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Efeitos de pesticidas na variabilidade e atividade média da colinesterase de peixe: uma

revisão meta-analítica

Manuela S. Santanaa,b,⁎, Leonardo Sandrini-Netob, Maikon Di Domenicob, Maritana Mela Prodocimoa

aDepartamento de Biologia Celular, Setor de Ciências Biológicas, Universidade Federal do Paraná, CEP 81.531-980 Curitiba, Paraná, Brasil
bCentro de Estudos do Mar, Universidade Federal do Paraná, CEP 83255-976 Pontal do Paraná, Paraná, Brasil

DESTAQUES GRÁFICOABSTRATO

• Conduzimos uma meta-análise dos efeitos

dos pesticidas nas colinesterases de peixe
(ChEs).
• Os pesticidas tiveram um efeito global significativo
nas médias e variabilidade de ChEs dos peixes.
• A variabilidade do BChE aumenta após a exposição,
implicando sensibilidade do biomarcador.
• O comprimento dos peixes juvenis afeta
significativamente a variabilidade e atividade de ChEs.
• Herbicidas OPs e oxazolidinonas inibem ChEs
tão fortemente quanto os piretróides.

artigoinfo abstrato

Historia do artigo:
Recebido em 16 de setembro de 2020 Recebido em
forma revisada em 29 de outubro de 2020 Aceito em 2
de novembro de 2020
Disponível online em 20 de novembro de 2020
As colinesterases de peixe (ChEs) – como a acetilcolinesterase (AChE) e a butirilcolinesterase (BChE) – são biomarcadores
comuns de contaminação ambiental devido à sua sensibilidade a uma variedade de substâncias tóxicas. Para entender os
efeitos dos pesticidas na atividade média e na variabilidade dos ChEs dos peixes, realizamos uma revisão sistemática e meta-
análises. Nosso objetivo foi verificar (eu)se ChEs cerebrais e musculares responderam de forma diferente à exposição a
pesticidas; (ii)como o tamanho do peixe e o estágio de vida (ou seja, juvenil e adulto) influenciam a variabilidade de ChEs e a

Editor: Jay Gan atividade média; (iii)que tipo de pesticida (ou seja, herbicida, inseticida e fungicida) tem o efeito mais forte e se os compostos
de grau analítico diferem das formulações comerciais; (4)se concentrações crescentes combinadas com exposição prolongada
Palavras-chave: levarem a uma inibição mais forte de ChEs; e (v)como cada classe de pesticida afeta essas enzimas. Validamos a confiabilidade
Revisão sistemática dos ChEs como biomarcadores e identificamos fatores que influenciam sua resposta. Independentemente do tecido, a
Meta-análise resposta de BChE foi mais variável do que AChE, e nenhuma diferença entre suas atividades médias foi detectada. O tamanho
inseticidas dos peixes juvenis é um fator importante que afeta a atividade média e a variabilidade de ChEs, enquanto o pesticida não teve
Herbicidas efeito significativo nos ChEs de peixes adultos. Inseticidas foram inibidores mais fortes em comparação com herbicidas e
biomarcador
fungicidas. Os compostos de grau analítico diminuíram a atividade média de ChEs em um grau mais alto do que as
Acetilcolinesterase
formulações comerciais. O efeito combinado de concentração e tempo foi significativo apenas para fungicidas e inseticidas.
Entre as classes, inseticidas organofosforados tiveram o efeito mais forte sobre ChEs, seguidos por carbamatos,
organoclorados e piretróides. Herbicidas organofosforados e oxazolidinonas foram os únicos herbicidas a diminuir
significativamente a atividade média da ChEs, e seus efeitos foram semelhantes aos dos piretróides e organoclorados. Além
disso, nossos resultados identificaram lacunas de pesquisa, como o pequeno número de estudos sobre fungicidas,
neonicotinóides e outros pesticidas relevantes. Essas descobertas sugerem direções futuras, que podem ajudar os
pesquisadores a identificar relações robustas de causa e efeito entre ChEs de peixes e pesticidas.
© 2020 Elsevier BV Todos os direitos reservados.

⁎ Autor correspondente em: Departamento de Biologia Celular, Setor de Ciências Biológicas, Universidade Federal do Paraná, CEP 81.531-980 Curitiba, Paraná, Brasil. Endereço de
email:manuelasantana.oc@gmail.com (MS Santana).

https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2020.143829 0048-9697/©
2020 Elsevier BV Todos os direitos reservados.
MS Santana, L. Sandrini-Neto, M. Di Domenico et al.
1. Introdução Inicia a parte da cris
As crescentes exigências de produtividade agrícola, associadas a uma
tendência geral para a monocultura, contribuíram para o uso generalizado
de pesticidas (particularmente herbicidas, inseticidas e fungicidas) (Schäfer
et al., 2011;Relatório OMS-FAO, 2019). Até 2017, mais de 4 milhões de
toneladas de substâncias foram aplicadas globalmente (FAOSTAT, 2019), e
dadas as projeções de crescimento populacional para as próximas décadas,
é improvável que as aplicações diminuam (Maggi et al., 2019;Köhler e
Triebskorn, 2013). Estima-se que da massa aplicada de agrotóxicos, menos
de 0,3% atinja as espécies-alvo, restando os 99,7% restantes como fonte de
impacto ambiental e risco à saúde pública.Félix e outros, 2019;Pimentel,
1995), pois a maioria desses compostos interfere nos sistemas biológicos de
espécies alvo e não-alvo de maneira não seletiva (Clasen e outros, 2018;
Köhler e Triebskorn, 2013;Prieto Garcia et al., 2012).
Independentemente de como ocorre (por exemplo, deriva da pulverização ou
precipitação e lavagem da irrigação), os resíduos de pesticidas atingem os
ecossistemas aquáticos e afetam a saúde dos peixes. Pode afetar indiretamente,
modificando habitats e moldando o funcionamento do ecossistema (Gibbons e
outros, 2015;Maggi et al., 2019;Stanley e Preetha, 2016), ou diretamente induzindo
alterações bioquímicas ou comprometendo sistemas inteiros. Por exemplo, há
ampla evidência de que os pesticidas levam à perda de biodiversidade ao diminuir
a riqueza e a diversidade dos produtores primários e da fauna associada, o que,
por sua vez, leva a uma perda em quantidade e qualidade de presas para os
peixes.Beketov et al., 2013;Relyea, 2005;Schäfer et al., 2011). Diretamente, os
pesticidas podem inibir enzimas importantes.Mela et al., 2013;Ullah et al., 2019),
reduzir o crescimento (Narra et al., 2017;Salbego et al., 2010), mudar
comportamento (Sandoval-Herrera et al., 2019;Scott e Sloman, 2004), aumentam a
suscetibilidade a doenças (Dupuy e outros, 2019) e, finalmente, reduzir os
estoques de peixes (Gormley e outros, 2005;Yamamuro et al., 2019).
Além disso, esses produtos químicos persistentes se acumulam em
órgãos de peixes e outros animais aquáticos, principalmente devido à sua
lipofilicidade.Schäfer et al., 2011). Ao ingerir esses animais, os humanos
ficam expostos a concentrações ainda maiores do que as detectadas na
água (Cuevas e outros, 2018; Schäfer et al., 2011). Em humanos, há
evidências crescentes ligando pesticidas ao aumento do risco de câncer,
incluindo, entre outros, neuroblastoma, câncer de estômago, leucemia e
linfoma.Mostafalou e Abdollahi, 2017). Há também relatos de pesticidas que
causam comprometimento do sistema endócrino, problemas pulmonares,
diabetes (Kim e outros, 2017;Mostafalou e Abdollahi, 2017) e até aumento do
risco de doença de Parkinson (Ahmed e outros, 2017;Rösler et al., 2018).
O uso excessivo de pesticidas gerou uma abundância de estudos investigando
como e até que ponto esses compostos exercem toxicidade, especialmente na
função neural. Várias classes de pesticidas são conhecidas por perturbar a função
neuromuscular em peixes, ou seja, atuam como agentes anticolinesterásicos. Por
exemplo, os inseticidas organofosforados (OPs) e carbamatos são compostos
anticolinesterásicos amplamente reconhecidos, e seus efeitos em peixes foram
descritos para várias espécies.Agrahari et al., 2006; Guiloski et al., 2013;Pereira e
outros, 2019;Ullah et al., 2019). Por esta razão, as colinesterases (ChEs) – como
acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BChE) – têm sido comumente
usadas como biomarcadores em peixes para determinar a exposição a pesticidas.
Esses ChEs são serina hidrolases irmãs, compartilhandoca50% de identidade de
aminoácidos e estruturas terciárias e quaternárias semelhantes (Papa e Brimijoin,
2018). As formas moleculares globulares e assimétricas de ambas as enzimas são
distribuídas pelos tecidos, em estados ligados à membrana e solúveis, por todo o
reino animal.Massoulié et al., 1993;Pezzementi et al., 2011).
AChE e BChE são distinguidos com base em sua seletividade de substrato,
determinada por diferenças em suas estruturas de bolso acil, que por sua vez
determina seu papel na neurotransmissão colinérgica.Mangas et al., 2017;
Massoulié e Toutant, 1988). A AChE tem papel fundamental na regulação da
neurotransmissão colinérgica em vertebrados, pois mantém os níveis de
acetilcolina estáveis por meio de sua hidrólise nas fendas sinápticas. É uma
enzima extremamente eficiente, hidrolisando seu substrato a uma taxa que se
aproxima do limite de difusão.Massoulié et al., 1993;
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Papa e Brimijoin, 2018). A BChE é uma enzima menos seletiva, ou seja, tem
uma especificidade de substrato mais ampla, hidrolisando o substrato
sintético butirilcolina, bem como a acetilcolina a uma taxa
comparativamente menor (Massoulié et al., 1993;Papa e Brimijoin, 2018).
Acredita-se que a BChE atue na adesão celular e como um necrófago
xenobiótico, potencialmente protegendo a AChE dos agentes
anticolinesterásicos.Albendín et al., 2017;Rösler et al., 2018).
Além disso, ChEs também estão presentes em tecidos não colinérgicos,
participando de eventos biológicos críticos, como desenvolvimento embrionário,
proliferação celular e morte celular.Falugi e Aluigi, 2012). Especificamente, a
expressão de AChE diminui durante a proliferação celular e aumenta durante a
apoptose, sugerindo seu papel como regulador da morte celular programada.
Zhang e outros, 2002). Além disso, o BChE hidrolisa o hormônio intestinal grelina,
conhecido como “hormônio da fome” por sua função como estimulante da
alimentação hedônica, regulando o ganho de peso e o metabolismo da gordura (
Brimijoin et al., 2016;Papa e Brimijoin, 2018).
A atividade de ChEs de peixes é fortemente afetada não apenas por OPs
e carbamatos, mas também por uma variedade de classes de pesticidas.
Embora os inseticidas organoclorados, piretróides e neonicotinóides tenham
diferentes alvos moleculares (ou seja, receptores GABA, canais de Na+
dependentes de voltagem e receptores nicotínicos Ach, respectivamente) (
Casida e Durkin, 2013a), a inibição da ChE também foi descrita para esses
compostos em peixes (Bonansea e outros, 2016;Da Cuña et al., 2011;Tian e
outros, 2018;Vieira e outros, 2018). De fato, os piretróides são altamente
tóxicos para peixes e outros organismos aquáticos, apesar de serem mais
seletivos e, portanto, aparentemente inofensivos para mamíferos e aves (
Vieira e dos Reis Martinez, 2018; Werner e Young, 2017). Outro exemplo é o
herbicida glifosato, que atua em uma enzima vegetal chave envolvida na
síntese de aminoácidos aromáticos na via do chiquimato (Mensage e
Antoniou, 2017). Teoricamente, não deveria atuar como um composto
anticolinesterásico; no entanto, vários estudos relatam a inibição da AChE
em peixes expostos ao glifosato (Cattaneo et al., 2012;de Moura e outros,
2017;Salbego et al., 2010;Sanchez e outros, 2017;Teixeira e outros, 2018).
Apesar da constante inovação no campo, como pesticidas presumivelmente
menos tóxicos e mais específicos são desenvolvidos (ou seja, neonicotinóides e
pesticidas derivados de plantas ou microorganismos), o glifosato ainda é o
pesticida mais aplicado em todo o mundo (Benbrook, 2016;Maggi et al., 2019),
enquanto OPs e carbamatos permanecem como os inseticidas mais usados (
Casada e Bryant, 2017;Maggi et al., 2019). Além disso, a aplicação de piretróides
está aumentando na tentativa de reduzir a produção e o uso de compostos
altamente tóxicos.Vieira e dos Reis Martinez, 2018). Portanto, considerando a
liberação constante desses compostos neurotóxicos e a importância da ChEs para
os processos biológicos, é crucial avaliar como diferentes classes de pesticidas
afetam a atividade da ChEs nos peixes e quais variáveis controlam a magnitude
dos efeitos dos pesticidas. Além disso, a exposição a esses compostos pode levar
não apenas a diferenças na média, mas também na variabilidade da atividade da
ChEs. Reconhecer os aumentos na variabilidade melhorará nossa compreensão
geral do impacto dos pesticidas e, conseqüentemente, validará a confiabilidade
dos ChEs como biomarcadores de exposição.
Nosso estudo apresenta uma meta-análise sobre os efeitos anticolinesterásicos de
pesticidas em peixes, incluindo o impacto na variabilidade de ChEs. Pretendemos
responder a questões relacionadas com a magnitude dos efeitos dos pesticidas nos ChEs
dos peixes, com base nas seguintes previsões:
(i) Como os ChEs têm isoformas diferentes, portanto, habilidades e
sensibilidades catalíticas (Pereira e outros, 2019;Pezzementi et al., 2011;
Sandoval-Herrera et al., 2019), esperamos que a AChE e a BChE
respondam de maneira diferente aos pesticidas tanto no cérebro quanto
nos músculos. Especificamente, uma vez que BChE é uma colinesterase
menos específica (Dias Assis et al., 2011;Sturve et al., 2016), a exposição a
pesticidas aumentará a variabilidade de BChE e as diferenças na atividade
média. Além disso, a distribuição tecidual de AChE e BChE é variável (
Pezzementi et al., 2011). A atividade da AChE é geralmente descrita como
predominante no cérebro e músculo dos peixes, enquanto a BChE ocorre
principalmente no músculo, fígado e soro.Nunes, 2011;Sturm et al., 1999a
). Portanto, esperamos diferenças mais significativas em
MS Santana, L. Sandrini-Neto, M. Di Domenico et al.
meio da atividade da AChE no cérebro do peixe e da atividade da BChE no músculo do
peixe.
(ii) Há relatos de atividade da colinesterase tendo uma relação inversa
com o comprimento do peixe (Chandrasekara e Pathiratne, 2007;
Chuiko et al., 1997;Fajardo e Ocampo, 2018;Flammarion et al., 2002;
Lundin, 1962;Rodríguez-Fuentes e outros, 2016; Tortelli e outros,
2006). Além disso, a tolerância a tóxicos parece aumentar com a
idade do peixe (ou seja, o peixe torna-se menos sensível à medida
que amadurece) (Humphrey e Klumpp, 2003;McKim, 1977; Mhadhbi e
Beiras, 2012). Portanto, esperamos uma inibição de ChEs mais
pronunciada e menos variável em peixes mais jovens e menores do
que em peixes adultos maiores.
(iii) Porque os OPs e os carbamatos atuam como anticolinesterásicos, e os
piretróides foram descritos como tóxicos para os peixes (Ullah et al.,
2019; Vieira e dos Reis Martinez, 2018), esperamos que os inseticidas
tenham um impacto maior na atividade média da ChEs. Além disso,
sabe-se que compostos utilizados em formulações comerciais de
agrotóxicos podem ser mais tóxicos que o princípio ativo. Portanto,
esperamos que a formulação comercial de pesticidas leve a maiores
diferenças nas médias do que os ingredientes ativos de grau analítico
(Mesnage et al., 2019;Sanchez e outros, 2017).
(iv) Os efeitos da concentração e do tempo de exposição são continuamente
explorados em estudos primários (de Moura e outros, 2017;Ensibi et al.,
2014;Gholami-Seyedkolaei et al., 2013;Guimarães et al., 2007; Ullah et al.,
2019). Assim, desejamos verificar se a combinação de aumento da
concentração e duração da exposição leva a uma inibição mais forte da
ChEs.
(v) Como afirmado anteriormente, diferentes classes de pesticidas podem afetar a
atividade de ChEs apesar de seus alvos moleculares. No entanto, esperamos que
OPs e carbamatos, conhecidos inibidores da colinesterase, afetem a atividade
média de ChEs em um grau mais alto em comparação com outras classes de
pesticidas.
2. Métodos
2.1. Pesquisa de literatura e critérios de inclusão
Realizamos uma busca sistemática usando o banco de dados on-line
estendido (timespan: “all years”) dePubMed, Web of Science,eScopus
até janeiro de 2019, inclusive. Todas as etapas desta revisão sistemática
seguiram as diretrizes PRISMA (Itens de relatório preferidos para
revisões sistemáticas e meta-análises;Moher e outros, 2009). A seguinte
estratégia de busca foi aplicada para pesquisar tópicos (ou seja, título,
palavras-chave e resumos) em todas as bases de dados: ((contaminat*
OR pollut*)) AND (peixe OR teleósteo*) AND (pesticida OR herbicida OR
inseticida OR fungicida) E (acetilcolinesterase OU AChE OU
neurotóxico* OU anticolinesterase OU butirilcolinesterase OU
pseudocolinesterase OU BChE).
Depois de remover os resultados duplicados, 1.416 estudos revisados por pares
permaneceram para triagem. Registros recuperados necessários para fornecer médias,
tamanhos de amostra e uma medida de dispersão (intervalos interquartis, desvios
padrão ou erros padrão) e também necessários para atender aos nossos critérios de
inclusão abaixo:
1) Os estudos deveriam abordar nossa principal questão de pesquisa, ou seja, os efeitos dos
pesticidas nas colinesterases dos peixes.
2) Os estudos devem relatar uma descrição clara e inequívoca do desenho do estudo.
Além disso, devem ser fornecidas médias, tamanhos de amostra e uma medida de
dispersão.
3) Os estudos devem fornecer atividade de ChEs de peixes expostos a pesticidas (grupo
de tratamento/impacto) e de peixes criados ou capturados em condições onde os
pesticidas estavam ausentes (grupos de controle/referência).
4) Foram incluídos apenas produtos químicos sintéticos usados como pesticidas
agrícolas. Excluímos pesticidas de saúde pública, biocidas usados como compostos
anti-incrustantes ou antibióticos.
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5) Somente estudos que mediram ChEs no cérebro e músculos de peixes foram
incluídos. Estudos usando embriões de peixes, larvas ou experimentos in vitro
estavam todos fora do escopo desta meta-análise.
Ambas as abordagens experimentais de campo e de laboratório foram consideradas.
Para estudos de campo, sempre que dois ou mais locais de referência foram usados
para comparações, apenas o local mais distante das áreas contaminadas foi considerado
e suas informações extraídas. Além disso, quando estudos de laboratório usaram duas
configurações de controle para comparações, (eu)um controle de solvente, no qual o
peixe foi exposto ao veículo usado como solvente, e (ii)um controle regular, no qual os
peixes permaneceram em água limpa durante o experimento; apenas o último foi
considerado. Optamos por comparar as estimativas com um controle regular porque a
maioria dos estudos em nosso conjunto de dados tinha um único controle regular.
Após a triagem de títulos e resumos, cerca de 70% dos 1.416 artigos
foram excluídos. Os 453 artigos restantes foram totalmente selecionados e
176 foram incluídos para extração de dados. O processo de triagem é
mostrado na Fig. S1 nos materiais suplementares. A lista de estudos
incluídos, dados e códigos estão disponíveis para download emhttps://
osf.io/7stne/.
2.2. Extração de dados
Os dados da atividade ChEs foram extraídos de texto, tabelas ou figuras
como comparações pareadas controle-tratamento. Para extrair dados de
figuras, usamos ometadigitepacote (Pick et al., 2018) emR (v. 3.4.3;Equipe
Núcleo R (2018)). Além disso, contatamos os autores e solicitamos dados
sempre que as informações estavam incompletas ou ausentes.
A maioria dos estudos comparou vários tratamentos a um único controle. Embora
seja uma prática comum em estudos de ecotoxicologia, esses delineamentos
experimentais causam não independência entre as estimativas. Para lidar com esse
problema, sempre que vários tratamentos tinham um controle compartilhado dentro de
um determinado artigo, essas estimativas recebiam um identificador de papel exclusivo.
Para cada comparação pareada, um ID de estimativa exclusivo (unidade de análise) foi
atribuído.
2.3. Variáveis do moderador
Para cada comparação pareada, extraímos informações de variáveis
moderadoras (preditoras/explicativas) para testar sua influência na atividade de
ChEs após a exposição a pesticidas. As variáveis incluídas em nossa análise como
moderadoras foram: tipo de ChEs (AChE ou BChE), tecido em que foram medidos
(cérebro ou músculo), comprimento e idade do peixe (fase de vida: adulto ou
juvenil), tipo e classe de pesticida, grau de o composto utilizado nos experimentos
(analíticos ou comerciais), concentração e tempo de exposição. O tipo de pesticida
é uma classificação ampla baseada na espécie-alvo, ou seja, inseticida, herbicida
ou fungicida. A classe de pesticidas é baseada na natureza química do composto, e
20 classes de pesticidas foram incluídas em nosso estudo, por exemplo,
organofosforados, carbamatos, triazinas e piretróides. Para obter uma lista
detalhada das variáveis do moderador, consulte a Tabela S1.
2.4. Análise de dados
2.4.1. Tamanhos de efeito
Calculamos dois tamanhos de efeito e sua variância de amostragem para
avaliar as diferenças de atividade de ChEs entre um tratamento e um grupo de
controle de peixes: a razão de resposta logarítmica (lnRR;Hedges e outros, 1999) e
o logaritmo do coeficiente de variação (InCVR;Nakagawa e outros, 2015). OlnRRfoi
selecionado para testar as diferenças médias na atividade ChEs entre os grupos de
tratamento e controle. OlnCVRrazão, que é a diferença entre os coeficientes de
variação para os grupos de tratamento e controle, foi usada para medir as
diferenças na variância da atividade ChEs. Para amboslnRRelnCVR,o grupo de
tratamento foi especificado como o numerador e o controle como o denominador.
Portanto, valores positivos representam um aumento na média e variação da
atividade ChEs após a exposição a pesticidas, enquanto valores negativos
MS Santana, L. Sandrini-Neto, M. Di Domenico et al.
os valores indicam uma diminuição na média e variância da atividade ChEs após a
exposição.
2.4.2. Meta-análise
Meta-análises e meta-regressões foram realizadas usando modelos de efeitos
mistos lineares multiníveis. As estimativas do modelo foram consideradas
estatisticamente significativas se seus intervalos de confiança de 95% não
cruzassem zero. A não independência entre as estimativas – originada da
comparação de um único controle com múltiplos tratamentos – foi contabilizada
com efeitos aleatórios e matrizes amostrais de variância-covariância.
Primeiro, rodamos modelos para decidir a melhor estrutura de efeitos aleatórios
usando o método de máxima verossimilhança. Comparamos modelos combinando três
efeitos aleatórios: ID do tamanho do efeito, ID do papel e nome da espécie. O
componente de variância para o tamanho do efeito ID representa a variância residual,
para o papel ID representa a variância entre os estudos e para o nome da espécie
representa a variância entre as espécies. Com base nos valores de AICc, mostrados na
Tabela S2, escolhemos um modelo com todos os três efeitos aleatórios.
Em seguida, executamos modelos sem nenhuma variável moderadora (ou seja,
modelo metaanalítico) para avaliar o efeito geral dos pesticidas na média e na variância
da atividade da ChE. Para controlar a não independência entre as estimativas,
executamos modelos que incluíam uma matriz de variância-covariância com correlação
de 0,5 entre as variâncias da amostra de tamanho de efeito com o mesmo ID de papel.
Comparamos esses resultados com modelos que assumem nenhuma correlação, ou seja,
variâncias amostrais independentes. Ambos os tipos de modelos geraram resultados
qualitativamente semelhantes, portanto aqui apresentamos os resultados dos modelos
assumindo nenhuma correlação. Os dados ausentes foram removidos automaticamente
dos modelos de meta-regressão.
A quantidade de heterogeneidade (EU2 total) para a meta-análise multinível
modelos foi estimado usando o método descrito porViechtbauer (2019). É uma
medida de heterogeneidade total entre os tamanhos de efeito que não é atribuída
ao erro de amostragem (Higgins e outros, 2003). Como encontramos altos níveis
de heterogeneidade (83% e 99% paralnCVRe lnRR, respectivamente), adicionamos
variáveis moderadoras aos modelos (ou seja, modelos de metarregressão) na
tentativa de explicar parte dessa heterogeneidade. Além disso, variáveis
moderadoras foram selecionadas para responder às perguntas e previsões
descritas anteriormente. Também quantificamos a margemR2
(sensoNakagawa e Schielzeth, 2013) para todos os modelos de metarregressão,
que é uma medida de quanta variação na atividade de ChEs, em resposta à
exposição a pesticidas, foi explicada por moderadores adicionados aos modelos.
O cálculo dos tamanhos de efeito, bem como modelos meta-analíticos e
de meta-regressão, foram conduzidos usando ometaforpacote (v.2.0–0;
Viechtbauer, 2010) em R (R Core Team, 2019). Códigos e ajuste de modelo
foram adaptados deO'Dea et al. (2019).
2.4.3. Viés de publicação
Como todos os nossos dados vêm de estudos publicados, demos três passos
para determinar se há viés em direção a diferenças significativas (ou seja, viés de
publicação) em nosso conjunto de dados. Primeiro, procuramos a assimetria do
funil dos resíduos 'meta-analíticos' (sensuNakagawa e Santos, 2012), calculado a
partir do modelo que – baseado noR2valores – melhor captura de
heterogeneidade. Essa abordagem atende à suposição de independência e ajuda
a detectar o viés após controlar a heterogeneidade. Em seguida, executamos a
regressão de Egger nos mesmos resíduos meta-analíticos e um teste trim-and-fill
para prever estudos não publicados da literatura com base na assimetria do funil.
3. Resultados
inicia parte da Cleyd
3.1. Resumo do conjunto de dados
Nosso conjunto de dados consiste em 176 artigos relatando efeitos de pesticidas em ChEs de
81 espécies diferentes de peixes. Um total de 1602 tamanhos de efeitos foram calculados a partir
de 557 estudos independentes dentro desses artigos. A maioria dos estudos se concentrou na
atividade da AChE tanto no cérebro quanto no músculo dos peixes (66% e 30% dos tamanhos de
efeito, respectivamente), enquanto apenas 4% das estimativas
4
Ciência do Meio Ambiente Total 757 (2021) 143829
estavam no BChE. Uma grande proporção de estudos investigou efeitos em
espécies de água doce (91%) em condições de laboratório (88%). Não houve
experimentos de campo com espécies marinhas, e apenas uma pequena
quantidade de experimentos em gaiolas com peixes estuarinos (5%). No geral, os
inseticidas foram o tipo de pesticida mais avaliado (75%). Especificamente, de um
total de 20 classes, os inseticidas organofosforados representaram 53% dos
tamanhos de efeito. O comprimento dos peixes variou de 1,25 a 65 cm, e 91% dos
tamanhos de efeito foram de peixes com menos de 20 cm. Finalmente, a maior
parte das concentrações de inseticidas variou de 0 a 50 mg/l (~93%), herbicidas de
0 a 100 mg/l (99,6%) e fungicidas de 0 a 1 mg/l (81%). A maioria dessas
concentrações (ca. 63%) foram selecionadas para determinar o letal médio (LC50)
ou concentração efetiva (CE), ou com base em LC previamente descrito50. Uma
proporção de estudos (~25%) baseou sua escolha em concentrações
ambientalmente realistas, ou seja, concentração geralmente aplicada em
plantações, ou detectada em amostras de água, ou permitida sob regulamentação
governamental.
3.2. O tecido afeta a variabilidade de ChEs e a atividade média?
No geral, a exposição a pesticidas teve um efeito significativo tanto na variabilidade
de ChEs quanto na atividade média, independentemente do tecido do peixe.Figura 1,
Tabela S3). A exposição aumentou significativamente a variabilidade de ChEs em 39,3% (
InCVR:0,331, intervalo de confiança de 95%, IC: 0,203 a 0,459) e reduziu os valores médios
de atividade em 45,4%, ou seja, inibiu a atividade da ChEs (lnRR: −0,606, CI: −0,726 a
−0,0486).
Em particular, embora a resposta da BChE tenha sido 58,5% mais variável do
que a da AChE (lnCVRInclinação BChE-AChE: 0,460, IC: 0,114 a 0,807,Figura 1a, Tabela S4),
não houve diferença significativa em sua atividade média tanto no cérebro quanto
no músculo (lnRRInclinação BChE-AChE: 0,032, CI: -0,203 a 0,268,Figura 1b, Tabela S4).
3.3. O comprimento e a idade do peixe têm impacto na atividade do ChEs?
Não houve efeito significativo do comprimento e idade do peixe na variabilidade de
ChEs (lnCVRinclinação de comprimento adulto: 0,001, IC: −0,163 a 0,454;lnCVRjuvenil
declive de comprimento: 0,004, CI: -0,023 a 0,031, Tabela S5) e atividade média
(lnRRinclinação de comprimento adulto: 0,001 CI: −0,011 a 0,014;lnRRdeclive de comprimento juvenil:
0,005, CI: −0,013 a 0,022, Tabela S5). Em outras palavras, ao considerar peixes adultos e
juvenis de todos os tamanhos, a atividade média e a variabilidade de ChEs não mudaram
significativamente com o aumento do comprimento.
Como afirmado anteriormente, a maior parte das estimativas originou-se de peixes com
menos de 20 cm. Por esse motivo, executamos meta-regressões post hoc usando intervalos
específicos de comprimento:≤10 cm e 10 < comprimento≤20 cm (Figura 2de Anúncios). Para
ambas as faixas, a variabilidade de ChEs e a atividade média de peixes adultos não mostraram
uma relação significativa com o comprimento (lnCVRcomprimento adulto≤10 cm de inclinação:−0,070,
IC: −0,226 a 0,086;lnCVRadulto 10 <comprimento≤inclinação de 20 cm: 0,141, IC: −0,056 a
0,226; lnRRcomprimento adulto≤10 declive: 0,042, CI: −0,055 a 0,139;lnRRadulto
10<comprimento≤inclinação de 20 cm: −0,054, IC: −0,152 a 0,044; Tabela S6,Figura 2de Anúncios).
Para peixes de 10 cm e menores, houve uma diferença significativa de 23,5%
entre a variabilidade juvenil e adulta com o aumento do comprimento
(lnCVRcomprimento da diferença juvenil-adulto≤10 declive: 0,211, IC: 0,030 a 0,391,
Figura 2a). Especificamente, a variabilidade da resposta de ChEs em juvenis aumentou
significativamente com o comprimento do peixe, enquanto os peixes adultos mostraram
uma diminuição não significativa da variabilidade com o aumento do tamanho do peixe.
Para juvenis variando de 10 a 20 cm, houve uma correlação significativa e inversa de
variabilidade e comprimento.lnCVRjuvenil 10 <comprimento≤20 declive: -0,057, IC:
− 0,106 a −0,007, Tabela S6,Figura 2b), ou seja, considerando essa faixa de comprimento,
a variabilidade da resposta de ChEs diminui à medida que aumenta o comprimento dos
peixes juvenis.
Além disso, os peixes juvenis de ambas as faixas mostraram uma diminuição significativa na
atividade média de ChEs à medida que o comprimento aumentou (lnRRcomprimento juvenil≤10
declive: −0,064, CI: −0,117 a −0,011;lnRRjuvenil 10 <comprimento≤inclinação de 20 cm:
− 0,053, CI: −0,092 a −0,014, Tabela S6,Figura 2cd), ou seja, a exposição a pesticidas leva a
uma maior inibição de ChE à medida que o tamanho juvenil aumenta.
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Figura 1.Efeitos de pesticidas na variabilidade da atividade da acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BChE) (a) e diferenças nas médias (b) ensaiadas no tecido cerebral (círculos não preenchidos) e tecido muscular (círculos preenchidos).
Os pontos representam estimativas do tamanho do efeito (variação do coeficiente logarítmicolnCVRe registrar ração de respostalnRR),e as barras de erro representam intervalos de confiança de 95%. Os efeitos são considerados diferentes de 0 se
os intervalos de confiança de 95% não cruzarem 0 (linha tracejada).

3.4. Diferenças entre os tipos de pesticidas e os efeitos das formulações
comerciais
Não houve diferença significativa entre o ingrediente ativo de grau
analítico e as formulações comerciais na variabilidade de ChEs (lnCVRinclinação
analítico-comercial: 0,069, CI: −0,099 a 0,236, Tabela S6). Inseticidas e herbicidas
aumentaram significativamente a variabilidade de ChEs (Fig. 3a); no entanto,
esses tipos de pesticidas não são significativamente diferentes
um do outro (lnCVRdeclive herbicida-inseticida: 0,005, CI: −0,181 a 0,191, Tabela
S6). Embora diferente dos inseticidas e
herbicidas, fungicidas não apresentaram efeito significativo na variabilidade de
ChEs. Observe que as estimativas de fungicidas são baseadas em poucos dados e
podem não ser tão informativas quanto os outros tipos de pesticidas (Tabela S6).
Inseticidas e herbicidas tiveram fortes efeitos significativos nas diferenças de
ChEs na atividade média (Fig. 3b). Há uma diferença significativa entre inseticidas
e herbicidas. Particularmente, os inseticidas são inibidores 27,8% mais fortes do
que os herbicidas.lnRRdeclive herbicida-inseticida: 0,326, CI: 0,202 a 0,450, Tabela S6,Fig. 3
b). Além disso, as formulações comerciais e de grau analítico foram
significativamente diferentes umas das outras.

(a) (b)

4
2

2
1
lnCVR

lnCVR

0 0

−2 −1

2.5 5,0 7.5 10,0 10,0 12.5 15,0 17.5 20,0

(c)1 (d)1

0
0
lnRR

lnRR

−1

−1
−2

−3 −2
2.5 5,0 7.5 10,0 10,0 12.5 15,0 17.5 20,0

Comprimento Comprimento

Figura 2.Efeitos de pesticidas na variabilidade (a, b) e na atividade média (c, d) das colinesterases (ChEs) de peixes juvenis e adultos menores de 10 cm e variando de 10 a 20 cm. Os círculos representam as estimativas do tamanho do efeito
(variação do coeficiente logarítmicolnCVRe taxa de resposta de loglnRR).As estimativas de peixes juvenis são mostradas em verde e as estimativas de peixes adultos são mostradas em vermelho. As áreas sombreadas indicam intervalos de
confiança de 95%. Para melhor representar as estimativas e intervalos de confiança, 6 e 3 estimativas foram omitidas dos gráficos (c) e (d), respectivamente.

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Figura 3.Efeitos de herbicidas, inseticidas e fungicidas na variabilidade da atividade da ChEs (a) e diferenças nas médias (b), considerando princípio ativo de grau analítico (círculos vazios) e formulação comercial (círculos
preenchidos). Os pontos representam estimativas do tamanho do efeito (variação do coeficiente logarítmicolnCVRe registrar ração de respostalnRR),e as barras de erro representam intervalos de confiança de 95%. Os
efeitos são considerados diferentes de 0 se os intervalos de confiança de 95% não cruzarem 0 (linha tracejada).

O grau analítico inibe a atividade média de ChEs 14,4% mais do que o comercial
pesticidas especiais (lnRRinclinação analítico-comercial: 0,134, CI: 0,026 a 0,242,
Tabela S6,Fig. 3b).
3.5. O aumento das concentrações durante períodos de exposição mais longos causa uma
diminuição acentuada na atividade da ChEs?
Embora muito pequeno, o efeito combinado de concentração e tempo de exposição
de inseticidas foi estatisticamente significativo tanto na variabilidade de ChEs quanto na
atividade média (Tabela S7). Especificamente, houve um aumento de 0,4% na
variabilidade, bem como uma diminuição de 0,4% na atividade média com concentrações
crescentes para cada aumento de unidade no tempo. Além disso, as concentrações de
fungicidas tiveram um forte efeito negativo na atividade média de ChEs, ou seja,
aumentar as concentrações de fungicidas diminui 28,7% da atividade média de ChEs para
cada unidade de aumento no tempo (Tabela S7). Como afirmado anteriormente, observe
que a quantidade de dados sobre fungicidas é muito pequena. Além disso, o
a combinação de concentração de herbicidas e tempo de exposição não teve
efeito significativo na variabilidade de ChEs ou na atividade média.
3.6. Como diferentes classes de pesticidas afetam a atividade de ChEs?
Em comparação com todos os moderadores selecionados e testados em nosso
estudo, a classe dos agrotóxicos foi a mais importante, respondendo por mais de
13% da heterogeneidade em tamanho e magnitude dos efeitos (lnRR: Qm=
116.446,p <0,0001,R2=13,4%, Tabela S9). De todas as 20 classes, apenas
carbamato, inseticidas organofosforados, herbicidas organofosforados e triazina
aumentaram significativamente a variabilidade de ChEs.Fig. 4a, Tabela S8).
Herbicida organofosforado e inseticidas mostraram um efeito mais substancial,
aumentando a variabilidade em 60% e 58%, respectivamente.
Além dos pesticidas carbamato e organofosforados, oxazolidinonas,
organoclorados e piretróides foram as únicas classes de pesticidas a
mostrar efeitos significativos nas diferenças médias de atividade

Figura 4.Efeitos de classes específicas de inseticidas (círculos pretos), herbicidas (círculos cinzas) e fungicidas (círculos vazios) na variabilidade da atividade ChEs (a) e diferença nas médias (b). Os pontos representam
estimativas do tamanho do efeito (variação do coeficiente logarítmicolnCVRe registrar ração de respostalnRR),e as barras de erro representam intervalos de confiança de 95%. Os efeitos são considerados diferentes de 0 se
os intervalos de confiança de 95% não cruzarem 0 (linha tracejada).

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MS Santana, L. Sandrini-Neto, M. Di Domenico et al.
(Fig. 4b, Tabela S8). Destes, os inseticidas organofosforados foram os inibidores mais
fortes, causando uma diminuição de 56,5% na atividade média de ChEs (Tabela S8).
Embora a triazina tenha aumentado a variabilidade de ChEs, nenhum efeito nas
diferenças médias de atividade foi detectado.
3.7. Viés de publicação
Fomos capazes de detectar uma distribuição assimétrica em torno da
média meta-analítica e variação por inspeção visual do gráfico de funil (Fig.
S2). Essa assimetria e, portanto, o viés de publicação foram confirmados
pelos resultados da regressão de Egger e pelas análises trim-and-fill (Tabela
S10).
4. Discussão
inicia parte do Anderson
Como esperado, a exposição a pesticidas teve um efeito global significativo na
variabilidade e atividade média de ChEs. Foi relatado que uma diminuição superior
a 20% na atividade ChE é uma indicação de exposição a OPs ou substâncias
anticolinesterásicas (Flammarion et al., 2002;Sturm et al., 1999b). Mesmo
pequenas frações de pesticidas podem causar uma diminuição acentuada na
atividade de ChEs, que por sua vez pode alterar o comportamento e, finalmente,
comprometer a sobrevivência dos peixes. Por exemplo, estudos descreveram
padrões erráticos de natação e velocidade (Huang e outros, 2016;Laetz et al., 2013;
Marigoudar e outros, 2009;Qiu et al., 2017) e incapacidade de evitar ou escapar de
predadores (Sandoval-Herrera et al., 2019) como consequência da exposição a
pesticidas. Considerando a importância biológica dos ChEs e a magnitude
quantificada dos efeitos (ou seja, inibição > 40%), podemos assumir que o
pesticida é particularmente prejudicial à saúde dos peixes. Em seguida,
exploramos como e até que ponto as variáveis moderadoras selecionadas afetam
a variabilidade do ChEs e a atividade média.
4.1. tecido ChEs X
As atividades médias de BChE e AChE diminuíram consistentemente em peixes
expostos, independentemente do tecido. No entanto, como previsto, BChE
mostrou um padrão de resposta altamente variável, representado por grandes
coeficientes de variação (lnCVR)e amplos intervalos de confiança em torno da
estimativa de atividade média (lnRR).A BChE é uma enzima desintoxicante sensível
e não específica, capaz de eliminar vários tóxicos e, ao fazê-lo, protege a AChE dos
inibidores (Lockridge e outros, 2016;Martínez-Morcillo et al., 2019). Alguns
argumentam que a inibição parcial ou completa da BChE ocorre antes que os
pesticidas possam atingir a AChE, evitando efeitos tóxicos subletais ou mesmo
letais (Albendín et al., 2017;Rösler et al., 2018). Portanto, os vários graus de
inibição de BChE relatados aqui podem refletir não apenas sua natureza sensível,
mas também uma estratégia protetora dos peixes à exposição a pesticidas. Por
esta razão, para entender a extensão da contaminação ambiental por pesticidas
ou agentes nervosos, ambos os ChEs devem ser usados como biomarcadores
juntos.
Assumimos que os ChEs cerebrais e musculares responderiam de maneira
diferente à exposição a pesticidas com base em relatórios anteriores sobre a
distribuição nos tecidos. Estudos descreveram a AChE como predominante na
maioria dos tecidos de espécies de peixes de água doce e marinha. Por exemplo,
há relatos de que a AChE é a única enzima no cérebro deOreochromis niloticus (
Rodríguez-Fuentes e Gold-Bouchot, 2004),Limanda Limanda,ePlatichthys flesus (
Sturm et al., 1999a); da predominância de AChE na maioria ou em todos os tecidos
Astyanax altiparanae (Pereira e outros, 2019),Trachurus trachuruse Merluccius
merluccius (Martínez-Morcillo et al., 2019); e a ocorrência de AChE e BChE no
tecido muscular deDicentrarchus labrax (Varò et al., 2003),Prochilodus lineatus (
Lopes e outros, 2014),Limanda LimandaePlatichthys flesus (Sturm et al., 1999a).
Apesar da evidência de distribuição tecidual diferente, nossos resultados indicam
que os ChEs cerebrais e musculares responderam de maneira semelhante aos
pesticidas.
Embora a AChE seja predominante na maioria das espécies de peixes, os pesticidas
podem afetar as ChEs cerebrais e musculares em grau semelhante, levando a reduções
comparáveis na atividade média após a exposição, ou seja, uma magnitude similar de
inibição. Consequentemente, podemos assumir que os ChEs cerebrais e musculares são
7
Ciência do Meio Ambiente Total 757 (2021) 143829
igualmente confiável para detectar pesticidas e avaliar seus efeitos. No entanto,
independentemente do tecido, o papel desintoxicante e protetor do BChE deve ser
levado em consideração na interpretação dos resultados, uma vez que sua inibição pode
preceder a da AChE.
4.2. Quanto maior o peixe, maior a inibição?
Contrariamente às nossas expectativas, quando todos os comprimentos foram
incluídos, a atividade ou variabilidade média de ChEs não se correlacionou com o
tamanho dos peixes juvenis e adultos. Acreditamos que não foi possível detectar uma
relação porque a maior parte das estimativas vem de peixes de pequeno a médio porte.
Experimentos de laboratório geralmente lidam com peixes menores por um motivo
simples e compreensível: a logística. É mais fácil projetar um experimento com réplicas
apropriadas quando os organismos de teste requerem menos espaço, volume de água e
massa tóxica.Maomé, 2013). Como a maioria das estimativas vem de estudos de
laboratório, nos propusemos a investigar a influência de faixas específicas de tamanho
em ChEs de peixes adultos e juvenis.
Embora não tenha efeito significativo em peixes adultos, a exposição a
pesticidas afetou a variabilidade de ChEs e a atividade média de menor (≤10 cm) e
maiores (10 < comprimento≤20 cm) juvenis.
O aumento da variabilidade em juvenis menores, seguido por uma diminuição
na atividade média, indica uma sensibilidade aos pesticidas. Considerando que a
diminuição na variabilidade e inibição precisa (isto é, intervalo de confiança mais
estreito) mostrado por juvenis maiores revela não apenas que esta fase da vida é
sensível a pesticidas, mas também que a exposição provocou uma resposta mais
homogênea e menos variável.
Embora não aplicável a todas as espécies, é geralmente aceito que os estágios
iniciais da vida dos peixes são mais sensíveis aos tóxicos do que os adultos.
Anderson e Wever, 1975;Peters e Livingstone, 1995;Wendelaar Bonga, 1997;Whyte
et al., 2000). Em peixes menores e mais jovens, a desintoxicação e a eliminação de
substâncias tóxicas podem não ocorrer na mesma proporção observada em
peixes maiores e mais velhos, uma vez que órgãos importantes, como fígado e
rins, podem não estar totalmente desenvolvidos.Calfee et al., 2014;Maomé, 2013).
Além disso, devido a menos gordura corporal para armazenar substâncias
lipofílicas, e uma maior proporção de área de superfície corporal para volume, o
que levaria a uma maior absorção do meio ambiente, peixes mais jovens seriam
mais suscetíveis aos efeitos de contaminantes em comparação com peixes
adultos.Maomé, 2013). Peixes adultos podem ser mais tolerantes a substâncias
tóxicas porque podem assimilar e desintoxicar substâncias em um ritmo mais
rápido.Fajardo e Ocampo, 2018). Nossas descobertas apóiam essa suposição geral
e mostram a importância do tamanho do corpo e do estágio de desenvolvimento
para a toxicidade de pesticidas em peixes.
4.3. Concentração e tempo
Embora seja uma classificação bastante ampla, que engloba vários ingredientes
ativos, esperamos que os tipos de pesticidas indiquem como sua concentração afeta os
ChEs dos peixes ao longo do tempo de maneira geral. O efeito mais substancial foi
observado para os fungicidas, que mostraram uma forte inibição à medida que as
concentrações e o número de dias de exposição aumentavam. É possível que tal padrão
tenha surgido de um pequeno subconjunto de dados bastante homogêneo.
Especificamente, a classe triazol representa quase a totalidade das 16 estimativas de
fungicidas (ca. 88%), que por sua vez são compostas principalmente por estudos sobre os
efeitos do tebuconazol. Além disso, quase todas as concentrações foram baseadas em
concentrações ambientalmente realistas, o que contribuiu para uma faixa mais estreita
de concentrações e, consequentemente, menor variabilidade de respostas.
Ao contrário, os subconjuntos de inseticidas e herbicidas são compostos por
vários ingredientes ativos, apresentando uma gama relativamente ampla de
concentrações com base nas encontradas no ambiente ou em LC espécie-
específica50, que são parâmetros comuns de testes de toxicidade aguda (Bidwell,
2020). A toxicidade está relacionada não apenas com a espécie, mas também com
as propriedades físico-químicas de um determinado composto (van den Berg e
outros, 2021). Portanto, argumentamos que categorias amplas, como herbicidas e
inseticidas, não são adequadas para determinar os efeitos da concentração e do
tempo. Para verificá-los como fontes de variação, pesquisas futuras
MS Santana, L. Sandrini-Neto, M. Di Domenico et al.
a síntese deve conduzir meta-regressões em subconjuntos específicos de
dados, isolando ingredientes ativos ou pelo menos classe de pesticidas.
Essas análises particulares vão além do escopo desta revisão, pois nosso
objetivo foi explorar a relação entre concentração e tempo e verificar
tendências gerais.
4.4. Tipo, classe e formulação de pesticidas
Nossos resultados mostraram que, embora os inseticidas e herbicidas
aumentassem a variabilidade da ChE em um grau similar, os inseticidas foram
mais tóxicos para os peixes (ou seja, maior inibição da atividade média da ChEs)
do que os herbicidas. Isso ficou claro não apenas ao comparar os tipos de
pesticidas, mas também considerando os efeitos do aumento das concentrações e
dos dias de exposição. Dado que os inseticidas mais utilizados em todo o mundo
pertencem às classes OPs e carbamatos (por exemplo, clorpirifós, carbaril) (Maggi
et al., 2019), que são conhecidos por inibir ChEs de peixe (Casada e Bryant, 2017;
Mineau, 2018), a diferença entre os tipos aqui detectados era esperada. Além
disso, os herbicidas (por exemplo, glifosato, atrazina, 2,4-d) são de longe o tipo de
pesticida mais abundantemente usado, superando até mesmo o inseticida mais
aplicado.Casada e Bryant, 2017;Maggi et al., 2020). Apesar de induzir
citotoxicidade e estresse oxidativo em peixes (Glusczak et al., 2006;Golombieski et
al., 2016;Mela et al., 2013; Miron e outros, 2008), nossos resultados indicam que
herbicidas podem não inibir ChEs tão fortemente quanto inseticidas.
Além de identificar qual tipo afeta mais os ChEs, é crucial avaliar a
magnitude do efeito de cada classe de pesticida. Como esperado, os OPs
foram os inibidores mais fortes, seguidos pelos carbamatos, organoclorados
e piretróides. Ambos OPs e carbamatos atuam como inibidores de ChEs; no
entanto, a inativação de ChE por OPs é uma reação irreversível (Casida e
Durkin, 2013b;Jayaraj e outros, 2016). Visto que compartilham o mesmo alvo
molecular, é compreensível que essas classes induzam um padrão de
inibição semelhante em peixes expostos.
Organoclorados e piretróides não tiveram efeito significativo na variabilidade
de ChEs e diminuíram a atividade média de ChEs de forma semelhante. De fato,
observamos um efeito preciso (ou seja, intervalo de confiança mais estreito) dos
piretróides na atividade média da ChEs, o que apóia descobertas anteriores sobre
o quão tóxico esse inseticida pode ser para os peixes (Kaviraj e Gupta, 2014;Ullah
et al., 2019;Vieira e dos Reis Martinez, 2018). Possivelmente, porque compostos
organoclorados e piretróides específicos têm o mesmo modo de ação (ou seja,
inibição do receptor GABA e ativação dos canais de sódio) (Casida e Durkin, 2013b;
Costa, 2015), detectamos um efeito comparável na variabilidade e atividade de
ChEs. No entanto, os organoclorados são muito mais perigosos do que os
piretróides devido à sua estabilidade e alta lipossolubilidade, o que garante sua
persistência no meio ambiente e efeitos tóxicos duradouros em animais não-alvo.
Costa, 2015;Jayaraj e outros, 2016).
Herbicidas organofosforados (ou seja, glifosato) e oxazolidinonas (ou
seja, clomazona) foram os únicos herbicidas a afetar a atividade média da
ChEs. Seu modo de ação é direcionado a enzimas vegetais específicas
envolvidas em vias metabólicas, como a biossíntese de aminoácidos
aromáticos e carotenóides, respectivamente (Mensage e Antoniou, 2017;
Pereira e outros, 2013). No entanto, há relatos de inibição da ChE em peixes
expostos ao glifosato.Braz-Mota et al., 2015;de Moura e outros, 2017;
Modesto e Martinez, 2010) e clomazona (Miron e outros, 2005; Murussi et al.,
2015;Pereira e outros, 2013), e nossas descobertas suportam esses
resultados anteriores. Além disso, nossos resultados indicaram que a
magnitude de seus efeitos são semelhantes aos da exposição a piretróides e
organoclorados, fornecendo evidências do impacto tóxico que essas classes
podem ter em peixes.
Alguns argumentam que compostos encontrados em pesticidas de uso final
considerados inertes e inócuos são, de fato, mais tóxicos do que o ingrediente
ativo (Mesnage et al., 2019). Por exemplo, surfactantes e formulações à base de
glifosato foram descritos como causadores de genotoxicidade, estresse oxidativo
e citotoxicidade em peixes e outros animais aquáticos.Folmar et al., 1979; Tsui e
Chu, 2003; Guilherme e outros, 2012). Ao contrário dessas descobertas e de nossa
previsão inicial, descobrimos que
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Ciência do Meio Ambiente Total 757 (2021) 143829
ingredientes ativos de alta qualidade foram mais prejudiciais aos meios ChEs de peixes do que as
formulações comerciais.
Possivelmente esse resultado oposto é uma consequência de como os
experimentos são concebidos e conduzidos. Existe uma heterogeneidade
significativa entre as concentrações de ingredientes de grau analítico e
formulações comerciais, o que pode dificultar as comparações. Por exemplo,
um estudo particular avaliou os efeitos do diazinon expondo peixes a 0,15
mg/l de grau analítico (Gaworecki e outros, 2009), enquanto outro estudo
também utilizou 0,15 mg/l de uma formulação comercial de diazinon como
sua alta concentração (Sharbidre e outros, 2011). Uma quantidade elevada
de um ingrediente ativo puro pode ter excedido o efeito de surfactantes ou
qualquer outro ingrediente presente em formulações comerciais. Portanto,
parece crucial considerar o tipo de composto ao projetar experimentos e
selecionar as concentrações de exposição.
4.5. Limitações e direções possíveis
Os resultados da regressão de Egger e da análise trim-and-fill indicam viés de
publicação e relatórios seletivos de estudos incluídos em nosso conjunto de
dados. Grandes diferenças médias entre peixes de controle e expostos parecem
estar super-representadas em nosso conjunto de dados, o que pode indicar que
estudos relatando a inibição de ChEs são mais prováveis de serem publicados do
que resultados nulos (Jennions et al., 2013). Além disso, excluímos estudos de
nossa análise porque informações relevantes (por exemplo, tamanho da amostra
de controle e/ou grupos de tratamento, bem como erro padrão; ou detalhes sobre
como o experimento foi conduzido) estavam ausentes ou mal relatadas. A
exclusão desses estudos pode ter contribuído para o viés detectado em nossos
resultados. Assim, uma mudança nas práticas de publicação é crucial, não apenas
em como os periódicos selecionam os resultados, mas também em como os dados
são relatados nos estudos.
Além disso, os resultados de nossas meta-regressões foram limitados pela
quantidade de dados que conseguimos extrair para cada variável moderadora.
Por exemplo, apenas 939 de um total de 1602 tinham informações sobre o
comprimento dos peixes, uma informação essencial que os estudos deixaram de
relatar. Os dados ausentes poderiam ter sido úteis para estabelecer uma relação
mais forte entre o tamanho e a atividade do ChEs. Além disso, a maioria das
estimativas veio de estudos sobre inseticidas e herbicidas, enquanto apenas uma
pequena fração de fungicidas (ou seja, 16 estimativas), indicando uma lacuna de
pesquisa no campo da toxicologia de peixes. Além disso, a maioria das classes de
pesticidas teve muito pouca cobertura (por exemplo, QUATs (k = 2), triazol (k = 11),
fenilpirazol (k = 4) e inseticidas derivados de micróbios (k = 2)), o que pode apontar
para onde estudos futuros devem concentrar esforços.Gibbons e outros, 2015;
Simon-Delso et al., 2015), estudos futuros devem se concentrar nos efeitos dos
neonicotinóides, que foram representados apenas por 17 estimativas de 4 estudos
em nosso conjunto de dados. As lacunas relatadas aqui, se preenchidas, poderiam
avançar ainda mais nossa compreensão dos efeitos dos pesticidas nos peixes.
5. Conclusões
As colinesterases são biomarcadores bem estabelecidos de contaminação
ambiental. Devido à sua metodologia simples, barata e reprodutível e resposta
consistente a uma variedade de contaminantes, os ChEs são ferramentas
confiáveis para avaliar a saúde dos peixes. Nossos resultados não apenas
validam sua confiabilidade, mas também elucidam quais fatores influenciam sua
resposta e em que medida. Conforme declarado anteriormente, as atividades de
AChE e BChE são complementares, e as práticas de monitoramento ambiental se
beneficiarão da medição de ambas, independentemente do tecido. Além disso, o
tamanho dos peixes juvenis é uma importante fonte de variação que afeta a
atividade média e a variabilidade de ChEs. Por esta razão, se não for possível usar
peixes de tamanho semelhante, a relação entre ChE e comprimento deve ser
considerada para evitar resultados confusos. Finalmente, nossa análise identificou
diferenças entre tipos e classes de pesticidas e, como resultado, pudemos
destacar lacunas de pesquisa e direções para estudos futuros. Por exemplo,
estudos sobre pesticidas atualmente relevantes, como os neonicotinoides, são
escassos e essa falta de dados dificulta a avaliação de seus efeitos nos ChEs.
MS Santana, L. Sandrini-Neto, M. Di Domenico et al.
Portanto, para identificar relações robustas de causa e efeito entre pesticidas e ChEs de
peixes, estudos futuros devem se concentrar em preencher as lacunas aqui encontradas.
Declaração de contribuição de autoria do CRediT
Manuela S. Santana:Conceituação, Metodologia, Análise formal,
Investigação, Curadoria de dados, Redação - rascunho original.
Leonardo Sandrini-Neto:Conceituação, Análise formal, Validação,
Visualização.Maikon Di Domenico:Recursos, supervisão, redação -
revisão e edição.Maritana Mela Prodocimo:Recursos, Supervisão,
Aquisição de financiamento, Redação - revisão e edição.
Declaração de interesse concorrente
Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes
conhecidos ou relacionamentos pessoais que possam parecer influenciar o
trabalho relatado neste artigo.
Agradecimentos
Manuela S. Santana agradece a bolsa da CAPES (Coordenação de
Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior) (nº
88882.3882555/2019-01).
Apêndice A. Dados suplementares
Dados complementares a este artigo podem ser encontrados online emhttps://doi.
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