The Etiology of Preeclampsia - TRADUÇÃO

Manuscrit
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Manus
aut
Ma
do
autor Acesso Público HHS
Manuscrito do autor
Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.
Publicado na forma final editada como:
Sou J. Obsteto Ginecol . 2022 fevereiro; 226(2 Suplemento): S844–S866. doi:10.1016/j.ajog.2021.11.1356.
A etiologia da pré-eclâmpsia
Eunjung JUNG, MD1,2, Roberto ROMERO, MD, DMedSci1,3,4,5,6, Lami YEO, MD1,2, Nardhy GOMEZ-LOPEZ,
PhD1,2,7, Piya CHAEMSAITHONG, MD, PhD1,2,8 , Adithep JAOVISIDHA, MD8, Oferta EREZ, MD1,2,9
1 Ramo de Pesquisa em Perinatologia, Divisão de Obstetrícia e Medicina Materno-Fetal, Divisão de Pesquisa

Intramural, Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano Eunice Kennedy Shriver, Institutos Nacionais
de Saúde, Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA (NICHD/NIH/DHHS), Bethesda, MD e Detroit, MI.
do
autor
2Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Wayne State University School of Medicine, Detroit,
MI.
3Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Universidade de Michigan, Ann Arbor, MI.
4Departamento de Epidemiologia e Bioestatística, Michigan State University, East Lansing, MI.
5Centro de Medicina Molecular e Genética, Wayne State University, Detroit, MI.
6Detroit Medical Center, Detroit, MI.
7Departamento de Bioquímica, Microbiologia e Imunologia, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI.
8Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Faculdade de Medicina, Hospital Ramathibodi, Universidade Mahidol,

do
Bangkok, Tailândia.
9Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, HEmek Medical Center, Afula, Israel.
Abstrato
Uma tarefa fundamental da medicina é a compreensão das causas das doenças. A pré-eclâmpsia e a
eclâmpsia, um distúrbio enigmático e indescritível, foram rotuladas como a “doença das teorias”.
A pré-eclâmpsia é uma das “grandes síndromes obstétricas” na qual processos patológicos múltiplos e às
vezes sobrepostos ativam uma via comum composta de ativação de células endoteliais, inflamação
intravascular e estresse sinciciotrofoblástico. Este artigo aborda as possíveis etiologias, ou explicações causais,
da pré-eclâmpsia. O papel da isquemia útero-placentária está bem estabelecido, com base em um sólido conjunto
de evidências clínicas e experimentais. O papel causal dos microrganismos ganhou reconhecimento através da
constatação de que a doença periodontal e
Correspondência: Roberto Romero, MD, D.Med.Sci., Perinatology Research Branch, NICHD/NIH/DHHS, Hutzel Women's Hospital, 3990 John R, 4 Brush, Detroit,
Michigan 48201, EUA, Telefone: (313) 993-2700 , prbchiefstaff@med.wayne.edu.
O Dr. Romero contribuiu para este trabalho como parte de suas funções oficiais como funcionário do Governo Federal dos Estados Unidos.
Divulgação: Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
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Manuscrit
Manus JUNG et al. Página 2
aut
Ma
do a disbiose intestinal materna está ligada à aterosclerose e, portanto, possivelmente a um subconjunto de pacientes com
pré-eclâmpsia. Os relatórios recentes que indicam que a infecção por SARS-CoV-2 parece estar causalmente ligada à pré-
eclâmpsia são revistos, bem como os mecanismos pelos quais esta infecção viral pode causar esta síndrome. Fatores
autor
etiológicos específicos, como a quebra da tolerância imunológica materno-fetal, que se acredita ser responsável pelo excesso
de pré-eclâmpsia na primipaternidade e na doação de óvulos - podem operar, em parte, através da isquemia útero-
placentária, enquanto outros, como o envelhecimento placentário, podem operar em grande parte através do estresse
sinciciotrofoblástico. Este artigo também examina a natureza da associação entre diabetes mellitus gestacional e obesidade
materna na pré-eclâmpsia. Os vários papéis da autoimunidade, doenças fetais e distúrbios endócrinos também são
discutidos. Uma maior compreensão dos fatores etiológicos da pré-eclâmpsia é essencial para melhorar o tratamento e a
prevenção.
Condensação:
Este artigo descreve os fatores de risco causais, ou etiologia, da pré-eclâmpsia.

do
autor
Palavras-chave
receptor II de angiotensina; aterosclerose; autoanticorpos; Síndrome de Ballantyne; índice de massa corporal;

COVID 19; Síndrome de Cushing; disfunção de células endoteliais; incompatibilidade genética; diabetes mellitus gestacional; mola
hidatiforme; hidropisia fetal; hiperaldosteronismo; hiperparatireoidismo; hipertensão; infecção; inflamação; resistência a insulina;
disbiose intestinal; rejeição materna antifetal; síndrome metabólica; síndrome do espelho; gravidez molar; obesidade;
envelhecimento placentário; isquemia placentária; lesões placentárias de má perfusão vascular materna; primipaternidade;
proteinúria; SARS-CoV-2; distúrbios respiratórios do sono; distúrbios do sono; ronco; tolerância
Introdução
do
Uma tarefa fundamental da medicina é a compreensão das causas das doenças.
A pré-eclâmpsia e a eclâmpsia, os distúrbios enigmáticos e indescritíveis da gravidez, foram rotuladas como
“doenças das teorias”. A pré-eclâmpsia e a eclâmpsia estão entre as “grandes síndromes obstétricas” nas quais
processos patológicos múltiplos e por vezes sobrepostos ativam uma via comum que leva ao reconhecimento clínico
destas doenças.
Tal como a síndrome do trabalho de parto prematuro é reconhecida pelas manifestações clínicas de
activação da via comum do parto (isto é, aumento da contratilidade uterina, remodelação cervical e activação da
membrana e da decidual), o mesmo acontece com a pré-eclâmpsia e a eclâmpsia. Sua via comum consiste na
ativação de células endoteliais, inflamação intravascular e estresse sinciciotrofoblástico, e o diagnóstico tem
tradicionalmente se baseado na detecção de hipertensão e proteinúria, embora organizações profissionais tenham
recomendado recentemente que o diagnóstico pode ser feito na ausência de proteinúria quando os pacientes
apresentam evidência de envolvimento multissistêmico.
Uma vasta literatura descreve os factores de risco para pré-eclâmpsia e eclâmpsia (ou seja, as condições que
aumentam a probabilidade destas síndromes, mas não são necessariamente causais).
No entanto, a elucidação dos fatores etiológicos ou causais é necessária para tratar e prevenir a doença com sucesso.
Este artigo revisa as evidências que ligam esses fatores etiológicos à pré-eclâmpsia e à eclâmpsia, resumidas na
Figura 1.

Manuscrit
aut
Ma Isquemia útero-placentária
O principal mecanismo da doença implicado na etiologia da pré-eclâmpsia e da eclâmpsia é a

do
isquemia útero-placentária. Em 1914, James Young propôs que a interferência do suprimento sanguíneo
autor
uterino para a placenta levaria a infartos placentários que, por sua vez, liberariam toxinas na circulação
materna, causando assim eclâmpsia.1 Essa teoria baseava-se na demonstração de que os infartos
placentários eram observado em pacientes com eclâmpsia e em estudos com animais que mostraram
injeções subcutâneas de extratos de placenta humana autolisada em cobaias provocaram convulsões,
necrose hepática focal e lesões renais, semelhantes às observadas em mulheres que morreram de
eclâmpsia.1 Dixon e Taylor relataram que injeções intravenosas de extratos de placenta humana
fresca induziram um aumento na pressão arterial em gatos, coelhos e cães, semelhante aos efeitos da
adrenalina.2 Portanto, a busca pelas causas da pré-eclâmpsia e da eclâmpsia e pela identidade das
“toxinas” circulantes ”começou há mais de 100 anos.
do
Evidências adicionais que apoiam o papel da isquemia útero-placentária vieram de estudos de Ogden,
autor
Hildebrand e Page, que relataram que o pinçamento da aorta abdominal abaixo das artérias renais (para
evitar hipertensão renovascular) em cães reduziu a perfusão útero-placentária; além disso, esta resposta foi
seguida por hipertensão materna que se resolveu após a liberação do clamp.3 Como essa resposta
hipertensiva não foi observada em animais não grávidos, os pesquisadores concluíram que os sinais
responsáveis pela hipertensão devem ter se originado no útero gravídico.3 Outro a observação reforçou esta
interpretação: após a remoção do útero grávido, o pinçamento da aorta não provocou hipertensão (Figura 2).3,
4
Estudos subsequentes reforçaram este conceito, demonstrando que a isquemia placentária, gerada
pela colocação de clipes de prata nas artérias uterinas de cadelas grávidas, levava à hipertensão e à
proteinúria.5 Duas linhas de evidência apoiavam a visão de que a isquemia placentária, em vez da
do
isquemia uterina, era fundamental. Primeiro, sabia-se que pacientes com gravidez abdominal desenvolviam
pré-eclâmpsia, uma vez que o local de implantação estava fora do útero.6 Em segundo lugar, a colocação
de uma sutura Z através da placenta para gerar isquemia resultou no desenvolvimento de hipertensão
e proteinúria (Figura 3A- 3C).7 Além disso, a existência de uma “toxina” circulante, apoiada pela observação
de que a administração de sangue de um coelho com isquemia placentária experimental causada pela
sutura Z, resultou em hipertensão em animais não grávidos (Figura 3D). 7
A primeira evidência in vivo indicando que mulheres com pré-eclâmpsia apresentavam diminuição do fluxo
sanguíneo materno-placentário foi relatada por McClure Browne e Veall,8 que descreveram a injeção
de sódio radioativo no espaço coriodecidual de mulheres com gravidez normal e naquelas afetadas por
pré-eclâmpsia. Os investigadores observaram que o fluxo sanguíneo a termo era de 600 mL/minuto, mas era
substancialmente menor em pacientes com pré-eclâmpsia.
Essas observações foram confirmadas com diferentes traçadores radioativos em estudos
subsequentes.9-13 Por exemplo, Lunell et al. 13 relataram que o fluxo sanguíneo útero-placentário foi reduzido
em 50% em pacientes com pré-eclâmpsia e que a redução foi maior naqueles com pré-eclâmpsia grave do
que em pacientes com pré-eclâmpsia grave. aqueles com doença leve.

Manuscrit
aut
Ma
do O papel da isquemia placentária na patogênese da pré-eclâmpsia está agora bem estabelecido.
Na verdade, o modelo animal da síndrome mais frequentemente implementado é a redução crônica
da perfusão útero-placentária em ratas grávidas, gerada pela colocação de um clipe de
autor
constrição ao redor da aorta, abaixo das artérias renais e antes da origem das artérias uterinas,
aos 14 dias de gestação. 14 Além disso, esse efeito levou a uma redução no fluxo sanguíneo
placentário em aproximadamente 40%, um aumento na pressão arterial em 20-25 mm Hg no
19º dia de gravidez, aumento da resistência vascular, diminuição do débito cardíaco e da taxa de
filtração glomerular, e o aparecimento frequente de proteinúria.14 Este modelo recapitulou dois dos
muitos achados da pré-eclâmpsia: (1) um aumento nas concentrações circulantes do receptor-1
do fator de crescimento endotelial vascular solúvel (sVEGFR-1; também conhecido como tirosina
quinase 1 semelhante a fms solúvel [sFlt-1]) e endoglin, e (2) um aumento nas concentrações
de citocinas pró-inflamatórias, como fator de necrose tumoral alfa (TNF-ÿ) e interleucina-6 (IL-6).
Um modelo semelhante de pré-eclâmpsia em primatas não humanos, desenvolvido em
babuínos grávidos por ligação seletiva de uma artéria uterina, levou ao desenvolvimento de
do
hipertensão, proteinúria e aumento da produção de sFlt-1.15 É importante ressaltar que a
autor
administração de RNAs interferentes curtos, que silenciam três das isoformas de mRNA sFlt-1,
suprimiu a superexpressão de sFlt-1 e reduziu a hipertensão e a proteinúria.16 Esses estudos
sugerem que o fator solúvel, ou “toxina”, responsável pela hipertensão é, pelo menos em parte,
sFlt-1. O leitor deve consultar a revisão de Bakrania, George e Granger17 neste Suplemento
para obter mais detalhes sobre o modelo e os eventos fisiopatológicos causados pela isquemia útero-placentária.
Qual é a causa da isquemia placentária em mulheres com pré-eclâmpsia? A explicação

tradicional tem sido que um defeito na placentação leva à isquemia18, 19 mas, mais recentemente,
um sistema cardiovascular materno disfuncional foi implicado.20 As anomalias do desenvolvimento
incluem falha na transformação fisiológica das artérias espirais, que são caracterizadas por um
diâmetro estreito e retenção do músculo na camada média da parede do vaso.18, 19 Acredita-
se que a persistência da cobertura muscular torne os vasos suscetíveis ao efeito de agentes
do
vasoconstritores. Além disso, as artérias afetadas pela falha na transformação fisiológica têm
maior probabilidade de se desenvolver (Figuraaterose
4), o que também estreita a luz do vaso e compromete
ainda mais a perfusão placentária.21-26 A aterose é uma lesão específica das artérias espirais,
que equivale à lesões ateroscleróticas observadas nas artérias coronárias. A Figura 5 ilustra as
lesões típicas de aterose nas artérias espirais e mostra macrófagos carregados de lipídios com
deposição de gotículas de gordura detectadas com coloração de óleo vermelho-O. Uma revisão
sistemática e metanálise mostraram que lesões placentárias consistentes com má perfusão
vascular materna (por exemplo, infarto placentário, falha na transformação fisiológica das artérias
espirais, aterose aguda) são quatro a sete vezes maiores em pacientes com pré-eclâmpsia do que
naquelas com pré-eclâmpsia. uma gravidez normal.27 Uma revisão abrangente sobre a
falha na transformação fisiológica e a aterose da artéria espiral feita por Staff et al 28 está
disponível como parte deste Suplemento. A aterose não é específica da pré-eclâmpsia, e esse
tipo de lesão foi relatada em outras condições relacionadas à gravidez, como aborto
espontâneo,29 trabalho de parto prematuro,30 ruptura pré-termo das membranas pré-parto,31
restrição de crescimento fetal32, 33 e morte fetal. .25, 29 Propusemos que a isquemia
placentária é um importante mecanismo de doença em várias síndromes obstétricas e que o
momento, a gravidade e a duração do insulto podem explicar a ocorrência clínica de diferentes síndromes obstétricas.34

Manuscrit
aut
Ma As seguintes evidências apoiam uma ligação causal entre isquemia placentária e pré-eclâmpsia: (1) a isquemia induzida
experimentalmente em vários modelos animais leva à hipertensão e proteinúria;3, 5, 7

do
(2) o fluxo sanguíneo uterino é menor em pacientes com pré-eclâmpsia do
autor
que em mulheres grávidas normais;8, 11, 13 (3) lesões histopatológicas da placenta indicativas de
isquemia (muitas vezes referidas como má perfusão vascular materna) são achados frequentes
e
consistentes 27 na pré-eclâmpsia (4) o fracasso da transformação fisiológica do
e eclampsia; artérias espirais e aterose são características típicas da pré-eclâmpsia;28, 35 (5) o
índice de pulsatilidade da artéria uterina (parâmetro para avaliar a resistência ao fluxo) é maior em
pacientes com pré-eclâmpsia do que em gestantes normais; esse achado pode ser observado
durante o segundo trimestre da gravidez, semanas ou até meses antes do desenvolvimento
da doença;36, 37 (6) a relação fator de crescimento placentário plasmático materno (PlGF)/sFlt-1,
um marcador não invasivo de lesões da má perfusão vascular materna, é elevada no momento do
início da doença e antes do desenvolvimento da pré-eclâmpsia;38-44 e (7) um bloqueio do mRNA
de sFlt-1 reduz a hipertensão e a proteinúria.16 A frequência de lesões placentárias da mãe má
do
perfusão vascular, de anormalidades no Doppler da artéria uterina e de alterações de biomarcadores
autor
(por exemplo, PlGF/sFlt-1) é maior na pré-eclâmpsia prematura do que na pré-eclâmpsia a termo,
sugerindo que a isquemia desempenha um papel diferente na pré-eclâmpsia de início precoce versus
na pré-eclâmpsia de início tardio .45-48
O argumento da isquemia como fator etiológico poderia ser ainda mais persuasivo se o tratamento da
isquemia pudesse prevenir a ocorrência de pré-eclâmpsia. Esta evidência é difícil de gerar em
mulheres grávidas. No entanto, pode-se argumentar que a eficácia da aspirina na redução da taxa
de pré-eclâmpsia prematura49 é alcançada através da prevenção da trombose arterial nas artérias
espirais e no espaço interviloso, pois este é o mecanismo proposto para a aspirina na prevenção do
infarto do miocárdio na aterosclerose .50 Esta interpretação também explicaria a falta de eficácia da
aspirina na prevenção da pré-eclâmpsia a termo, uma vez que a isquemia parece desempenhar um
papel menor.
do
Infecção materna
A infecção materna tem sido implicada na etiologia da pré-eclâmpsia e da eclâmpsia desde o

início do século XX . Albert51 propôs que as “toxinas” responsáveis pela eclâmpsia eram produto
de alterações putrefativas na cavidade uterina causadas pela ação de bactérias (“uma endometrite
microbiana latente”). Na verdade, um microrganismo 'Bacilo
eclâmpsia' foi proposta como a causa.52, 53 Esta visão caiu progressivamente em desuso
porque a pré-eclâmpsia e a eclâmpsia não apresentam as características típicas, por exemplo,
febre, de uma doença infecciosa. No entanto, a ideia de que microrganismos podem estar
envolvidos na gênese da pré-eclâmpsia e da eclâmpsia reaparece na literatura a cada poucos anos
e ressurgiu recentemente com base na relação entre doença periodontal, infecção do trato urinário,
infecção por SARS-CoV-2 e doença materna. disbiose intestinal.
Doença periodontal – A melhor evidência para apoiar uma relação entre microrganismos
e pré-eclâmpsia deriva de estudos de doença periodontal, o que aumenta o risco de desenvolver
esta síndrome relacionada à gravidez (OR 1,76; intervalo de confiança (IC) de 95% 1,43-2,18) .54 O
termo doença periodontal refere-se a uma condição inflamatória causada por disfunção imunológica
iniciada por bactérias na cavidade oral.55 O espectro

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Ma
do A variedade de doenças varia desde gengivite (inflamação apenas dos tecidos moles) até a destruição da
inserção do tecido conjuntivo e do osso alveolar, o que pode eventualmente levar à perda do
dente.55 As bactérias no espaço periodontal podem ser liberadas durante procedimentos odontológicos
autor
ou no decorrer de procedimentos odontológicos. doença grave, levando a uma resposta inflamatória
sistêmica que pode causar danos e locais de sementes no sistema cardiovascular.56 Na verdade, fortes
evidências indicam que a doença periodontal é um fator de risco para doenças cardiovasculares
ateroscleróticas, incluindo aterosclerose, doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral e atrial.
fibrilação.57, 58 Em resumo, tais evidências denotam que 1) microrganismos encontrados no espaço
periodontal podem causar bacteremia;59 2) bactérias da cavidade oral foram encontradas em placas
ateromatosas;60 e 3) infecções periodontais podem induzir lesões vasculares em a aorta e as
artérias coronárias.57, 61 Em um modelo animal de hiperlipidemia, ou seja, camundongos nulos para apolipoproteína E, um medicamento
infecção com Porphyromonas gengivalis levou a placa na aorta (Figura 6).61 Semelhante
resultados foram relatados em um modelo de camundongos nulos para integrina ÿ6 com infecção
polimicrobiana e patógenos periodontais.62 O papel etiológico da doença periodontal na pré-eclâmpsia é
do
baseado nos mesmos mecanismos que ligam a doença periodontal e a aterosclerose.
autor
Offenbacher, Beck, Boggess e Murtha63 forneceram evidências clínicas, epidemiológicas e

experimentais de que a doença periodontal está causalmente ligada à pré-eclâmpsia. Por exemplo,
mulheres com doença periodontal que apresentam concentração elevada de proteína C reativa (PCR)
apresentam risco aumentado de desenvolvimento de pré-eclâmpsia em comparação com aquelas sem
doença periodontal (risco relativo ajustado (RRa) 5,8; IC 95% 1,2–26,9) .63 Uma PCR elevada indicaria
que a doença periodontal levou a um processo inflamatório sistêmico, proporcionando assim uma ligação
entre a doença periodontal e a pré-eclâmpsia.
Infecção do trato urinário – A relação entre colonização microbiana do trato urinário materno e pré-eclâmpsia
também foi relatada. Uma revisão sistemática observou que as infecções do trato urinário estão
associadas à pré-eclâmpsia (OR 1,57; IC 95% 1,45-1,70).54 No entanto, as definições de caso têm sido
do
amplas e incluem pielonefrite, infecções do trato urinário inferior e bacteriúria assintomática

como um grupo. 64, 65 Quando a análise de subgrupo é realizada, as evidências da associação
com pré-eclâmpsia enfraquecem ou desaparecem. Temos dúvidas de que a bacteriúria assintomática,
que não está associada a uma resposta inflamatória sistêmica,66 possa causar pré-eclâmpsia.
Casos isolados documentaram casos em que a pré-eclâmpsia está associada à malária,67-69 ao
citomegalovírus (CMV),70, 71 ao vírus da imunodeficiência humana,72, 73 mas a evidência é insuficiente
para apoiar a causalidade.
Observações experimentais que apoiam uma relação causal entre infecção e inflamação sistêmica e pré-
eclâmpsia indicam que a administração intravenosa de baixas doses de endotoxina em ratas grávidas no dia
14 de gestação resulta no desenvolvimento de pressão alta, proteinúria, baixa contagem de plaquetas e
depósitos glomerulares de fibrinogênio.74 A endotoxina bacteriana é um método utilizado para induzir uma
resposta inflamatória sistêmica e a ativação da trombina através da liberação de fator tecidual. Esses
mecanismos estão implicados na patogênese da pré-eclâmpsia.
Infecção por SARS-CoV-2 – No início da pandemia de COVID-19, reconheceu-se que um

subconjunto de pacientes não grávidas desenvolveu hipertensão,75-77 proteinúria,78-81

Manuscrit
aut
Ma trombocitopenia,82, 83 e enzimas hepáticas elevadas,84, 85 que se assemelham à pré-eclâmpsia
e hemólise, enzimas hepáticas elevadas e síndrome de baixa contagem de plaquetas
do
(HELLP). Uma meta-análise recente demonstrou que a infecção por SARS-CoV-2 durante a
autor
gravidez está associada a um aumento significativo nas chances de desenvolver pré-eclâmpsia
(OR 1,58; IC 95% 1,39-1,8), pré-eclâmpsia com características graves (OR 1,76; IC 95%
1,18-2,63), eclâmpsia (OR 1,97; IC 95% 1,01-3,84) e síndrome HELLP (OR 2,01; IC 95%
1,48-2,97).86 Além disso, há uma relação dose-resposta entre SARS-CoV-2 infecção e o
subsequente desenvolvimento de pré-eclâmpsia (Figura 7).87 Pacientes com COVID-19 grave
tiveram um risco 5 vezes maior de pré-eclâmpsia do que aqueles com COVID-19
assintomático.87 O intervalo mediano entre a infecção materna por SARS-CoV-2 e o
desenvolvimento subsequente da pré-eclâmpsia é de 3,8 semanas (intervalo interquartil, 0,29-11,5).88
Foi proposto que um mecanismo pelo qual a infecção por SARS-CoV-2 pode estar causalmente
ligada à pré-eclâmpsia envolve disfunção endotelial. Na verdade, o SARS-CoV-2 pode
infectar células endoteliais que normalmente expressam a enzima conversora de angiotensina
do
autor
2 (ACE2), um dos receptores de entrada celular do vírus, levando à endotelite.89, 90 A
infecção endotelial pode induzir a ativação de trombina, intravascular inflamação (ou seja,
uma tempestade de citocinas) e danos à microvasculatura em órgãos-alvo; esta suscetibilidade
leva, em última análise, à natureza multissistêmica da síndrome, que inclui não apenas
envolvimento renal, mas também disfunção do sistema nervoso central e convulsões.91-93
Portanto, um processo infeccioso, que atinge o endotélio, poderia levar a uma síndrome
semelhante a pré-eclâmpsia e eclâmpsia (Figura 8).
De interesse, mulheres grávidas com infecção por COVID-19 que desenvolveram sintomas
semelhantes aos da pré-eclâmpsia: a recuperação da infecção por SARS-CoV-2, seguida
pela resolução da hipertensão, ocorreu sem a entrega do feto e da placenta.94 Permanece
uma questão em aberto se a pré-eclâmpsia, após infecção por SARS-CoV-2, pode ou não exigir
do
envolvimento placentário. As concentrações séricas e plasmáticas de sFlt-1, um marcador de

disfunção endotelial, foram elevadas em indivíduos não grávidas com COVID-19.95 Este
achado é consistente com outro estudo em mulheres grávidas com COVID-19 grave que
apresentaram uma concentração plasmática materna elevada de sFlt -1 e uma alta
proporção sFlt-1/PlGF.96 A suscetibilidade genética pode explicar por que algumas mulheres
com infecção por COVID-19 desenvolvem pré-eclâmpsia, mas outras não.97, 98
Disbiose intestinal materna – A microbiota intestinal humana desempenha um papel importante na

nutrição do hospedeiro, na captação de energia e nas respostas imunológicas a potenciais
patógenos.99-103 A gravidez normal representa um estado em que ocorre uma grande reorganização
da distribuição de energia (colheita, armazenamento e gasto ) está relacionado à necessidade
de apoiar o crescimento e desenvolvimento do feto e da placenta. A remodelação da microbiota
intestinal durante a gravidez humana normal, relatada para o terceiro trimestre de gravidez, indicou um
global na e Actinobactérias e uma redução na riqueza microbiana.104 Quando o
Proteobactérias
aumento
conteúdo intestinal de mulheres grávidas normais no terceiro trimestre foi administrado a

camundongos livres de germes, aumentou a adiposidade e a resistência à insulina,105 que foram
atribuídas aos efeitos pró-inflamatórios da microbiota intestinal.104

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aut
Ma
do A disbiose intestinal, ou um desequilíbrio entre as comunidades microbianas do intestino humano,
está agora implicada no desenvolvimento de aterosclerose,106, 107 hipertensão,108, 109 proteinúria,110
síndrome cardiometabólica,111, 112 e, recentemente, pré-eclâmpsia.113-117 Uma ligação causal entre
autor
disbiose intestinal e doença cardiovascular foi derivada de uma observação de que o transplante de
material fecal de indivíduos humanos hipertensos e não grávidos para camundongos livres de germes
levou à hipertensão.108 Da mesma forma, transplantes fecais de camundongos propensos à aterosclerose
podem transmitir a doença a camundongos suscetíveis (por exemplo, camundongos nulos para
apolipoproteína E).118 Este efeito foi atribuído, pelo menos em parte, ao N-óxido de trimetilamina (TMAO),
um metabólito derivado de bactérias da colina e da carnitina que está presente na disbiose intestinal e tem
foi demonstrado que acelera o desenvolvimento da aterosclerose.107, 118
Foram relatadas alterações na microbiota intestinal humana na pré-eclâmpsia,114, 115, 117, 119 , que
persistem 6 semanas após o parto.120 As alterações incluem uma redução na microbiota microbiana.
fardo com Firmicutes, Clostridia, Clostridiales, e Ruminococo e um aumento
em Bacteroidetes, Proteobactérias, Actinobactérias, Bacteroidia, Gammaproteobactérias e
do
autor
Enterobactérias (Figura 9A).119 Além disso, o estudo fornece evidências para apoiar
causalidade: transplantes fecais de mulheres grávidas com pré-eclâmpsia em camundongos levaram
ao desenvolvimento da síndrome.115 O paradigma experimental exigia a administração de material fecal
de mulheres grávidas com e sem pré-eclâmpsia a camundongos não grávidos que receberam
antibióticos por 5 dias (para alterar a flora intestinal); os camundongos foram alojados em
instalações livres de patógenos.115 Seis semanas após a primeira inoculação fecal, os camundongos
foram acasalados.115 Camundongos grávidos que receberam o transplante de microbiota fecal de
mães com pré-eclâmpsia desenvolveram pressão arterial sistólica elevada e proteinúria, e deram
menos ovos vivos. filhotes do que camundongos que recebem transplante de microbiota fecal de
mulheres com gravidez normotensa (Figura 9B).115 Coletivamente, essas evidências sugerem um
papel para a disbiose intestinal na pré-eclâmpsia. No entanto, é necessária uma investigação mais
aprofundada sobre os mecanismos precisos que podem explicar este fenómeno, bem como a
do
susceptibilidade de algumas mulheres grávidas em comparação com outras.
Diabetes mellitus gestacional, obesidade materna e síndrome metabólica
Diabetes mellitus gestacional – O diabetes mellitus gestacional é um fator de risco independente

para pré-eclâmpsia, após ajuste para fatores de confusão.121, 122 Em um estudo retrospectivo
de 647.392 gestações, mulheres com diabetes gestacional tiveram um risco aumentado de pré-
eclâmpsia (odds ratio ajustado (aOR) 1,29; IC 95% 1,19-1,41).121 O diabetes mellitus preexistente
também foi associado ao desenvolvimento de pré-eclâmpsia: uma revisão sistemática relatou
que o diabetes mellitus antes da gravidez estava associado a um risco aumentado de pré-eclâmpsia
(RRa 3,56; IC 95% 2,54-4,99). ).123 O diabetes mellitus é considerado fortemente associado à pré-
eclâmpsia de início tardio, em vez de pré-eclâmpsia de início precoce (início precoce: aOR
1,87, IC 95% 1,6-2,18; início tardio: aOR 2,46, IC 95% 2,32-2,61).124 O Grupo de Pesquisa
Cooperativa de Estudo de Hiperglicemia e Resultados Adversos na Gravidez (HAPO) relatou
uma associação positiva significativa entre o grau de hiperglicemia materna e pré-eclâmpsia: a
razão de chances para cada aumento de 1-SD nas concentrações de glicose (jejum, uma hora
e duas horas após um teste de tolerância à glicose de 75 mg) variou de 1,21 a 1,28,125

Manuscrit
aut
Ma
do Um papel causal foi reforçado pela observação de que o tratamento do diabetes mellitus gestacional
com dieta,126 insulina127, 128 e metformina129-132 reduz o risco de pré-eclâmpsia.
Dois ensaios clínicos randomizados demonstraram que o tratamento do diabetes mellitus gestacional
autor
com insulina reduz o risco de pré-eclâmpsia (efeito ajustado do tratamento: 0,70; IC 95%
0,51-0,95).127, 128 A metformina está associada a um risco reduzido de pré-eclâmpsia (RR 0,68). ;
IC 95% 0,48–0,95)131 e prolongamento da gestação em mulheres com pré-eclâmpsia prematura
(mediana, 18 dias).133 Também foi relatado que o exercício pré-natal diminui a taxa de
diabetes mellitus gestacional em 38% e de pré-eclâmpsia em 41%, com base em os resultados
de uma revisão sistemática e metanálise.134
Coletivamente, as evidências sugerem uma relação causal entre diabetes mellitus gestacional
e pré-eclâmpsia, dada a consistência da associação, sua magnitude, a relação temporal e a eficácia
de intervenções, como insulina e metformina, na redução da taxa de pré-eclâmpsia.
do
Obesidade materna – A obesidade, definida por um índice de massa corporal (IMC) de 30,0 kg/m2
autor
ou mais, está fortemente associada à pré-eclâmpsia.135-137 Uma meta-análise de 29 estudos de

coorte prospectivos (1.980.761 participantes e 67.075 casos de pré-eclâmpsia) mostrou que a
obesidade materna foi significativamente associada ao desenvolvimento de pré-eclâmpsia (aOR 2,93;
IC 95% 2,58-3,33), e o risco foi ainda maior na obesidade grave (IMC ÿ 35 kg/m2; aOR 4,14; IC
95% 3,61-4,75) .138 Um achado semelhante foi relatado em mulheres com sobrepeso (IMC:
26,1-29,0 kg/m2 ) que apresentavam um risco aumentado de pré-eclâmpsia em comparação com
mulheres com IMC normal (RR 1,57; IC 95% 1,49-1,64).139
Além disso, foi encontrada uma relação dose-dependente entre o IMC pré-gravidez e o risco de
pré-eclâmpsia em mulheres nulíparas e multíparas num grande estudo epidemiológico (41.000
nulíparas e 29.000 multíparas) (Figuras 10).140 Dados do USA Collaborative Perinatal Project
do
indicaram resultados semelhantes para mulheres caucasianas e afro-americanas (pré-eclâmpsia

grave: afro-americanas, OR 3,2, IC 95% 2,5-5,0; caucasianas, OR 3,4, IC 95% 2,1-5,6).141 A
maioria dos estudos considerou que a obesidade predispõe principalmente a pré-eclâmpsia de
início tardio.123, 141 No entanto, um estudo recente de base populacional, que utilizou dados de
estatísticas vitais dos EUA e incluiu 15,8 milhões de mulheres (48.007 casos de doença de início
precoce e 777.715 casos de doença de início tardio), demonstrou que a obesidade materna
está associado a um risco aumentado de doença de início precoce e de início tardio (por
exemplo, IMC 40 kg/m2 ou superior: doença de início precoce, RRa 2,18, IC 95% 2,12–2,24; doença
de início tardio: RRa 3,93, 95 IC % 3,91–3,96).142 Além disso, a perda de peso materno pré-
concepcional, seja com modificação do estilo de vida ou por cirurgia bariátrica, mostrou-se eficaz na
redução do risco de pré-eclâmpsia (OR 0,67; IC 95% 0,51-0,88).143
Síndrome metabólica – O termo “síndrome metabólica” refere-se a um conjunto de

anomalias metabólicas que inclui obesidade central, resistência à insulina, dislipidemia
aterogénica e hipertensão.144, 145 Esta síndrome está fortemente associada a inflamação sistémica,
stress oxidativo e disfunção endotelial, todas dos quais são características de pré-
eclâmpsia.146-149 Um estudo de coorte retrospectivo de 212.463 mulheres mostrou que a
presença de síndrome metabólica pré-gravidez estava associada a um risco aumentado de pré-
eclâmpsia (aOR 1,48; IC 95% 1,26-1,74).150 A pré-eclâmpsia é também um fator de risco para

Manuscrit
aut
Ma
do desenvolvimento subsequente de síndrome metabólica após o parto.151-154 Além disso, a cirurgia
bariátrica realizada antes da gravidez como tratamento para síndrome metabólica foi associada a uma menor
taxa de pré-eclâmpsia ou eclâmpsia (aOR 0,2; IC 95% 0,09-0,44).155
autor
Os mecanismos pelos quais a resistência à insulina predispõe ao desenvolvimento de pré-eclâmpsia estão
relacionados à inflamação intravascular e à disfunção das células endoteliais,156, 157 que é a via comum
da síndrome. No entanto, a resistência à insulina não é necessária nem suficiente para o desenvolvimento
da pré-eclâmpsia. A razão pela qual alguns pacientes com resistência à insulina desenvolvem pré-
eclâmpsia, mas não outros, é desconhecida.
Distúrbios do sono
Os distúrbios respiratórios do sono, um termo que abrange apneia obstrutiva do sono, ronco, episódios
periódicos de hipóxia, apneia central e hipopneia do sono, durante a gravidez são um fator de risco de pré-
eclâmpsia. Uma revisão sistemática e meta-análise de 120 estudos, que incluíram um total de 58.123.250
mulheres grávidas, indicaram que os distúrbios do sono materno durante a gravidez estavam associados
do
autor
a um risco aumentado de pré-eclâmpsia (OR 2,80; IC 95% 2,38-3,30);158 esses distúrbios incluíram
distúrbios respiratórios subjetivos do sono (OR 3,52; IC 95% 2,58-4,79), apneia obstrutiva do sono (OR 2,36;
IC 95% 2,00-2,79) e síndrome das pernas inquietas (OR 1,83; IC 95% 1,04-3,21). 158
O ronco é definido como a vibração das estruturas respiratórias resultante do fluxo turbulento
quando as vias aéreas superiores se estreitam durante o sono.159 É mais comum em mulheres
grávidas do que em mulheres não grávidas (14%-23% vs 4%)160, 161 e aumenta o risco de
hipertensão162 e de início de ronco durante a gravidez está associado à pré-eclâmpsia (OR 1,59; IC 95%
1,06-2,37).163 Evidências que apoiam uma relação causal entre ronco e pré-eclâmpsia indicaram que o
tratamento com pressão positiva contínua nasal nas vias aéreas (CPAP) ) melhorou a pressão arterial em
mulheres com pré-eclâmpsia.164, 165 Edwards et al164 relataram que o CPAP nasal autosetting
do
administrado durante o sono resultou em uma redução acentuada na pressão arterial (antes do
tratamento: média sistólica de 146 mm Hg e média diastólica de 92 mm Hg; após o tratamento: média sistólica
128 mm Hg e média diastólica 73 mm Hg).
Recentemente, Bourjeily et al166 relataram que mulheres grávidas com apneia obstrutiva do sono
apresentaram uma proporção de concentração plasmática materna de sFlt-1/PlGF mais alta do que aquelas
do grupo controle e que as concentrações maternas de sFlt-1 diminuíram após o tratamento com CPAP.167
Na gravidez normal, a pressão arterial tem um ritmo circadiano e é mais elevada durante o dia. Um
ritmo de pressão arterial diurna invertido (ou seja, a pressão arterial noturna era mais alta do que a
pressão arterial diurna) foi relatado na pré-eclâmpsia.168, 169 A arquitetura do sono, usando
polissonografia, mostrou que pacientes com pré-eclâmpsia tinham padrões de sono alterados,170
especificamente gastando mais tempo em sono de ondas lentas, em comparação com aquelas com
gravidez normal (43 ± 3 vs 21 ± 2; p < 0,001).170 Uma possível explicação para esse achado é que citocinas,
como IL-1 e TNF-ÿ , podem aumentar a quantidade de sono de ondas lentas,170 pois estão elevados
na circulação materna de pessoas com pré-eclâmpsia.171-173 Coletivamente, os mecanismos
propostos que ligam os distúrbios do sono e a pré-eclâmpsia envolvem inflamação intravascular e disfunção
das células endoteliais.

Manuscrit
aut
Ma Gravidez molar
A mola hidatiforme, uma doença trofoblástica gestacional caracterizada pela proliferação

do
anormal do trofoblasto e alterações hidrópicas das vilosidades coriônicas, está associada à pré-
autor
eclâmpsia174 e às vezes se apresenta antes das 20 semanas de gestação.175-178 A frequência da pré-
eclâmpsia em pacientes com mola hidatiforme varia de 27% a 40% e é provavelmente maior
em pacientes que ficam sem tratamento até o segundo trimestre.175-178
O mecanismo pelo qual uma mola hidatiforme completa causa pré-eclâmpsia envolve a produção
excessiva de sFlt-1. As concentrações séricas maternas de sFlt-1 foram 2 a 3 vezes maiores
em pacientes com mola hidatiforme do que naqueles com controle de mesma idade
gestacional;179 também foi relatada uma expressão aumentada de sFlt-1 no tecido molar.180 Além
disso, placentas com mola hidatiforme apresentaram expressão aumentada de LIGHT (TNFSF14, ou
membro da superfamília TNF 14), que foi co-localizada com sFlt-1 no tecido molar.181 As vilosidades
coriônicas no tecido molar são edematosas ou hidrópicas, o que são frequentemente avasculares ou
do
apresentam densidade vascular acentuadamente reduzida.175 Essas alterações capilares das
autor
vilosidades podem levar à produção excessiva de sFlt-1 que entra na circulação materna e,
consequentemente, ao desenvolvimento da síndrome de pré-eclâmpsia.
Doenças fetais
As doenças fetais específicas associadas ao desenvolvimento de pré-eclâmpsia incluem 1)

Ballantyne ou síndrome do espelho;225, 226 2) Trissomia 13 ou triploidia;227, 228 e 3) uma
complicação única de gestações múltiplas (por exemplo, síndrome de transfusão entre gêmeos
ou restrição seletiva do crescimento fetal).229 Ballantyne ou síndrome do espelho reflete a estado
simultaneamente edematoso da mãe, do feto e da placenta (também chamado de edema
triplo).230, 231 Essa síndrome foi observada em hidropisia fetal causada por isoimunização de
rhesus,230 infecções por CMV,232 ou parvovírus 19,233 anomalia de Ebstein,234 aneurismas
do
de veia de Galeno,235 taquicardia supraventricular fetal,236, 237 e corioangioma placentário.238

Na síndrome do espelho, a mãe pode desenvolver proteinúria, hipertensão e até pré-eclâmpsia
grave.225, 226, 234, 239 A frequência de hipertensão em pacientes com espelho síndrome é
de cerca de 60%.225, 226, 234, 239 A reversão da pré-eclâmpsia e da síndrome de Ballantyne
pode ocorrer após transfusão intrauterina em hidropisia induzida por parvovírus sem parto.240
Todos os pacientes com síndrome do espelho apresentaram concentração plasmática materna
aumentada de sFlt-1 ( acima do percentil 95 para a idade gestacional).241 Além disso,
foi demonstrado que a concentração materna de sFlt-1 retorna ao normal após transfusão intrauterina.242, 243
Outro exemplo de pré-eclâmpsia com doença fetal é a trissomia 13 ou triploidia.227, 228, 244 Um
estudo de caso-controle de 25 casos com trissomia 13 mostrou que a incidência de pré-eclâmpsia foi
significativamente maior do que a detectada no controle de cariótipo normal (44% vs 8% , p =
0,001).245 Mulheres com gravidez com Trissomia 13 apresentam maior concentração sérica da
relação sFlt-1/PlGF,246 e as placentas apresentaram coloração aumentada para sFlt-1 quando
comparadas com euploides, bem como Trissomia 21.247 Curiosamente, sFlt -1 está localizado no
cromossomo 13, sugerindo a possibilidade de que uma cópia extra do cromossomo 13 possa
levar ao aumento da produção de sFlt-1.244, 247

Manuscrit
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Ma
do Gestações múltiplas com síndrome de transfusão entre gêmeos ou restrição seletiva do
crescimento fetal também podem predispor ao desenvolvimento de pré-eclâmpsia.229 A
resolução da hipertensão e da proteinúria geralmente ocorre após a interrupção seletiva
autor
da gravidez248-251 ou após a morte fetal de um gêmeo.252 Uma melhoria nos perfis
angiogénico e anti-antiangiogénico também foi demonstrada após a interrupção selectiva ou morte
fetal de um gémeo.253, 254 Coletivamente, estas observações indicam que a pré-eclâmpsia pode
resolver-se sem parto e sugerem que o comprometimento fetal pode induzir a síndrome em
alguns casos.
Mecanismos autoimunes: um papel dos anticorpos contra o receptor tipo I da angiotensina II
A pré-eclâmpsia não é tradicionalmente considerada uma doença autoimune. No entanto, o

papel dos mecanismos autoimunes da doença tem sido investigado há várias décadas, uma vez
que os pacientes com uma doença autoimune sistémica, como o lúpus eritematoso sistémico
(LES) ou a síndrome antifosfolipídica (SAF), apresentavam um risco aumentado de pré-
do
eclâmpsia (LES: RR 1,91, IC 95% 1,44-2,53; APS: RR 1,81, IC 95% 1,33-2,45).255-258 Da
autor
mesma forma, vários estudos demonstraram que alguns autoanticorpos específicos, como anti-ÿ2
glicoproteína-I (ab2GPI), anti Os anticorpos anti-cardiolipina (aCL), ou anticoagulante lúpico (LA),
estão associados à pré-eclâmpsia.256, 259 No entanto, o argumento mais convincente para o papel
de um mecanismo autoimune é exemplificado pelos anticorpos contra o receptor da angiotensina II.
Há quase duas décadas, Wallukat e cols.260 relataram que mulheres com pré-eclâmpsia
apresentavam anticorpos que se ligam ao receptor tipo I da angiotensina II (AT1-AA).
Posteriormente, acumularam-se evidências substanciais que apoiam o papel do AT1-AA na
patogênese da pré-eclâmpsia. Tais evidências compreendem os seguintes achados: 1) 80% das
mulheres com pré-eclâmpsia apresentam concentrações aumentadas de AT1-AA no soro materno
no momento do diagnóstico;261 2) a concentração de AT1-AA no soro materno correlaciona-se com
a gravidade da hipertensão e proteinúria;262 e 3) a administração de AT1-AA (produzido
do
endogenamente em resposta à expressão transgênica de renina e angiotensinogênio humanos,

ou administrado por uma injeção de AT1-AA purificado de mulheres com pré-eclâmpsia) a ratas
grávidas levou a hipertensão, proteinúria , endoteliose capilar glomerular,263 e aumento da produção
de sFlt-1, bem como de endoglina solúvel,264 que pode ser atenuada pela administração de um
bloqueador do receptor AT1 (Losartan). No entanto, um estudo longitudinal, realizado para
determinar se a concentração de AT1-AA está aumentada antes do início
de pré-eclâmpsia, não produziu tal resultado.265
O que causa a produção de AT1-AA? Foi demonstrado que a isquemia placentária após uma
redução na pressão de perfusão uterina aumenta a concentração sérica de AT1-AA.266 Além disso,
a inibição de AT1-AA pela administração de um peptídeo de ligação a epítopo ('n7AAc') pode
reduzir a pressão arterial materna e concentrações plasmáticas de endotelina-1, sFlt-1 e
isoprostanos, um marcador de estresse oxidativo.267 Além disso, a administração dos
mediadores inflamatórios TNF-ÿ, 266, 268 IL-6,268, 269 e IL-17270 a ratas grávidas pode
induzem pré-eclâmpsia e aumentam a atividade de AT1-AA, que é anulada por um bloqueio de
AT1-AA.267

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Ma Envelhecimento Placentário
Células e organismos têm uma vida útil finita. As células humanas em cultura podem multiplicar-se (mitose) um
do
número limitado de vezes (limite de Hayflick) antes de pararem de se dividir e, subsequentemente, sofrerem
autor
morte celular programada, ou apoptose.271 Pensa-se também que a placenta tem um tempo de vida pré-especificado,
e como a idade avança, a capacidade funcional das células placentárias diminui.
O envelhecimento placentário tem sido descrito há várias décadas,272, 273 e o envelhecimento prematuro tem sido
implicado como um mecanismo de doença para resultados obstétricos, por exemplo, pré-eclâmpsia,274, 275
restrição do crescimento fetal,274, 276 morte fetal,277 e trabalho de parto prematuro.278
Os citotrofoblastos são células em replicação, mas o sinciciotrofoblasto é gerado por fusão e, portanto, está em
estado de senescência (isto é, definido como a incapacidade de se multiplicar). As evidências que apoiam o conceito
de que a senescência está presente no sinciciotrofoblasto normal incluem os seguintes achados: 1) alta
atividade lisossomal indicada pela coloração com beta-galactosidase; 2) expressão aumentada de quinase
dependente de ciclina, p53, p21, p16; e 3) a presença de nós sinciciais, propostos como equivalentes aos focos
do
heterocromáticos associados à senescência, que são aglomerados de cromatina no núcleo das células
autor
senescentes.279-281 Cindrova-Davies et al 280 demonstraram que os marcadores de senescência
aumentam em placentas normais. em função do avanço da idade gestacional.
Placentas de pacientes com pré-eclâmpsia apresentam maior expressão de p53, p21 e p16, telômeros mais
curtos274 e atividade telomerase reduzida.282,283 Redman et al 279 propuseram que com o avanço da idade
gestacional alguns pacientes desenvolvem uma “placenta crepuscular”, uma condição em qual o órgão é afetado pela
senescência. Quando o crescimento placentário atinge seus limites a termo, as vilosidades terminais ficam
superlotadas com diminuição do tamanho dos poros intervilosos, levando à insuficiência respiratória da placenta
(Figura 12) e contribuindo para a hipóxia intervilosa e o estresse sinciciotrofoblástico.284-286 Uma placenta
crepuscular tem sido invocada como um causa potencial para problemas no final da gravidez, como pré-eclâmpsia
de início tardio,46, 287 nados-mortos de termo inexplicável ou morte fetal em gravidez prolongada.277, 283, 288
do
Actualmente, não existe uma forma fácil ou prática de determinar a idade da placenta; no entanto, estudos recentes
identificaram um relógio epigenético para a datação placentária,289 que pode ser utilizado para examinar o
papel do envelhecimento placentário nas complicações da gravidez no futuro.
Quebra da tolerância imunológica materno-fetal
A viviparidade envolve a coexistência temporal de dois indivíduos (mãe e feto) com composição genética
diferente. A placenta e o feto juntos são vistos como o semi-aloenxerto de maior sucesso (com contribuições maternas
e paternas), e os mecanismos responsáveis pela tolerância imunológica têm sido objeto de investigação há
décadas.182-187 Duas características típicas do sistema imunológico adaptativo são memória e
especificidade.188-190 Foi proposto um papel para o sistema imunológico porque a pré-eclâmpsia é mais
comum em primigestas do que em mulheres multíparas e em multigestas com pais diferentes
(primipaternidade) do que em gestações subsequentes com o mesmo pai.191, 192 O a predileção por
primigestas tem sido atribuída a um fenômeno semelhante à memória que protege as mães contra
antígenos paternos em gestações subsequentes.193 A maior frequência de pré-eclâmpsia em multigestas
cuja gravidez é de um pai diferente apoia o conceito de que o fenômeno imunológico é específico de descendentes
paternos.

Manuscrit
aut
Ma
do antígenos.194, 195 Além disso, essa síndrome é mais comum em gestações que ocorrem a partir de uma
doação de óvulos, na qual a placenta e o feto representam um aloenxerto completo em vez de um
semi-aloenxerto.196
autor
A placenta e o feto expressam antígenos paternos e maternos; eles são um
semialoenxerto.197-199 O sinciciotrofoblasto está em contato direto com o sangue materno e a decídua,
portanto, o sistema imunológico materno é exposto aos antígenos paternos expressos pelo feto.182 A
tolerância imunológica é um requisito para uma gravidez bem-sucedida,185, 200 , 201 e uma quebra de
tolerância leva à rejeição materna antifetal, danos à placenta e complicações na gravidez que podem
incluir pré-eclâmpsia. As lesões placentárias, que representam manifestações de rejeição antifetal materna,
são vilites de etiologia desconhecida,202-205 deposição maciça de fibrina perivilosa,206, 207
corioamnionite crônica,208-210 e deciduite crônica da placa basal placentária.209 A frequência de lesões
crônicas a vilite é maior na pré-eclâmpsia do que na gravidez normal (25% vs 17%).203, 211 A
deposição maciça de fibrina perivilosa estava presente em 20% dos pacientes com pré-eclâmpsia.212
do
autor
A incompatibilidade genética materno-fetal tem sido implicada na pré-eclâmpsia. A placentação é regulada

por interações entre membros dos receptores semelhantes à imunoglobulina das células assassinas (KIRs)
expressos por células assassinas naturais deciduais (dNK) e moléculas de antígeno leucocitário humano
trofoblástico C (HLA-C) (Figura 11) .213-216 Trofoblastos extravilosos são células fetais especializadas
que invadem a decídua basal, onde entram em contato direto com células imunológicas maternas,
por exemplo, células dNK, macrófagos, células T, células B e células dendríticas.217 Os trofoblastos
extravilosos não expressam ligantes importantes de células T, como Moléculas HLA-A e HLA-B. Em vez
disso, estas células fetais expressam HLA-C, HLA-E e HLA-G.218 Os dois últimos são em grande parte
monomórficos, enquanto o HLA-C é polimórfico e, portanto, variará de acordo com a composição genética
do pai.219 No por outro lado, as células dNK expressam os receptores para proteínas HLA-C;
esses receptores são chamados KIRs.220 Os genes KIR materno e HLA-C fetal são altamente
do
polimórficos, e a interação entre HLA-C e KIR tem um papel único na placentação através da facilitação
da invasão trofoblástica da decídua e da transformação fisiológica da decídua. artéria espiral. A
maquinaria molecular implicada neste processo envolve quimiocinas (CXCL-10 e CXCL8, ou IL-8) que
podem atrair trofoblastos que expressam seus receptores (CXCR3 e CXCR1), metaloproteinases e
fatores de crescimento, incluindo os fatores angiogênicos (PlGF, VEGF, etc. .).221, 222 Moffett et al
213-215 demonstraram que a gravidez normal é mais comum quando a mãe tem o genótipo KIR BB e
o feto tem genes HLA-C1, enquanto a pré-eclâmpsia é mais frequente quando a mãe tem o
genótipo KIR AA com genes HLA-C2 fetais adicionais (HLA-C2 vs HLA-C1 em mães KIR AA: 45% vs
20%; OR 2,38; IC 95% 1,45-3,90). Por outro lado, Staff e cols. 223 relataram que o HLA-C2 fetal
combinado com o KIR-BB materno estava associado a lesões placentárias de aterose aguda. Pacientes
com pré-eclâmpsia e aterose aguda apresentaram essa combinação genética específica em 60% dos
casos.223 Os mecanismos pelos quais uma quebra da tolerância imunológica materno-fetal leva à pré-
eclâmpsia parecem envolver placentação defeituosa, um exemplo da convergência de um distúrbio
imunológico com isquemia útero-placentária. . Esse pode ser o caso de outros fatores etiológicos da pré-
eclâmpsia. Para maiores detalhes sobre os mecanismos imunológicos da pré-eclâmpsia, o leitor deve
consultar o artigo de revisão de Robillard et al 224 neste Suplemento.

Manuscrit
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Ma Distúrbios endócrinos
Foi relatada uma associação entre vários distúrbios endócrinos e pré-eclâmpsia,290-297

do
mas a evidência de causalidade é a mais fraca entre as revisadas neste artigo. Duas explicações
autor
são plausíveis: a baixa frequência de distúrbios endócrinos na gravidez e a escassez de evidências
experimentais de estudos em animais sobre distúrbios endócrinos. Estas investigações não se
concentraram no efeito de tais distúrbios no desenvolvimento da pré-eclâmpsia. Portanto, esta
seção revisará as evidências de uma associação e o mecanismo proposto para ativação da via comum.
Hiperparatireoidismo – A gravidez normal é caracterizada por alterações na hemostasia do

cálcio materno, que se acredita ocorrerem para atender às demandas fetais. A termo, o feto tem 30g
de cálcio, 20g de fósforo e 0,8g de magnésio, e 80% do cálcio é depositado durante o terceiro
trimestre.298 A evidência que liga a hemostasia alterada do cálcio à pré-eclâmpsia é a seguinte: 1) a
hipocalcemia é um fator de risco para pré-eclâmpsia (OR 7,63; IC 95% 1,64-35,37);290 2) a baixa
do
concentração de vitamina D no início da gravidez está associada a um risco 5 vezes maior de pré-
autor
eclâmpsia;299 3) o hiperparatireoidismo é comumente encontrado em mulheres grávidas com
baixo cálcio e vitamina D;300, 301 4) pacientes com diagnóstico de adenoma de paratireoide
apresentam risco aumentado de pré-eclâmpsia (OR 6,89; IC 95% 2,30-20,58);291 5) a ausência
de profilaxia com vitamina D na infância da mãe é associado a um risco subseqüentemente maior
de pré-eclâmpsia;302 e 6) a administração de vitamina D combinada com cálcio ou um suplemento
multivitamínico demonstrou reduzir a pressão arterial e a frequência de pré-eclâmpsia em um ensaio
randomizado.303, 304 Os mecanismos propostos pelos quais o tratamento primário acredita-se que o
hiperparatireoidismo leva à pré-eclâmpsia envolva dano às células endoteliais, aumento da
resistência à insulina, hipertrofia ventricular esquerda e dislipidemia.305, 306
do
Síndrome de Cushing, aldosteronismo, feocromocitoma e paraganglioma

—A síndrome de Cushing está associada a um risco aumentado de pré-eclâmpsia (aOR 2,20; IC
95% 1,18–4,41).292, 293 Em indivíduos não grávidas, o excesso crônico de glicocorticóides da
síndrome de Cushing é comumente associado a um risco cardiometabólico aumentado através de
um aumento na produção de adipocinas pró-inflamatórias, alteração do fator de coagulação e trombose,
função plaquetária e ativação endotelial.307-309
O aldosteronismo primário é a forma mais comum de hipertensão endócrina e pode ser causado por adenoma produtor de
aldosterona ou hiperplasia adrenal bilateral.310, 311 O aumento da secreção de aldosterona suprime a atividade da renina, levando
à hipertensão, hipocalemia e hipernatremia.312, 313 Vinte e cinco por cento das mulheres com este distúrbio desenvolvem
pré-eclâmpsia.294, 295
O feocromocitoma e o paraganglioma são tumores produtores de catecolaminas raros, com uma

frequência relatada de 1/54.000 gestações.314 Um excesso de catecolaminas liberadas por esses
tumores pode provocar sinais ou sintomas semelhantes aos da pré-eclâmpsia (por exemplo,
hipertensão, dor de cabeça e proteinúria), tornando o diagnóstico de feocromocitoma durante a
gravidez é difícil.314, 315 Uma meta-análise recente que incluiu 204 pacientes grávidas
com paraganglioma de feocromocitoma mostrou que 20% dos pacientes são inicialmente diagnosticados incorretamente

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do como pré-eclâmpsia.316 A mortalidade materna e fetal chega a 28% e 27%, respectivamente,
quando há atraso no diagnóstico e no tratamento.316, 317 Apenas alguns estudos relataram
que pacientes com feocromocitoma desenvolveram pré-eclâmpsia sobreposta;296, 297
autor
portanto, a existência de tal relação ainda não está clara.316
Conclusão
Insultos múltiplos e por vezes sobrepostos podem induzir uma resposta vascular homeostática
adaptativa na gravidez, que pode ser reconhecida clinicamente pela presença de hipertensão e
proteinúria (ou outros sinais de envolvimento multissistêmico). Quando esta resposta se torna
desadaptativa, pode causar danos a órgãos-alvo e tornar-se potencialmente fatal para a mãe
e o feto. Este artigo revisou os fatores etiológicos responsáveis pela pré-eclâmpsia e eclâmpsia.
Atualmente, a classificação da síndrome baseia-se em grande parte na idade gestacional no

do
momento do diagnóstico (pré-eclâmpsia de início precoce versus pré-eclâmpsia de início tardio).
autor
A pré-eclâmpsia de início precoce está associada à placentação defeituosa, enquanto a pré-
eclâmpsia de início tardio parece estar relacionada ao descompasso entre a perfusão materna
e as demandas feto-placentárias, juntamente com uma predisposição materna para doenças
cardiovasculares. No entanto, é necessário identificar as causas fundamentais da disfunção
vascular responsável pela pré-eclâmpsia e desenvolver modelos preditivos abrangentes e
intervenções preventivas. Esta revisão destaca as múltiplas etiologias da síndrome da pré-
eclâmpsia. Propomos que múltiplos fatores etiológicos convergem para causar disfunção das
células endoteliais, inflamação intravascular e estresse sinciciotrofoblástico. O reconhecimento de
que uma infecção viral resultante da infecção por SARS-CoV-2 pode induzir pré-eclâmpsia levanta
questões desafiadoras sobre se a pré-eclâmpsia é um distúrbio específico da gravidez causado
pela placenta e curado apenas no parto. Mais pesquisas são necessárias para avaliar a
do
contribuição relativa de cada causa e o efeito das intervenções para prevenir esta síndrome.
Uma maior compreensão das diferenças na etiologia de cada subtipo de pré-eclâmpsia e na
fisiopatologia de outras grandes síndromes obstétricas é necessária para melhorar a compreensão desta doença indescritíve
Financiamento:
Esta pesquisa foi apoiada, em parte, pelo Departamento de Pesquisa em Perinatologia, Divisão de Obstetrícia e Medicina Materno-Fetal,
Divisão de Pesquisa Intramural, Instituto Nacional de Saúde Infantil
Eunicee Desenvolvimento
Kennedy Shriver Humano, Institutos Nacionais de Saúde, Departamento
de Saúde e Serviços Humanos dos EUA ( NICHD/NIH/
DHS); e, em parte, com fundos federais do NICHD/NIH/DHHS sob o Contrato No. HHSN275201300006C.
Esta pesquisa também foi apoiada pela Iniciativa Perinatal da Wayne State University em Saúde Materna, Perinatal e Infantil (NG-L).
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Figura 1.
Múltiplas etiologias implicadas na pré-eclâmpsia. Isquemia uteroplacentária, infecção e inflamação
materna (por exemplo, doença periodontal, infecção do trato urinário, COVID-19), disbiose
intestinal materna, obesidade materna, distúrbios do sono, mola hidatiforme, doenças fetais (por
exemplo, hidropisia fetal, infecção viral, trissomia 13 e complicações únicas de gestação múltipla),
distúrbios autoimunes, envelhecimento placentário, quebra da tolerância imunológica materno-fetal
e distúrbios endócrinos (por exemplo, hiperparatireoidismo, síndrome de Cushing, hiperaldosteronismo).

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Figura 2.
Uma representação diagramática de experimentos demonstrando que a isquemia uterina em
animais prenhes, mas não em animais não prenhes, pode causar hipertensão. A. No modelo
Goldblatt de hipertensão renovascular, o clampeamento da artéria renal leva ao
desenvolvimento de hipertensão através de isquemia renal e liberação de renina em animais não gestantes.
B. Por outro lado, o pinçamento da aorta abaixo das artérias renais não induz hipertensão em
do
animais não grávidos. C. O pinçamento da aorta em animais prenhes abaixo das artérias
renais leva à hipertensão. D. A hipertensão desaparece após a realização de uma
histerectomia; isso sugere que a fonte dos sinais que levam à hipertensão sistêmica materna
deriva do útero gravídico. Modificado de Chaiworapongsa T. al. et
Pré-eclâmpsia 1: compreensão atual de sua fisiopatologia. Nat Rev Nefrol. 2014 parte agosto;
10(8):466-80.

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autor
Figura 3.
Demonstração experimental de que a isquemia placentária causa hipertensão materna e que um
fator solúvel no sangue de um animal com isquemia placentária pode induzir hipertensão em um
animal não grávido. A. A sutura Z é colocada no útero para gerar isquemia placentária.
B. A isquemia placentária causa hipertensão. O coelho A foi submetido a nefrectomia bilateral;
portanto, o rim não é a causa da hipertensão. Depois que suturas em Z foram colocadas em várias
do
placentas, desenvolveu-se hipertensão. C. Evidência grosseira de que a sutura causou um

infarto placentário. A porção pálida da placenta com a seta representa um grande infarto. Uma
placenta de controle do mesmo animal está ilustrada à direita. D. Transfusões de sangue do Coelho
A (uma coelha grávida com isquemia placentária) para uma coelha não grávida (Coelho B)
causaram hipertensão; isto sugere que um fator circulante gerado após a isquemia placentária está
presente no sangue materno e que pode induzir hipertensão em uma coelha não grávida.
Modificado de Berger e CavanaghToxemia doD.The
gravidez:
M. efeito
hipertensivo da isquemiaplacentária experimental aguda. Am J 1º de Obsteto Ginecol. 1963
outubro;87:293-305.

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do
Figura 4.
A. Diagrama do suprimento sanguíneo materno para a placenta. As artérias espirais
sofrem alterações fisiológicas na gravidez normal (cinza). Na pré-eclâmpsia, o segmento
miometrial da artéria espiral não sofre transformação fisiológica (azul), o que se acredita explicar
a isquemia útero-placentária observada na pré-eclâmpsia. Além disso, as artérias espirais não
transformadas são propensas à aterose (amarelo), caracterizada pela presença de macrófagos
carregados de lipídios no lúmen. Artérias espirais da placa basal da placenta com coloração de
hematoxilina-eosina (B, C e D). B. As artérias espirais transformadas são caracterizadas
pela presença de trofoblastos intramurais (pontas de setas) e degeneração fibrinóide (setas) da parede arterial.
C. As artérias espirais não transformadas não possuem trofoblastos intramurais e degeneração
fibrinóide, e retêm músculo liso. As setas indicam a presença de trofoblastos em

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do miométrio, mas não na parede da artéria espiral. D. Aterose aguda em artéria espiral decidual.
Muitos macrófagos carregados de lipídios (setas) são vistos na artéria espiral com a falta de
invasão do trofoblasto (ponta de seta) no segmento miometrial da artéria espiral.
autor
Imagens (B, C e D) coradas com citoqueratina 7 (marrom) e ácido periódico-Schiff (rosa),
aumento original 200×. Imunohistoquímica das artérias espirais da placa basal da placenta (E,
F e G). E. Presença de endotélio (seta, azul) em vasos com invasão trofoblástica normal, aumento
original 640×. F. Artéria espiral com presença de endotélio (azul, ponta de seta) e células
musculares lisas (verde, seta), aumento original 640×.
G. Lesões de aterose mostram a presença de numerosos macrófagos reativos a CD36
(reatividade vermelha, seta azul) e células musculares lisas na parede do vaso (reatividade
verde, seta amarela), ampliação original x400. *lúmen da artéria espiral.
Modificado de McMaster-Fay RA.
Síndromes vasculares útero-placentárias: teorias, hipóteses e controvérsias. Clin Obstet
Gynecol Reprod Med 2018;4:1–5. Espinoza J al. Transformaçãonormal e anormal das
artérias espirais durante a gravidez. J Perinat Med. 2006;34(6):447-58. Labarrere CA et al.
do
Falha na transformação fisiológica das artérias espirais, ativação de células endoteliais e
autor
trofoblásticas e aterose aguda na placabasal da placenta. Sou J Obstet Gynecol. Março de
2017;216(3):287.e1-287.e16.
do

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Figura 5.
Aterose aguda na coloração óleo-vermelho O. Gotículas de gordura (setas) na artéria espiral não transformada
estão coradas de vermelho. *Lúmen da artéria espiral. Capa, sou J. Obsteto Ginecol. novembro
Yeon Mee 2014 KIM, Roberto Romero.

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autor
Figura 6.
Doenças periodontais e associação com doença aterosclerótica. A. Bactérias encontradas no
O espaço periodontal pode entrar na corrente sanguínea (bacteremia) e, eventualmente, no coração, resultando
em placa aterosclerótica nos vasos sanguíneos do coração. Comparado com o controle não infectado
(B), infecção periodontal com placas Porphyromonas gengivalis causa arco aórtico aterosclerótico
(C, seta) em camundongos nulos para apoE. Barra de escala =1 mm. A coloração com óleo vermelho O das
criosecções no seio aórtico mostra poucas pequenas estrias gordurosas (controle, D), enquanto as lesões
Modificado
ateroscleróticas foram maiores em número e tamanho (seta) nos animais infectados (E). Barra de escala = 50 ÿm.
de Hajishengallis G al. Mecanismos locais e sistêmicos que ligam a doença periodontal e
do
comorbidades inflamatórias. Nat Rev Immunol. 2021 Jul;21(7):426-440 e Lalla al, Infecção oral com
EET a patógeno periodontal acelera a aterosclerose precoce em camundongos
nulos para apolipoproteína E. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1º de agosto de 2003;23(8):1405-11.

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Ma
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autor
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autor
do
Figura 7.
Associação entre gravidade da infecção por SARS-CoV-2 e subsequente desenvolvimento de
pré-eclâmpsia. Quanto mais grave o COVID-19, maior o risco de pré-eclâmpsia.
Modificado de Lai J et al. SARS-COV-2 e o subsequente desenvolvimento de pré-eclâmpsia e
nascimento prematuro: evidência de uma relação dose-resposta que apoia a causalidade. Sou
J Obstet Gynecol. 26 de agosto de 2021:S0002-9378(21)00947-9.

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do
Figura 8.
O estresse do sinciciotrofoblasto placentário induz sFlt-1 excessivo na circulação materna. O sFlt-1
liga-se ao PlGF ou VEGF livre (fatores proangiogênicos) com alta afinidade, evitando
assim sua interação com seus receptores de superfície celular (ou seja, VEGR-1) nas células
endoteliais, levando à disfunção endotelial. O SARS-CoV-2 também tem como alvo o endotélio que
normalmente expressa a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE-2), um dos receptores de
entrada celular do vírus, levando à endotelite, que induz inflamação intravascular (isto é, tempestade
de citocinas) e disfunção endotelial. .
ECA2; enzima conversora de angiotensina 2, COVID-19; Doença por coronavírus 2019, SARS-
CoV-2; síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2, sFlt-1; Tirosina Quinase-1 semelhante a
Fms solúvel, VEGFR-1; receptor-1 do fator de crescimento endotelial vascular

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Figura 9.
(A) Microbiota intestinal em pacientes com pré-eclâmpsia (vermelho) e naquelas com gravidez normal
(azul). Os gêneros significativamente diferentes (e Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacterias,
Actinobactérias ) no nível do filo nos dois grupos. As caixas representam o interquartil
intervalo (IQR) entre o primeiro e o terceiro quartil e a linha interna representa a mediana. *p < 0,05. (B)
Disbiose intestinal materna e pré-eclâmpsia. Os ratos que receberam microbiota fecal de pacientes com
pré-eclâmpsia (vermelho) tiveram pressão arterial sistólica mais elevada do que os ratos que receberam
microbiota fecal de mulheres grávidas normotensas (azul) ou aqueles que receberam solução salina
tamponada com fosfato (controle, cinza). Modificado de Wang J al. et
Disbiose da microbiota intestinale aumento dos níveis plasmáticosde LPS e TMAO em pacientes com pré-
eclâmpsia. Microbiol de infecção de célula frontal. 3 de dezembro de 2019;9:409e ChenX. al. A
disbiose intestinal induz o desenvolvimentode pré-eclâmpsia através da translocação bacteriana. Intestino.

do
Março de 2020;69(3):513-522.

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autor
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Figura 10.
Probabilidade de pré-eclâmpsia de acordo com o índice de massa corporal pré-gestacional em mulheres
nulíparas (linha superior, vermelho) e multíparas (linha inferior, azul). Modificado de Catov
JM al.precoceRisco de et ou pré-eclâmpsia grave relacionada ao condições pré-existentes. InterJ
Epidemiol. abril de 2007;36(2):412-9.

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do
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do
autor
Figura 11.
Interações entre KIR materno e HLA-C fetal no local da placentação. Se a mãe tiver um genótipo KIR BB,
do
que se liga às moléculas trofoblásticas HLA-C1, isso ativa as células dNK, produzindo níveis
aumentados de citocinas, como o GM-CSF, que podem melhorar a placentação. Em contraste,
quando a mãe tem um genótipo KIR AA e alelos HLA-C2 fetais, isso inibe as células dNK, levando à
placentação defeituosa.
KIR; receptores semelhantes a imunoglobulina de células assassinas, HLA; antígeno
leucocitário humano, dNK; células assassinas naturais deciduais, GM-CSF; fator estimulador de colônias
de granulócitos-macrófagos.
Modificado de https://www.ivi-rmainnovation.com/maternal-killer-immunoglobulin-
taxa de natalidade preditiva de receptores/

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do
Figura 12.
A. Densidade ideal de vilosidades para captação máxima de oxigênio na placenta humana. Placentas com baixa
densidade de vilosidades (vilosidades rarefeitas) apresentam baixa captação de oxigênio, pois as vilosidades fetais
são raras. Por outro lado, em placentas com alta densidade de vilosidades (superlotação de vilosidades), não há
espaço para espaço interviloso para troca de oxigênio. A densidade ideal de vilosidades para a captação de oxigênio
foi de 0,47 ± 0,06, calculada a partir de dados histomorfométricos para vilosidades e volumes intervilosos de placentas.
B. Corte transversal da placenta: 1) vilosidades rarefeitas na pré-eclâmpsia; 2) placenta normal; e 3) superlotação

de vilosidades no diabetes mellitus. H&E corado e escala representa 50 ÿm.
Modificado de Serov AS al. Densidade ideal de vilosidades para captação máxima de oxigêniona
placenta humana. J Theor Biol. 7 de janeirode 2015;364:383-96.

The Etiology of Preeclampsia - TRADUÇÃO

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1 Ramo de Pesquisa em Perinatologia, Divisão de Obstetrícia e Medicina Materno-Fetal, Divisão de Pesquisa

3Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Universidade de Michigan, Ann Arbor, MI.

4Departamento de Epidemiologia e Bioestatística, Michigan State University, East Lansing, MI.

5Centro de Medicina Molecular e Genética, Wayne State University, Detroit, MI.

6Detroit Medical Center, Detroit, MI.

8Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Faculdade de Medicina, Hospital Ramathibodi, Universidade Mahidol,

9Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, HEmek Medical Center, Afula, Israel.

Este artigo descreve os fatores de risco causais, ou etiologia, da pré-eclâmpsia.

receptor II de angiotensina; aterosclerose; autoanticorpos; Síndrome de Ballantyne; índice de massa corporal;

Uma tarefa fundamental da medicina é a compreensão das causas das doenças.

A pré-eclâmpsia e a eclâmpsia, os distúrbios enigmáticos e indescritíveis da gravidez, foram rotuladas como

ativação de células endoteliais, inflamação intravascular e estresse sinciciotrofoblástico, e o diagnóstico tem

tradicionalmente se baseado na detecção de hipertensão e proteinúria, embora organizações profissionais tenham

apresentam evidência de envolvimento multissistêmico.

aumentam a probabilidade destas síndromes, mas não são necessariamente causais).

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

O principal mecanismo da doença implicado na etiologia da pré-eclâmpsia e da eclâmpsia é a

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

Qual é a causa da isquemia placentária em mulheres com pré-eclâmpsia? A explicação

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

experimentalmente em vários modelos animais leva à hipertensão e proteinúria;3, 5, 7

A infecção materna tem sido implicada na etiologia da pré-eclâmpsia e da eclâmpsia desde o

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

Offenbacher, Beck, Boggess e Murtha63 forneceram evidências clínicas, epidemiológicas e

amplas e incluem pielonefrite, infecções do trato urinário inferior e bacteriúria assintomática

Infecção por SARS-CoV-2 – No início da pandemia de COVID-19, reconheceu-se que um

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

envolvimento placentário. As concentrações séricas e plasmáticas de sFlt-1, um marcador de

Disbiose intestinal materna – A microbiota intestinal humana desempenha um papel importante na

conteúdo intestinal de mulheres grávidas normais no terceiro trimestre foi administrado a

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

susceptibilidade de algumas mulheres grávidas em comparação com outras.

Diabetes mellitus gestacional, obesidade materna e síndrome metabólica

Diabetes mellitus gestacional – O diabetes mellitus gestacional é um fator de risco independente

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

ou mais, está fortemente associada à pré-eclâmpsia.135-137 Uma meta-análise de 29 estudos de

indicaram resultados semelhantes para mulheres caucasianas e afro-americanas (pré-eclâmpsia

Síndrome metabólica – O termo “síndrome metabólica” refere-se a um conjunto de

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

A mola hidatiforme, uma doença trofoblástica gestacional caracterizada pela proliferação

As doenças fetais específicas associadas ao desenvolvimento de pré-eclâmpsia incluem 1)

de veia de Galeno,235 taquicardia supraventricular fetal,236, 237 e corioangioma placentário.238

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

Mecanismos autoimunes: um papel dos anticorpos contra o receptor tipo I da angiotensina II

A pré-eclâmpsia não é tradicionalmente considerada uma doença autoimune. No entanto, o

endogenamente em resposta à expressão transgênica de renina e angiotensinogênio humanos,

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

Quebra da tolerância imunológica materno-fetal

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

A incompatibilidade genética materno-fetal tem sido implicada na pré-eclâmpsia. A placentação é regulada

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

Foi relatada uma associação entre vários distúrbios endócrinos e pré-eclâmpsia,290-297

Hiperparatireoidismo – A gravidez normal é caracterizada por alterações na hemostasia do

Síndrome de Cushing, aldosteronismo, feocromocitoma e paraganglioma

O feocromocitoma e o paraganglioma são tumores produtores de catecolaminas raros, com uma

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

Atualmente, a classificação da síndrome baseia-se em grande parte na idade gestacional no

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

19. Brosens IA ESTUDO DAS ARTÉRIAS ESPIRAIS DA DECÍDUA BASALIS EM

Sou J. Obsteto Ginecol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2023 em 01 de fevereiro.

32. Labarrere C, Alonso J, Manni J, Domenichini E, Althabe O. Achados imuno-histoquímicos em