella boydii, Citrobacter
amalonaticus, Serratia rubidiae, Hafnia alvei, Enterobacter aerogenes;
A bactéria mais prevalente na translocação foi Escherichia coli, seguida da
Enterococcus faecalis, Enterobacter agglomerans, Shigella boydii Enterobacter
aerogenes;
Foi observado que a translocação apresentou, em parte, características
polimicrobianas com bactérias gram-negativas e gram-positivas na mesma
amostra biológica;
A ovoposição diminui consideravelmente após esplenectomia;
A diminuição na ovoposição pode estar envolvida na diminuição da IL-5,
provavelmente devido à diminuição na quantidade de células produtoras
desta citocina com a esplenectomia;
Todos os camundongos esplenectomizados apresentaram sepse, com a
mesma espécie bacteriana das fezes, no linfonofos mesentéricos, baço, fígado
e sangue periférico;
Weber, C. R. 140
A IL-1β está aumentada em camundongos esplenectomizados. Esta citocina

está possivelmente intimamente relacionada à sepse, mesmo com a
diminuição da população de células linfoides com a retirada do baço;
O INF-γ, IL-2 e IL-4 não sofreram influência da esplenectomia ou do
processo cirúrgico ou da infecção;
O estresse cirúrgico gera diminuição da IL-5 nos infectados;
A IL-10 foi diferente apenas no grupo sem procedimento, comparando
infectados e não infectados;
O TNFα e a IL-12 sofreram influencia da esplenectomia;
O GM-CSF não sofreu influencia direta da infecção ou da esplenectomia, no
entanto parece estar relacionado com o TNFα e não com a IL-12, como
referencia a literatura.
Weber, C. R. 141
8 – Perspectivas
É indiscutível a necessidade de mais estudos sobre o comportamento

imunológico do hospedeiro em casos de coinfecções helmíntica e bacteriana.
Inúmeros são os estudos que investigaram a eficiência e as modificações na
resposta imune da esplenectomia, no entanto, não foram encontrados estudos de
cunho imunológico observando as variáveis e o papel das intervenções aqui
realizadas sobre o perfil das citocinas. Todos os resultados apresentados ressaltam
os motivos para a contínua investigação da imunidade que permeia o melhor
entendimento acerca dos mecanismos de modulação das respostas frente a
parasitas. Além disso, entender que os organismos estão expostos a vários
estímulos antigênicos concomitantes e que podem ser fatores promotores ou
agravantes de tais doenças é de extrema importância para entender variações na
sua evolução clínica.
As infecções secundárias na fase crônica da esquistossomose, e pós-
esplenectomia foram discutidas utilizando uma abordagem imunológica. Se por
um lado foram utilizados métodos clássicos na identificação de bactérias, por outro
a metodologia do presente trabalho contemplou métodos imunoenzimáticos
modernos mais sensíveis que o ELISA. Ainda assim, os dados apresentados na tese
destacam discretas alterações no perfil de citocinas e apenas sugerem possíveis
mudanças sob influência da esplenectomia. No entanto, um evento interessante por
superar todas as expectativas foi a discrepante diferença na IL-1β na população
esquistossomótica asplenica em relação aos demais grupos.
Possíveis estudos adiante poderiam investigar nas mesmas intervenções,
desta vez em camundongos knockout, a dinâmica das citocinas mais influenciadas
no processo cirúrgico em esquistossomóticos com evolução para sepse por
translocação. Além disso, outro fator diferencial poderia ser a realização de
Weber, C. R. 142
observações por um período maior que o do estudo (sete dias). Inúmeros estudos
imunológicos poderiam ser realizados visando investigar mediadores químicos das
respostas imunes envolvidos na translocação/sepse e suas demais causas como
depressão, desnutrição e esquistossomose. Alguns órgãos foram coletados dos
experimentos originais e conservados para posterior investigação de estresse
oxidativo, na tentativa de observar o efeito do procedimento cirúrgico sobre os
demais órgãos.
Assim, ainda que obtendo resultados com otimismo aquém do esperado, o
presente estudo caracterizou-se como inédito, como anteriormente mencionado,
tendo como principal contribuição a ampliação da base científica para novos
estudos e elaboração de novas teorias a respeito do tema.
Weber, C. R. 143
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Associação Entre Esquistossomose Mansônica e Translocação Bacteriana Sepse Perfil de Citocinas Na Infecção Crônica em Camundongos Submetidos À Esplenectomia

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

ASSOCIAÇÃO ENTRE ESQUISTOSSOMOSE

Carlos Roberto Weber Sobrinho

ASSOCIAÇÃO ENTRE ESQUISTOSSOMOSE

Tese apresentada ao Programa de

W373a Weber Sobrinho, Carlos Roberto.

Orientador: Célia Maria Machado Barbosa de Castro.

1. Esquistossomose. 2. Esplenectomia. 3. Translocação

616.96 CDD (23.ed.) UFPE (CCS2012-147)

Drª. Flávia Regina Gonçalves de Araújo

Dr. Jacinto da Costa Silva Neto

Dr. Luciano Montenegro

Drª. Maria Amparo Andrade

Drª. Vera Magalhães de Silveira

Drª. Janete Magali de Araújo

Drª. Maria Rosângela Cunha Duarte Coêlho

Doutorando: Carlos Roberto Weber Sobrinho

Drª. Flávia Regina Gonçalves de Araújo

Era apenas um garoto com 7 anos e

Mais uma etapa do conhecimento ou um grande passo para a

―A ciência infundada gera ateus, a

INTRODUÇÃO: Os helmintos são amplamente reconhecidos como organismos reguladores da resposta

PALAVRAS-CHAVE: esquistossomose, esplenectomia, translocação bacteriana, sepse, citocinas.

KEYWORDS: schistosomiasis, splenectomy, bacterial translocation, sepsis, citokines.

Figura 2.1 – Distribuição do Schistosoma mansoni no Brasil 21

Quadro 2.1– Mediadores de dano endotelial na sepse. 44

Gráfico 1 - Número médio de ovos eliminados por g/fezes em camundongos

Gráfico 1. TNF médio (pg/mL) segundo os grupos sem procedimento (SP),

É de amplo conhecimento que a esquistossomose é um fator promotor de

estudos estabelecem que mesmo com a realização da esplenectomia, os doentes não

2.1 Esquistossomose mansônica

A esquistossomose, em função de seu mecanismo de infecção, é uma doença

Figura 2.1 – Distribuição do Schistosoma mansoni no Brasil.

Fonte: MS Brasil, 2010.

Em Pernambuco, a esquistossomose é endêmica na região rural, acometendo

2000; KATZ e ALMEIDA, 2003; COURA e AMARAL, 2004; FERREIRA e SILVA,

2.1.2 Ciclo evolutivo

O ciclo evolutivo do S. mansoni dura cerca de 80 dias e apresenta duas fases.

A deposição dos ovos de S. mansoni no fígado e demais órgãos é implicada

eosinofilia significativa, porém a conclusão do diagnóstico de esquistossomose

bloqueio da circulação pré-sinusoidal, justificado como resultado da formação de

2.1.4 Modelos experimentais

O estudo experimental da esquistossomose mansônica tem se desenvolvido

anticorpos antiidiótipos pode modificar a resposta a infecções

susceptibilidade para o desenvolvimento de vermes adultos resulta em carga

2.1.5 Resposta imunológica na esquistossomose

É indiscutível a importância de conhecer os eventos imunológicos das

infecção e corresponde a penetração das cercarias e migração de

devido a esta modulação das células T (STADECKER e FLORES-VILLANUEVA,

Figura 2.2 – Desenvolvimento da resposta imune na Esquistossomose mansônica.

Fonte: Adaptado de PEARCE e MACDONALD, 2002.

Quando a infecção se torna crônica, durante doze semanas, há uma comum

2.1.5.1 Citocinas na esquistossomose aguda

Apesar dos diversos estudos de cunho imunológico disponível na literatura,

(YAMASHITA e BOROS, 1992; SILVA, SANTANA e DE JESUS, 2008). Já a IL-5

Fonte: Caldasa et al. (2008).

2.1.5.2 Citocinas na esquistossomose crônica

A patogênese da esquistossomose crônica já é bastante conhecida. Sobre ela,

Varios são os estudos da fase crônica da doença em modelos animais, a

graves de parasitoses, mais especificamente na esquistossomose, a forma

2.1.5.3 Marcadores imunológicos - Gravidade e fase de infecção

É fácil observar, através de estudos in vitro, que a intensidade da infecção