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Redação e Exactylos Critical Care (2024) 28:71 https:// Cuidados intensivos

doi.org/10.1186/s13054-024-04855-w

ANÁLISE Acesso livre

Fisiopatologia da lesão pulmonar aguda

em pacientes com lesão cerebral aguda: a hipótese
do triplo sucesso
Mairi Ziaka1,2* e Aristomenis Exadaktylos2

Abstrato

Foi demonstrado de forma convincente nos últimos anos que a lesão cerebral aguda (ITB) isolada pode causar disfunção
grave de órgãos e sistemas extracranianos periféricos. De todos os potenciais órgãos e sistemas alvo, o pulmão parece
ser o mais vulnerável a danos após o ITB. A fisiopatologia das interações bidirecionais cérebro-pulmão é multifatorial e
envolve cascatas inflamatórias, supressão imunológica e disfunção do sistema autônomo. Na verdade, os efeitos
sistêmicos dos mediadores inflamatórios em pacientes com ITB criam um ambiente inflamatório sistêmico (“primeiro golpe”)
que torna os órgãos extracranianos vulneráveis a procedimentos secundários que aumentam a inflamação, como ventilação
mecânica (VM), cirurgia e infecções ( “segundo golpe”). Além disso, o acúmulo de evidências apoia o conhecimento de que
a microbiota intestinal constitui um superorganismo crítico e um órgão por si só, potencialmente modificando várias funções
fisiológicas do hospedeiro. Além disso, dados experimentais e clínicos sugerem a existência de uma rede de comunicação
entre o cérebro, o trato gastrointestinal e seu microbioma, que parece regular as respostas imunológicas, a função
gastrointestinal, a função cerebral, o comportamento e as respostas ao estresse, também chamada de “microbioma
intestinal”. –eixo cerebral.” Além disso, evidências de pesquisas recentes destacaram uma interação crucial entre a
microbiota intestinal e os pulmões, conhecida como “eixo intestino-pulmão”, na qual alterações durante doenças
críticas podem resultar em translocação bacteriana, inflamação sustentada, lesão pulmonar e fibrose pulmonar. . No
presente trabalho, objetivamos elucidar ainda mais a fisiopatologia da lesão pulmonar aguda (LPA) em pacientes com ITB,
tentando desenvolver a teoria do “duplo golpe”, propondo a hipótese do “triplo golpe”, focada na influência do eixo
intestino-pulmão no pulmão. Particularmente, propomos, além da hiperatividade simpática, da teoria da explosão e da teoria
do duplo golpe, que a disbiose e a disfunção intestinal no contexto do ITB alteram o eixo intestino-pulmão, resultando no
desenvolvimento ou agravamento adicional da LPA existente, que constitui o “terceiro golpe”.

Introdução demonstram que o ITB representa uma cascata bioquímica

O ITB é um problema de saúde e socioeconômico grave e complexa associada a numerosos processos
significativo, acompanhado de alta morbidade e fisiopatológicos, que não se limita ao sistema nervoso
mortalidade [1]. Uma infinidade de estudos clínicos e experimentais central, afetando a função de múltiplos órgãos e sistemas
distantes [1, 2]. Entre todos os possíveis órgãos-alvo, os
pulmões parecem ser os mais vulneráveis, com o
*Correspondência:
Prefeito Ziaka desenvolvimento de diversas síndromes clínicas, como
mairi.ziaka@gmail.com
1
pneumonia associada à ventilação mecânica [3], síndrome
Clínica de Medicina Geriátrica, Centro de Medicina Geriátrica e Reabilitação,
do desconforto respiratório do adulto (SDRA) e edema
Kantonsspital Baselland, Bruderholz, Suíça
2
Departamento de Medicina de Emergência, Inselspital, Hospital Universitário, pulmonar neurogênico ( ONG) [4]. A fisiopatologia das
Universidade de Berna, Berna, Suíça interações bidirecionais cérebro-pulmão é multifatorial e
envolve cascatas inflamatórias, imunossupressão e

© O(s) Autor(es) 2024. Acesso Aberto Este artigo está licenciado sob uma Licença Internacional Creative Commons Atribuição 4.0, que
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disfunção do sistema autônomo [4]. Além das teorias da “teoria da
explosão” e da “hipersensibilidade adrenérgica da vênula pulmonar”,
que combinam mecanismos hidrostáticos e de alta permeabilidade
resultando em LPA [4], a teoria do “duplo golpe” também foi proposta
para explicar a fisiopatologia da ITB- A LPA induzida como resposta
inflamatória sistêmica parece desempenhar um papel integral na
patogênese da lesão pulmonar em pacientes com ITB [5]. A teoria do
“duplo golpe” refere-se aos efeitos sistêmicos dos mediadores
inflamatórios em pacientes com ITB, que criam um ambiente
inflamatório sistêmico (o “primeiro golpe”) que torna os órgãos
extracranianos suscetíveis a procedimentos secundários que amplificam
a inflamação, como a ventilação mecânica ( VM), cirurgia e infecções,
ou seja, o “segundo golpe”[5, 6].
O termo “microbiota intestinal” refere-se às comunidades altamente
intrincadas de microrganismos que habitam o trato intestinal,
abrangendo mais de 1.000 tipos de microrganismos representando
pelo menos 4.000 espécies distintas [7–10]. Esses microrganismos
se envolvem em uma relação simbiótica hormonal com seu hospedeiro
[11]. Nos últimos anos, tem havido um interesse crescente na
investigação biomédica devido ao reconhecimento de que a microbiota
intestinal constitui um superorganismo crítico e um órgão por si só
que tem o potencial de influenciar várias funções fisiológicas do
hospedeiro [12].
Na verdade, evidências emergentes nas últimas décadas sugerem
a existência de uma rede de comunicação bidirecional “invisível” entre
o cérebro, o trato gastrointestinal (GI) e seu microbioma [13]. Este
sistema de comunicação parece governar as respostas imunológicas,
a função GI, a função cerebral, o comportamento e as respostas ao
estresse [14–
18]. Além disso, além desses processos, as interações dentro do eixo
intestino-microbioma-cérebro (GMB) parecem desempenhar um papel
fundamental na fisiopatologia de várias condições médicas, incluindo
doença de Alzheimer, depressão, ansiedade, doença inflamatória
intestinal, diabetes, e obesidade [18]. O ITB também é uma entidade
patológica que impacta negativamente o microbioma intestinal e a
função intestinal [19].
Até recentemente, a crença predominante na esterilidade dos
pulmões [20, 21] impedia a exploração sistemática do microbioma
pulmonar, resultando em atrasos no progresso da pesquisa [22]. No
entanto, vários estudos já confirmaram que a microaspiração ou
refluxo gastroesofágico é comum mesmo entre indivíduos saudáveis e
assintomáticos, levando à colonização dos alvéolos por micróbios
[23–26]. A composição do microbioma pulmonar está intimamente
ligada à resposta imunológica do hospedeiro e pode influenciar os
resultados de saúde, conforme demonstrado em modelos experimentais
e coortes de pacientes [27]. Acredita-se que o microbioma pulmonar
modula a expressão gênica nas células do sistema imunológico,
levando à regulação positiva de vários
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moléculas, incluindo interleucina (IL) -5, IL-10, interferon gama (IFN-
ÿ), ligante de quimiocina com motivo C-C 11 (CCL11) e promotor do
receptor toll-like-4 (TLR4) -
respostas dependentes em macrófagos pulmonares [28].
Nos últimos anos, evidências experimentais e epidemiológicas
emergentes destacaram uma interação crucial entre a microbiota
intestinal e os pulmões, chamada “eixo intestino-pulmão”. Alterações
na composição do microbioma intestinal, provocadas por fatores como
dieta, doenças ou intervenções médicas, estão associadas a respostas
imunes modificadas e à homeostase das vias aéreas. A importância
do eixo intestino-pulmão tornou-se mais aparente com a identificação
de vários componentes e metabólitos derivados de micróbios
intestinais, incluindo ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), que
servem como principais reguladores do sistema imunológico [29]. Na
verdade, a disbiose intestinal pode comprometer a integridade da
barreira intestinal, levando potencialmente à translocação bacteriana,
inflamação sustentada, lesão pulmonar e fibrose pulmonar [30–33].
Na presente revisão, pretendemos elucidar ainda mais a fisiopatologia
da LPA em pacientes com ITB, tentando desenvolver a teoria do “duplo
golpe”, propondo a hipótese do “triplo golpe” com base em dados
experimentais e clínicos recentes que apoiam a presença do eixo
intestino-pulmão. Especificamente, propomos, além da hiperatividade
simpática, da teoria da explosão e da teoria do duplo golpe, que a
disbiose e a disfunção intestinal no contexto do ITB ativam o eixo
intestino-pulmão, levando ao desenvolvimento ou maior exacerbação
da LPA existente, que constitui o “terceiro golpe”.
Fisiopatologia da LPA em pacientes com ITB
A teoria da lesão por explosão
Uma das teorias mais propostas para explicar a fisiopatologia da LPA
em pacientes com lesão cerebral é a hipótese da “lesão explosiva”,
que propõe que o surto simpático após um aumento repentino na
pressão intracraniana desencadeia um aumento temporário na pressão
intravascular, levando a a ruptura da membrana alvéolo-capilar. O
desenvolvimento de NPO pode ser atribuído a forças hidrostáticas,
indicadas por uma baixa proporção de proteínas pulmonares/
plasmáticas, ou a mecanismos de alta permeabilidade, apoiados por
um aumento do acúmulo de proteínas no espaço extravascular dos
pulmões [34].
A conexão entre a descarga simpática significativa e a NPO é ainda
substanciada por pesquisas experimentais, que demonstram que a
administração de antagonistas alfa-adrenérgicos a ratos com lesão
cerebral antes do início da lesão previne a resposta hipertensiva e
mitiga o dano pulmonar subsequente (Fig. 1) [4, 34].
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Figura 1 Representação esquemática da hipótese do “triplo acerto”. A lesão cerebral inicial é caracterizada por hiperatividade simpática e tempestade de catecolaminas,
um contribuinte bem estabelecido para a LPA. Além disso, as consequências diretas da ITB, caracterizadas por inflamação e estresse oxidativo (denominado “primeiro
golpe”), tornam os pulmões suscetíveis a intervenções subsequentes como VM, infecções e cirurgia (referido como “segundo golpe”). Notavelmente, o papel fundamental
do eixo intestino-pulmão na saúde respiratória revela que a disbiose e a disfunção intestinal em pacientes com ITB iniciam uma sequência de eventos envolvendo
desregulação imunológica e alterações do microbioma, que subsequentemente impactam o tecido pulmonar. Esta ativação do eixo intestino-pulmão constitui o “terceiro golpe”,
culminando no início ou exacerbação da LPA. ITB: Lesão cerebral aguda; LPA: Lesão pulmonar aguda; SDRA: Síndrome do desconforto respiratório agudo; CAP: Via
colinérgica anti-inflamatória; E/NE: Epinefrina/norepinefrina; HPA: Hipotálamo-hipófise-adrenal; VM: Ventilação mecânica

A teoria do duplo golpe semelhantemente a várias doenças inflamatórias, a desregulação da

Além da “teoria da explosão”, parece que uma resposta infamatória
sistêmica desempenha um papel crucial no desenvolvimento de lesão
pulmonar em pacientes com LPA [35]. De fato, a lesão cerebral
promove outras alterações complexas, bioquímicas, celulares e
metabólicas minutos após o evento primário, causadas principalmente
por danos teciduais e celulares [36], que podem persistir por até anos
após a lesão inicial, iniciando e mantendo a neuroinformação.
processos inflamatórios e neurodegenerativos de duração variável,
levando a uma lesão cerebral secundária e danos a órgãos e sistemas
distantes [4, 37]. Tanto pesquisas clínicas quanto experimentais em
pacientes e modelos animais de ITB indicam a existência de uma
extensa cascata celular e bioquímica iniciada no cérebro, levando à
produção de citocinas pró-inflamatórias. Devido à barreira
hematoencefálica (BHE) comprometida, essas citocinas são liberadas
na circulação sistêmica, desencadeando respostas inflamatórias (Fig.
1) [38, 39]. De fato,
BBB tem sido implicada como central para a fisiopatologia do ITB [40,
41], ocorre poucas horas após a lesão primária e parece ser bifásica
[41–43]. A disfunção da BHE pode ser uma consequência mecânica
direta do evento cerebral primário ou o resultado de processos
inflamatórios e celulares desadaptativos sustentados que contribuem
para a lesão secundária [44–46]. A produção intracraniana de citocinas
pró-inflamatórias está provavelmente associada à microglia e à
ativação de astrócitos [34].
A microglia, os macrófagos residentes no cérebro, sofre ativação
morfológica e funcional logo após o ITB [47, 48]. Eles produzem várias
moléculas pró-inflamatórias, incluindo IL-1, IL-6, IL-8 e fator de necrose
tumoral (TNF) -ÿ (38). Estudos experimentais destacam que em
modelos de lesão cerebral traumática difusa moderada (TCE), os
níveis de IL-1ÿ, IL-6 e TNF-ÿ atingem o pico dentro do córtex 3-9 horas
após a lesão primária [49]. Estas descobertas são ainda apoiadas por
estudos clínicos que demonstram
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níveis aumentados de IL-6, IL-10, IL-8, TNF-ÿ e ligante 2 de
quimiocina com motivo c-c nos primeiros dois dias após o
TCE antes de retornar gradualmente ao normal durante um
período de várias semanas [ 50-52] . Foi demonstrado que
esta catarata por citocina induz astrogliose e estimula ainda
mais a ativação microglial e a disfunção axonal, indicando
uma associação inseparável entre imunidade ativada e ITB
agudo [53]. Além disso, a ativação das células microgliais
contribui significativamente para a ruptura da BHE, permitindo
a liberação de mediadores na circulação sistêmica [54, 55].
Esses processos podem explicar as disfunções de órgãos
extracranianos observadas em pacientes com ITB isolado [46]. não esteróides e antibióticos, doenças e sepse [64–68 ].
Em relação às consequências da neuroinfamação e da
inflamação sistêmica nos pulmões, Fisher et al. relataram
níveis elevados de citocinas no lavado broncoalveolar (LBA)
de pacientes com IB grave [56]. Além disso, um estudo com
pacientes transplantados de pulmão que apresentavam níveis
elevados de IL-8 e que receberam enxertos de pacientes
com morte cerebral apresentaram disfunção do enxerto,
mortalidade precoce do receptor e mau prognóstico [57].
Além disso, um estudo recente que examinou o LBA nas
primeiras 6 a 8 horas após lesão cerebral traumática e nos
dias 3 e 7 após a admissão na unidade de terapia intensiva
(UTI) demonstrou uma elevação significativa na concentração
de apoptose selecionada. fatores na admissão no dia 3 e no dia 7 parecem
Vários estudos experimentais corroboram ainda mais essas
descobertas. Em modelos animais com hemorragia
intracerebral induzida experimentalmente, houve considerável
neuroinfamação, caracterizada pela expressão acentuada da
molécula de adesão intracelular (ICAM)-1 e do fator tecidual
no cérebro e nos pulmões. Os autores observaram que a
expressão pulmonar desses mediadores estava associada a
alterações estruturais nos pulmões [59]. Kalsotra et al.
observaram migração significativa de células inflamatórias
para as vias aéreas e espaços alveolares 24 horas após o
início da IB em modelos animais, acompanhada por um
aumento substancial na produção pulmonar de leucotrieno B4
[60]. Da mesma forma, em um modelo experimental de
hemorragia subaracnóidea (HAS), os pulmões exibiram
expressão significativa de ICAM-1, molécula de adesão
celular vascular (VCAM) -1 e E-selec-estanho [61].
Em resumo, o impacto sistêmico dos mediadores
inflamatórios em pacientes com ITB cria um ambiente pró-
inflamatório, e o “primeiro golpe” torna os órgãos extracranianos
suscetíveis a fatores secundários que amplificam a inflamação,
como a ventilação mecânica, que também induz reações
inflamatórias secundárias , cirurgia e infecções, constituindo o
“segundo golpe” (Fig. 1) [5, 62].
Interações intestino-microbioma-cérebro
Microbiota intestinal
O termo microbiota intestinal refere-se às comunidades
altamente complexas de microrganismos que habitam o intestino.
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trato e consiste em mais de 1.000 tipos de microrganismos
de pelo menos 4.000 espécies distintas [7–10] enquanto
estabelece uma simbiose hormonal com seu hospedeiro [11].
O trato gastrointestinal humano de indivíduos saudáveis é
habitado por micróbios comensais de todos os três domínios
da vida, isto é, bactérias, arquéias, vírus e eucariontes,
enquanto a representação bacteriana constitui a dominante
[63, 64]. A composição da microbiota intestinal parece mostrar
variações dependendo da idade e de fatores e parâmetros
genéticos, que são modificáveis como dieta e estilo de vida,
estressores externos, medicamentos, incluindo antiinflamatórios
Nos últimos anos, tem havido um interesse crescente na
investigação biomédica, dado que a microbiota intestinal
representa um superorganismo crucial e um órgão em si que
poderia potencialmente modificar várias funções fisiológicas
do hospedeiro [12]. De facto, durante as últimas décadas,
evidências emergentes sugerem que existe uma conversa
cruzada “invisível” entre o cérebro, o trato gastrointestinal e o
seu microbioma [13], que parece regular as respostas
imunitárias, a função do trato GI, a função cerebral, o
comportamento e o comportamento. respostas ao estresse
[14–18]. Além dos processos acima, as interações do GMB
desempenhar
após o evento cerebral um
[58].papel fundamental na fisiopatologia
de uma variedade de condições patológicas, por exemplo,
ITB, como TCE, doença de Alzheimer, depressão, ansiedade,
doença inflamatória intestinal, diabetes. e obesidade [18].
Microbioma intestinal em pacientes com ITB
A via de comunicação bidirecional entre o sistema nervoso
central e o intestino envolve os sistemas nervoso central e
entérico [7, 69], o hipotálamo-
eixo hipófise-adrenal (HPA) e vias imunológicas (Fig. 1) (70).
O sistema nervoso autônomo é um instrumento chave de
comunicação entre o cérebro e o intestino, regulando a
homeostase intestinal, a mobilidade e permeabilidade
intestinal, a secreção biliar, a manutenção de fluidos, a
resposta neuroimune da mucosa e a ativação de células
imunológicas [70, 71].
As consequências fisiopatológicas do ITB têm recebido
atenção crescente no contexto da disfunção intestinal. Essa
comunicação abrange vários tipos de sinais e vias, incluindo
conversa cruzada neuronal, hormonal e imunológica, e
envolve sinais aferentes e eferentes [18]. De fato, estudos
experimentais em modelos animais com lesões cerebrais e
medulares demonstraram de forma convincente que a lesão
do sistema nervoso central afeta a motilidade e a
permeabilidade da parede intestinal [72, 73] e modifica a
composição do microbioma intestinal [70, 74], resultando em
disbiose intestinal [75]. Numerosas investigações demonstraram
que após TCE moderado a grave em modelos de roedores
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há um aumento agudo no dano à mucosa e aumento da permeabilidade
no intestino delgado, geralmente ocorrendo nas primeiras 72 horas
após a lesão [72, 76]. Além disso, foi demonstrado que, no contexto do
TCE, a população de enterócitos e a sua função de barreira estão
gravemente comprometidas, resultando na ruptura das junções
estreitas e numa elevação na permeabilidade dos enterócitos. Na
ausência de nutrientes luminais, a motilidade gastrointestinal é
diminuída, promovendo um ambiente propício ao crescimento
bacteriano. Essas bactérias são mais propensas a aderir aos
enterócitos, provocando apoptose nessas células e consequentemente
amplificando a permeabilidade dos enterócitos [72].
Recentemente, Mahajan et al. conduziram um estudo semelhante,
investigando amostras para crescimento microbiano de esfregaços
retais obtidos nos dias 0, 3 e 7 após a admissão em pacientes com
TCE moderado a grave e encontraram colonização generalizada com
filo Proteobacteria com Enterobac-teriaceae formando o maior grupo
[77]. Estudos experimentais apoiam ainda mais essas descobertas.
Houlden et al. demonstraram que o ITB no contexto de acidente
vascular cerebral experimental influencia as comunidades bacterianas
no ceco e que a lesão cerebral está associada a alterações específicas
na microbiota intestinal [70]. Além disso, em um modelo de mouse—
conhecido como impacto cortical controlado (CCI) e projetado para
simular TCE – foram observadas alterações significativas na microbiota
intestinal. Especificamente, houve uma diminuição notável em
Lactobacillus gasseri, Ruminococcus fave-faciens e Eubacterium
ventriosum, acompanhada por um aumento substancial em Eubacterium
sulci e Marvinbry-antia formatexigens 24 horas após o CCI (78). Além
disso, estudos clínicos em pacientes com acidente vascular cerebral
destacam disbiose intestinal significativa associada a disfunção
intestinal e complicações hemorrágicas intestinais, bem como
septicemia de origem intestinal, o que tem impacto negativo no
prognóstico [79].
Impacto da hiperestimulação simpática no eixo GMB
O acúmulo de dados destaca que os neurotransmissores contribuem
significativamente para a fisiologia GI. Nos últimos anos, a epinefrina,
a norepinefrina, a dopamina e a serotonina têm sido objeto de intensa
pesquisa devido à sua influência na função intestinal e à sua potencial
participação na fisiopatologia gastrointestinal e do sistema nervoso
central. Foi demonstrado que os neurotransmissores, em última análise,
afetam a motilidade intestinal, a absorção de nutrientes, o sistema
imunológico inato GI e o microbioma (Fig. 1).
[80]. Além disso, as catecolaminas fazem interface com receptores
adrenérgicos localizados nas membranas celulares dos órgãos viscerais
e músculos lisos. Essa interação desencadeia a ativação de cascatas
de sinalização, induzindo subsequentemente modificações na função
dos órgãos e no tônus do músculo liso [81]. Estas observações são
ainda apoiadas por estudos experimentais que demonstram que
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a desregulação e o aumento do tônus simpático podem modificar a
permeabilidade intestinal em modelos experimentais de AVC [82].
Além disso, está bem documentado que os neurônios simpáticos pós-
ganglionares são de importância nevrálgica para a função do tecido
linfático e das células imunológicas do sistema GI e que os receptores
adrenérgicos são expressos pelas células do sistema imunológico inato
(83). Portanto, no caso de secreção acentuada de catecolaminas,
como em pacientes com ITB [4], sua ligação aos receptores
adrenérgicos no trato gastrointestinal poderia modificar os processos
inflamatórios em nível local [84] , em parte, modificando a migração e
a função de células imunológicas, estimulando assim a produção e
liberação de mediadores inflamatórios [84–86]. Além disso, estudos
anteriores demonstraram o efeito de suporte da linha de noradrenalina
e da adrenalina através dos receptores ÿ e ÿ adrenérgicos no
crescimento de micróbios gram-negativos [87]. Além disso, parece
que a presença de catecolaminas aumenta o crescimento de
Helicobacter pylori e Campylobacter jejuni [88, 89].
Consistente com a hiperestimulação simpática observada em
pacientes com ITB [4], um estudo experimental foi capaz de demonstrar
disbiose intestinal e disfunção intestinal mediada pela sinalização
nervosa simpática desregulada dentro do plexo submucoso do intestino
após acidente vascular cerebral [82]. Essas descobertas são ainda
apoiadas pela observação de que o bloqueio farmacológico do receptor
ÿ-adrenérgico com propranolol ou metoprolol restabelece a
permeabilidade intestinal em camundongos afetados por acidente
vascular cerebral em um grau semelhante ao de camundongos
operados por simulação [82]. De acordo com essas descobertas, um
estudo experimental adicional em um modelo de acidente vascular
cerebral em camundongos destacou que o excesso de noradrenalina
após o acidente vascular cerebral resulta em um desequilíbrio da
microbiota do hospedeiro, da mucoproteína e do número de células
caliciformes no cecal [ 70].
Impacto da inflamação no eixo GMB em pacientes com ITB
Como mencionado acima, a inflamação sistêmica induzida por ITB
tem sido associada ao comprometimento de órgãos e sistemas
periféricos, incluindo o intestino [56, 90, 91].
Modificações nas interações fisiológicas entre o cérebro e os sistemas
nervoso entérico e central foram implicadas na fisiopatologia de danos
a órgãos periféricos após TCE [92]. Além disso, a estimulação neural
simpática mediada por ABI resulta na liberação de citocinas
inflamatórias em órgãos periféricos, incluindo o intestino (93, 94). Em
pacientes gravemente enfermos com trauma, a reação inflamatória
intestinal é mediada pelo recrutamento de neutrófilos e monócitos para
o tecido intestinal, o que por sua vez resulta na liberação de citocinas
inflamatórias e moléculas de superóxido, que têm a capacidade de
induzir danos ao organismo. a mucosa intestinal.
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Estudos em pacientes com TCE ressaltaram a significância da
resposta inflamatória intestinal localizada, que é mediada por um
aumento na concentração de citocinas intestinais, incluindo o TNF-ÿ,
que potencialmente pode modificar a estrutura e a função de proteínas
fortemente ligadas. no epitélio intestinal [95]. Além disso, estudos
experimentais que investigaram os efeitos da introdução de conteúdo
fecal de indivíduos que sofreram um acidente vascular cerebral em
ratos livres de germes foram associados a resultados significativos em
relação ao acidente vascular cerebral. Este agravamento ocorreu
devido ao início de uma resposta imune pró-inflamatória mediada por
células T-helpers (T) 1 e T17 [96], indicando que a disbiose associada
ao AVC medeia uma resposta imune caracterizada por processos pró-
inflamatórios. , em última análise, exacerbando os danos cerebrais no
contexto do acidente vascular cerebral. Além disso, um estudo recente
que investigou a microbiota intestinal e os mediadores inflamatórios
de pacientes com comprometimento cognitivo pós-AVC (PSCI) mostrou
que os pacientes com PSCI tinham níveis significativamente mais
elevados de Enterobacteriaceae intestinais, lipopolissacarídeos (LPS)
e marcadores de inflamação periférica. .
Além disso, o transplante de microbiota fecal de pacientes com PSCI para
camundongos com acidente vascular cerebral foi associado a um nível mais
alto de Enterobacteriaceae, expressão intestinal do receptor Toll-like-4
(TLR4), LPS circulante, proteína de ligação a LPS e citocinas inflamatórias,
e uma diminuição do nível de butirato fecal , danos intestinais mais intensos
e comprometimento cognitivo do que camundongos que receberam
microbiota de pacientes não-PSCI (camundongos não-PSCI) [97]. Da mesma
forma, Roy Sarkar et al. apontaram que distúrbios no microbioma intestinal
podem levar a níveis elevados de LPS, citocinas pró-inflamatórias, células T
e monócitos (98). Além disso, é importante notar que pacientes com AVC
isquêmico que apresentam depressão pós-AVC (PSD) apresentam fóruns
intestinais desregulados e crescimento insuficiente de Bifdobacterium. Por
outro lado, os níveis de Enterococcus fae-calis e Escherichia coli estão
acentuadamente elevados nesses pacientes, e esses aumentos estão
positivamente correlacionados com os níveis de interleucina IL-1, IL-2, IL-6
e proteína C reativa no soro. . Pelo contrário, o conteúdo de Bifdobacterium
mostrou uma associação negativa com os níveis de IL-1 e IL-2 no soro [99].
Interações intestino-pulmão
Microbioma pulmonar
Até recentemente, a crença amplamente difundida na esterilidade dos
pulmões [20, 21] impedia a exploração sistemática do microbioma pulmonar,
resultando em atrasos no progresso da pesquisa [22]. No entanto, vários
estudos já confirmaram que a microaspiração ou refluxo gastroesofágico é
comum mesmo entre indivíduos saudáveis e assintomáticos, levando à
colonização dos alvéolos por micróbios [23–26]. Técnicas moleculares
independentes de cultura têm
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revelou uma comunidade bacteriana diversificada nas vias aéreas inferiores
de indivíduos saudáveis, compreendendo principalmente as espécies Prevo-
tella, Veillonella, Streptococcus e Fussobacterium [100–102]. No entanto, a
biomassa microbiana em pulmões saudáveis permanece baixa (103 a 105
bactérias por grama de tecido) [102–104], principalmente devido à
disponibilidade limitada de nutrientes.
A composição do microbioma pulmonar está intimamente ligada à resposta
imunológica do hospedeiro e pode impactar os resultados de saúde,
conforme demonstrado em modelos experimentais e coortes de pacientes
[27]. Evidências de dados humanos e modelos experimentais sugerem que
a intensidade da depuração microbiana varia e está relacionada com a
espécie microbiana aspirada específica. Mesmo quando os comensais orais
são prontamente eliminados das vias aéreas inferiores, tais eventos levam a
alterações persistentes e dinâmicas no ambiente imunológico das vias
aéreas inferiores [105]. Modelos experimentais enfatizaram o papel crítico
da microbiota das vias aéreas no início da vida na formação de um sistema
imunológico funcional, influenciando as células T reguladoras Helios (-)
(Tregs) e reduzindo a suscetibilidade a condições respiratórias alérgicas
[106].
Além disso, o estabelecimento precoce do microbioma nas vias aéreas afeta
os microfora do trato respiratório superior, o que, por sua vez, afeta a
suscetibilidade a doenças infecciosas [107].
Numerosos estudos mostram consistentemente uma forte correlação
entre os microbiomas do trato respiratório superior e inferior, particularmente
em casos de inflamação aguda e crónica [108–111]. A microaspiração
impulsiona principalmente essa associação, especialmente em casos que
envolvem doença de refluxo gastroesofágico ou mecanismos de limpeza
das vias aéreas prejudicados [108]. A microfora respiratória desempenha
um papel crucial na promoção da diferenciação de Tregs periféricos, vitais
para a regulação das respostas imunes do tipo 2.
A pesquisa experimental também destaca uma intrincada interação entre o
microbioma e as células T assassinas naturais (células NKT) [112, 113].
Além disso, estudos que empregam modelos sem microfora das vias aéreas
demonstraram aumento de eosinófilos e linfócitos T2 nos pulmões de animais
(112, 113). Acredita-se que o microbioma pulmonar modula a expressão
gênica em células imunes, influenciando a regulação positiva de várias
moléculas, incluindo respostas dependentes de IL-5, IL-10, IFN-ÿ, CCL11 e
TLR4 em macrófagos pulmonares [28].
Interações intestino-pulmão em pacientes gravemente enfermos com ITB
O ITB é uma preocupação global associada a taxas elevadas de morbidade
e mortalidade entre adultos [4, 114–116].
Na verdade, quase 50% dos pacientes hospitalizados com TCE necessitam
de cuidados intensivos devido a riscos de lesões cerebrais secundárias [117].
Esses pacientes são propensos a infecções, necessitando de ventilação
mecânica [118], com aproximadamente 40% recebendo antibióticos
profiláticos [119]. Além disso,
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quase 70% dos pacientes com TCE moderado a grave desenvolvem
disfunção multiorgânica precoce [120].
Doenças e lesões críticas diminuem a diversidade microbiana,
alteram as comunidades bacterianas e promovem microrganismos
oportunistas [121, 122]. O microbioma intestinal influencia
significativamente órgãos distantes, incluindo cérebro, fígado, pele e
coração [123], bem como doenças respiratórias [124, 125]. O eixo
intestino-pulmão conecta a microbiota intestinal à inflamação
pulmonar, impactando as respostas imunológicas locais e sistêmicas
[26, 126, 127] por meio da liberação de metabólitos e endotoxinas
[128, 129]. A disbiose na microbiota intestinal pode contribuir para
doenças respiratórias como asma e DPOC, perturbando a
homeostase imunológica, hormonal e metabólica [26, 130–133]. A
razão pela qual os pacientes com patologias intestinais são propensos
a inflamação pulmonar e doenças pulmonares permanece incerta.
Isso pode ser atribuído à origem embriológica comum, resultando
em semelhanças inerentes entre esses órgãos (134, 135).
O eixo intestino-pulmão opera através de vias diretas e indiretas
envolvendo substâncias como peptidoglicano e LPS ativando a
resposta imune do hospedeiro, SCFA afetando o desenvolvimento
de células imunes, células imunes migrando entre o intestino e os
pulmões através da corrente sanguínea, e metabólitos microbianos
influenciando a resposta inter-feron tipo I do hospedeiro [136].
A disbiose pode comprometer a barreira intestinal, levando
potencialmente à translocação bacteriana, inflamação sustentada,
lesão pulmonar e fibrose pulmonar [31–33, 97]. A ruptura da barreira
intestinal é prevalente em pacientes gravemente enfermos, pois a
densa camada de muco pode ser comprometida [137, 138]. As
perturbações do microbioma pulmonar também podem resultar de
conversas cruzadas intestino-pulmão em pacientes gravemente
enfermos [139, 140], com uma mudança para bactérias associadas
ao intestino nos pulmões [140]. A translocação bacteriana pode
ocorrer através dos vasos linfáticos de drenagem intestinal, do
sistema portal ou da circulação sistémica (Fig. 1) [140–143].
O aumento da permeabilidade intestinal, ou “intestino permeável”,
é comum em pacientes gravemente enfermos [144, 145], exacerbado
por fatores como mediadores inflamatórios (IFN-ÿ, IL-6, TNF-ÿ) que
interrompem junções estreitas e hipoperfusão intestinal durante
reações de estresse [145]. Os desequilíbrios das bactérias
anaeróbicas podem prejudicar ainda mais a barreira imunológica
intestinal, promovendo o crescimento de bactérias patogênicas e a
produção de mediadores inflamatórios [97, 146, 147]. Na doença
crítica, os componentes luminais do intestino delgado, incluindo
bactérias, LPS e moléculas pró-inflamatórias, podem atingir os
pulmões através da circulação portal ou dos vasos linfáticos
mesentéricos, promovendo inflamação alveolar e lesão pulmonar
aguda [126, 143 , 148 ].
Além disso, foi demonstrado que concentrações elevadas de
catecolaminas endógenas e exógenas influenciam a população
bacteriana pulmonar [149, 150]. De fato,
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pesquisas anteriores finalmente destacaram uma correlação in vitro
entre catecolaminas e o crescimento de bactérias selecionadas,
incluindo Pseudomonas aeruginosa (Ps. aeruginosa) e Streptococcus
pneumonia, que são representantes bacterianos clássicos do
microbioma pulmonar [87, 151, 152]. Amostras de lavado
broncoalveolar humano forneceram evidências de que níveis
elevados de catecolaminas alveolares estão fortemente associados
ao domínio de uma única espécie bacteriana, mais frequentemente
Ps. aerugi-nosa [153]. Esses achados são consistentes com os de
um estudo in vitro realizado por Freestone et al. investigando a
associação de catecolaminas com o crescimento e virulência de Ps.
aeruginosa. Os autores relataram uma forte correlação entre
catecolaminas e Ps. aeruginosa, refletido por aumentos de 50 vezes
no número de bactérias.
Os mecanismos fisiopatológicos subjacentes envolvem a entrega de
transferrina-ferro associada ao inotrópico, a internalização do inotrópico
e a regulação positiva do principal sideróforo pseudomonal pioverdina
(151). Foi sugerido que o pulmão é suscetível a concentrações
elevadas de substâncias neuroquímicas associadas ao estresse
devido ao seu amplo suprimento sanguíneo e à densa inervação do
tecido noradrenérgico [87]. Portanto, qualquer fonte de lesão e
inflamação alveolar, seja direta - como aspiração ou lesão pulmonar
induzida por ventilador - ou indireta - como sepse ou choque, pode
iniciar uma sequência de eventos inflamatórios resultando em elevação
do catecismo intra-alveolar. concentrações de -lamina, que, por sua
vez, promovem o crescimento e a virulência de membros específicos
da comunidade bacteriana e contribuem para uma comunidade
bacteriana perturbada que sustenta a inflamação alveolar (154, 155).
Notavelmente, Kopin et al. calcularam que em situações não sépticas,
a concentração de norepinefrina no local receptor é pelo menos três
vezes maior do que a que pode ser medida na corrente sanguínea.
Conseqüentemente, a utilização de medições plasmáticas para
determinar os níveis de catecolaminas durante uma condição aguda
reflete um efeito de transbordamento que subestima significativamente
os níveis reais de catecolaminas no local do órgão [156, 157]. Além
disso, a promoção do crescimento bacteriano não se limita às
catecolaminas; também é observado com mediadores inflamatórios
como TNF-ÿ, IL-1, IL-6 e IL-8, bem como glicocorticóides, moléculas
que são produzidas excessivamente no ITB [4, 158–161].
Como mencionado anteriormente, o ITB desencadeia uma
resposta inflamatória robusta no cérebro, que é acompanhada pela
supressão do sistema imunológico periférico, um fenômeno conhecido
como imunossupressão induzida pelo ITB [4]. Alguns fatores-chave
que contribuem para a imunossupressão induzida por ITB incluem a
mudança de linfócitos de um fenótipo T1 para um fenótipo T2,
reduções em linfócitos e células NKT no sangue e no baço, bem
como deficiências nas funções defensivas de monócitos e neutrófilos
[162 ]. Além disso,
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um fator potencial que contribui para a imunodeficiência induzida por
ITB é a ativação do sistema nervoso simpático e do eixo HPA pelo
evento cerebral [4, 163].
Um estudo experimental num modelo de AVC apoia ainda mais esta
noção, demonstrando que a injeção de 200 unidades formadoras de
colónias de Streptococcus pneumoniae
na cavidade nasal de camundongos afetados por acidente vascular
cerebral pode levar ao desenvolvimento de pneumonia e bacteremia,
enquanto 200.000 unidades formadoras de colônias são necessárias
em animais de controle para induzir condições semelhantes. [164].
Para complicar ainda mais as coisas, pesquisas experimentais indicam
que alterações no microbioma intestinal têm consequências prejudiciais
na defesa pulmonar contra patógenos. De fato, um modelo experimental
de camundongos tratados com antibióticos e livres de germes mostrou
uma maior vulnerabilidade a infecções pulmonares por Streptococcus
pneumoniae e Klebsiella pneumoniae devido aos baixos níveis
pulmonares de IL-17 e fator estimulador de colônias de granulócitos-
macrófagos (GM). -CSF) nestes ratos, que são necessários para uma
defesa pulmonar eficaz [165].
Microbioma pulmonar em pacientes com lesão pulmonar aguda
Como mencionado acima, a doença crítica está associada a alterações
do microbioma pulmonar [100, 139, 166, 167], que estão
significativamente relacionadas à inflamação sistêmica e local [139,
166]. A diversidade bacteriana sofre uma redução e as populações
microbianas comensais podem ser substituídas por potenciais
patógenos, muitas vezes provenientes de ecossistemas alternativos,
incluindo o trato gastrointestinal e a pele (100, 168). A conversa cruzada
crucial entre a microbiota intestinal e os pulmões recebe notável
importância clínica, pois essa mudança do microbioma está associada
a notáveis processos inflamatórios e lesões pulmonares [139, 166,
169]. Especificamente, o microbioma pulmonar de pacientes com LPA
é fortificado com bactérias associadas ao intestino (por exemplo,
espécies da família Enterobacteriaceae [139, 140]), que estão
associadas ao desenvolvimento subsequente de SDRA [139]. Na
verdade, embora o enriquecimento do microbioma pulmonar com
bactérias originadas no intestino possa refletir um estado generalizado
de disbiose nestes pacientes gravemente feridos, o estudo de Panzer
et al. indica uma participação drástica desses micróbios na fisiopatologia
da SDRA [139]. Os autores destacam que em pacientes críticos sob
ventilação mecânica, a disbiose pulmonar nos estágios iniciais da
doença crítica está associada a um aumento notável de mediadores
inflamatórios (IL-6, IL-8), o que por sua vez predispõe esses pacientes
à subsequente desenvolvimento de SDRA [139]. Esses achados estão
de acordo com os achados de Dickson et al., que investigaram a
composição bacteriana pulmonar em amostras de LBA de pacientes
com e sem SDRA. Os autores relataram Streptococcaceae,
Veillonellaceae, Prevotel-laceae, Verrucomicrobiaceae e
Flavobacteriaceae como
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são as espécies dominantes em pacientes sem SDRA, enquanto
Pasteurellaceae e Enterobacteriaceae são identificadas em amostras
de LBA de pacientes com SDRA [170]. Além disso, um estudo
experimental de lesão pulmonar após sepse abdominal induzida por
ligadura e punção cecal descobriu que o microbioma pulmonar de
roedores era enriquecido com bactérias intestinais [171]. Esses achados
são ainda apoiados pelo estudo de Schmitt et al., que comparou a
composição do microbioma pulmonar em 15 pacientes com SDRA
induzida por sepse submetidos a cirurgia abdominal e 15 pacientes
pós-esofagectomia. Os autores observaram diminuição do índice de
diversidade ÿ do microbioma pulmonar em pacientes com SDRA, o que
foi relacionado ao tempo de internação na UTI e à necessidade de
suporte ventilatório, indicando que um desequilíbrio do microbioma
pulmonar pode contribuir para o patogénese da LPA/SDRA em
doentes com sépsis [172]. Os dados, entretanto, em pacientes com ITB
são escassos. Um estudo recente que investigou o microbioma
pulmonar de pacientes com TCE recebendo nutrição especializada (16
pontos) ou padrão relatou que a microbiota do LBA de pacientes que
desenvolveram PAV mostrou diferenças significativas na diversidade
beta e alta composição de Staphylococcus
e Acinetobacter Genera [173].
Em contraste com o trato GI, o espaço alveolar é caracterizado por
um ambiente ecologicamente desfavorável para a maioria das bactérias,
resultando em reprodução bacteriana mínima [166]. Um fator significativo
que contribui para esta baixa capacidade reprodutiva é a escassez de
substratos nutricionais essenciais para o metabolismo bacteriano. Ao
contrário do ambiente rico em nutrientes do lúmen intestinal, o espaço
alveolar é relativamente árido, contendo apenas uma fina camada de
surfactante rico em lipídios ao longo do revestimento epitelial. Do ponto
de vista bacteriano, os alvéolos saudáveis podem ser considerados
inóspitos. No entanto, em condições caracterizadas por lesão alveolar,
como SDRA ou pneumonia, as condições ambientais sofrem uma
mudança dramática [153, 166, 174, 175]. A fisiopatologia do
desenvolvimento da disbiose microbiana nos pulmões de pacientes
gravemente enfermos é multifatorial e inclui alterações nas
características físico-químicas e metabólicas locais, como pH,
concentração de oxigênio, ocorrência de radicais livres e nutrientes
nos alvéolos [20, 175 , 176]. O surgimento de zonas anaeróbicas,
atribuíveis ao edema alveolar ou ao colapso alveolar e, portanto, à
atelectasia nos pulmões lesionados, cria um ambiente mais propício
para a proliferação de potenciais patógenos [20]. Além disso, a presença
de um tubo endotraqueal em pacientes ventilados mecanicamente
facilita a microaspiração contínua dos fora orofaríngeos, ao mesmo
tempo que impede os mecanismos naturais de depuração das vias
aéreas [177]. Os espaços aéreos alveolares, que antes eram
desprovidos de conteúdo, tornam-se inundados com fluido rico em
proteínas. Este fenômeno é particularmente evidente em pacientes
com NPO, representando
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uma nova e ampla fonte de energia para microrganismos em proliferação
[4, 175]. Notavelmente, NPO é definido como o extravasamento de
fluido rico em proteínas para os espaços intersticial e alveolar dos
pulmões após várias patologias do sistema nervoso central, incluindo
acidente vascular cerebral, HAS, hemorragia subdural, estado de mal
epiléptico, infecções do sistema nervoso central e TCE [178–181].
Além disso, a camada de surfactante bactericida fica desativada e o
processo de eliminação de micróbios é prejudicado devido à deficiência
na depuração mucociliar. Do ponto de vista ecológico, os alvéolos,
quando lesionados, começam a apresentar semelhanças com o
ambiente intestinal, em vez de se assemelharem ao tecido pulmonar
saudável. Consequentemente, não é inesperado que a maioria dos
patógenos que emergem durante doenças críticas tenham origem no
trato GI. A interação entre o microbioma e a lesão alveolar pode gerar
um ciclo de feedback desregulado que se estende pela interface
microbioma hospedeiro (166).
A hipótese do “triplo golpe”
A hipótese do “acerto triplo” baseia-se na ideia de que os pacientes
com ITB experimentam um impacto triplo em sua fisiopatologia
pulmonar. A lesão cerebral inicial desencadeia hiperatividade
simpática, que há muito é reconhecida como um contribuinte para LPA.
Além disso, os efeitos diretos do ITB, incluindo inflamação e estresse
oxidativo (“primeiro golpe”), tornam os pulmões vulneráveis a
procedimentos secundários, como ventilação mecânica (“segundo
golpe”) [4]. Finalmente, com base em pesquisas recentes que
descobriram a importância do eixo intestino-pulmão na saúde
respiratória, a disbiose e a disfunção intestinal em pacientes com ITB
iniciam uma cascata de eventos envolvendo desregulação imunológica
e alterações do microbioma, que subsequentemente afetam o tecido
pulmonar. processar [21, 166, 170]. Essa ativação do eixo intestino-
pulmão forma o “terceiro golpe”, levando ao desenvolvimento ou
agravamento da LPA (fig. 1). Nossa hipótese poderia ser usada como
base teórica para pesquisas sobre estratégias profiláticas ou
terapêuticas, que terão como alvo o eixo GMB, a fim de mitigar o risco
de LPA que é exacerbada pela inflamação sistêmica, imunossupressão
e translocação bacteriana nesta população de pacientes vulneráveis. .
Implicações terapêuticas
Ventilação mecânica em pacientes com lesão cerebral com lesão
pulmonar aguda
O manejo de pacientes com LPA e ITB grave representa um desafio
terapêutico considerável. As abordagens tradicionais para o tratamento
da SDRA podem entrar em conflito com o tratamento da pressão
intracraniana elevada (PIC) e da pressão de perfusão cerebral reduzida
(PPC) [182]. A falta de inclusão de pacientes com lesão cerebral na
maioria dos ensaios clínicos que investigam a VM na SDRA resultou na
falta de dados substanciais e confiáveis para instruir os médicos no
manejo da
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SDRA nesta população específica [4, 183]. A VM protetora demonstrou
melhora na sobrevida na SDRA [183], mas pode levar à hipercapnia e
hipoxemia, contribuindo potencialmente para o aumento da PIC e
hipóxia cerebral [184].
Para pacientes neurocríticos, manter pressões parciais normais de
oxigênio arterial (PaO2) e prevenir a hipóxia são de suma importância.
Uma análise da base de dados do estudo IMPACT, abrangendo mais
de 9.000 pacientes com TCE inscritos em ensaios clínicos randomizados
e séries desde a década de 1980, confirmou o impacto da hipoxemia
na mortalidade e nos resultados desfavoráveis [185].
Uma diretriz da Sociedade Europeia de Medicina Intensiva recomenda
manter os níveis de PaO2 entre 80 e 120 mmHg em pacientes com
lesão cerebral [186].
Demonstrou-se que a VM protetora aumenta a sobrevivência na
SDRA [183]. No entanto, pode resultar em hipercapnia e hipoxemia,
contribuindo potencialmente para o aumento da PIC e hipóxia cerebral
[184]. Em pacientes com ITB, a manutenção da oxigenação suficiente
e a prevenção da hipóxia são de suma importância. A análise da base
de dados do estudo IMPACT, que compreende mais de 9.000 pacientes
com TCE inscritos em ensaios clínicos randomizados e séries que
datam da década de 1980, confirmou o impacto da hipoxemia na
mortalidade e nos resultados desfavoráveis [185].
Na verdade, recomendações recentes relativas aos alvos de ventilação
em pacientes com lesão cerebral com SDRA sugerem a manutenção
dos níveis de PaO2 entre 80 e 120 mmHg em pacientes com lesão
cerebral [186]. Esta recomendação contrasta com a prática ARDSnet,
que estabelece objetivos de oxigenação entre 55 e 80 mmHg [183],
permitindo uma hipóxia relativamente ligeira. No entanto, dado que os
doentes com ITB grave enfrentam uma probabilidade 50% superior de
morte quando a PaO2 é inferior a 110 mm Hg [187–189], pode ser
justificável adotar uma estratégia que vise uma PaO2 mais elevada do
que a recomendada para a SDRA. pacientes sem ITB [182, 190]. Na
verdade, se medidas diretas da fisiologia cerebral, incluindo pressão
intracraniana invasiva e monitoramento de oxigênio no tecido cerebral,
estiverem disponíveis, uma meta individualizada de PaO2 é fortemente
recomendada.
Nos casos em que a medição direta não está disponível, sugere-se
uma PaO2>110 mm Hg, considerando as limitações da complacência
pulmonar [182]. No entanto, é crucial ter em conta que tanto a hipoxemia
como a hiperoxemia excessiva têm sido associadas a uma mortalidade
elevada e a uma redução nos resultados favoráveis entre os doentes
com ITB [188].
A ventilação protetora pulmonar pode induzir hipercapnia, o que é
aceitável desde que a oxigenação seja garantida e o nível de pH
permaneça acima de 7,1 [191, 192]. No entanto, a hipercapnia pode
impactar negativamente a hemodinâmica cerebral e a autorregulação
do fluxo sanguíneo cerebral, agravando um comprometimento
preexistente da autorregulação cerebral em pacientes em cuidados
neurocríticos [193–196]. De fato,
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a vasculatura cerebral apresenta alta capacidade de resposta aos
níveis de dióxido de carbono (CO2), e a hipercapnia pode levar à
vasodilatação das arteríolas cerebrais com subsequente hipertensão
intracraniana e hipóxia do tecido cerebral, que é mal tolerada após
ITB [184]. No entanto, uma meta-análise recente indica que
volumes correntes baixos levam a um aumento modesto na
pressão parcial de dióxido de carbono arterial (PaCO2), passando
de 38 para 41 mmHg [197].
Com base nos parâmetros fisiológicos do cérebro, uma estratégia
personalizada visando valores normais de PaCO2 (35–45 mm Hg)
poderia ser considerada [182] , ajustando a frequência respiratória
em vez do volume corrente, dado que um volume corrente baixo
(7,0 ml/kg de peso corporal ideal ) resulta em alterações mínimas
do nível de PaCO2 [198].
A pressão expiratória final positiva (PEEP) impede o colapso
alveolar, preservando a oxigenação, melhorando a capacidade
residual funcional e otimizando a correspondência ventilação-
perfusão [199–201]. No entanto, a aplicação de PEEP
potencialmente eleva a PIC ao aumentar a pressão intratorácica,
comprometendo assim o retorno venoso do cérebro [202]. Além
disso, a aplicação de PEEP poderia induzir vasodilatação
compensatória, levando potencialmente à hipertensão intracraniana
sob condições de autorregulação cerebral prejudicada e redução
da complacência intracraniana. Além disso, quando a
autorregulação cerebral está comprometida, uma elevação na
PEEP pode diminuir a PPC, resultando em isquemia cerebral [4].
Preocupações com relação à PIC elevada levam à administração
de PEEP em níveis não superiores a 5 cm H2O em até 80% dos
pacientes com lesão cerebral. No entanto, um estudo retrospectivo
que avaliou o impacto da PEEP na pressão intracraniana em 20
pacientes com ITB complicado por LPA destacou que na faixa de
0 a 15 cm H2O, variações nos níveis de PEEP não mostraram
influência significativa na PIC ou na PPC.
Além disso, o efeito da PEEP na PIC é provavelmente mínimo
quando a PaCO2 é adequadamente controlada [202]. Atualmente,
a aplicação de PEEP para tratamento de SDRA em pacientes com
ITB é considerada adequada, com a condição necessária de
manutenção da pressão arterial média (PAM). Uma recomendação
do painel de consenso sugere o uso dos mesmos níveis de PEEP
para pacientes com lesão cerebral e aqueles sem lesão cerebral,
a menos que elevações na PIC estejam associadas ao aumento
da PEEP. A monitorização da PIC em doentes com ITB com LPA
pode ajudar na titulação da PEEP [186]. No entanto, manobras
de recrutamento com níveis elevados de PEEP devem ser evitadas,
pois têm o potencial de elevar significativamente a PIC em
pacientes com autorregulação cerebral comprometida devido ao
comprometimento do fluxo sanguíneo jugular, pressão intratorácica
elevada, aumento da pressão venosa central (PVC) e impedimento
do retorno venoso cerebral ao átrio direito [203].
Finalmente, outras opções terapêuticas, incluindo terapia
vasodilatadora pulmonar, esteróides, posição prona, posição supina
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a compressão torácica e a oxigenação por membrana
extracorpórea podem ser consideradas individualmente [182].
Visando o eixo cérebro-intestino-pulmão
Como mencionado acima, extensas pesquisas demonstraram que
metabólitos bacterianos derivados do intestino, por exemplo, SCFAs,
exercem influência nas respostas imunes locais e sistêmicas, regulam
a maturação e função da microglia e modulam a integridade de
ambos. o intestino e o BBB [204]. Notavelmente, os SCFAs têm a
capacidade de atravessar a BBB e melhorar sua integridade,
desempenhando um papel fundamental na homeostase cerebral [215,
216] e podem contribuir potencialmente para a limitação da lesão
inflamatória associada ao ITB de órgãos periféricos, incluindo o
intestino e o pulmão. Além disso, os SCFAs participam de forma
crucial nas propriedades imunomoduladoras dos probióticos e
prebióticos. Os probióticos e prebióticos poderiam modificar
significativamente a patogênese dos processos inflamatórios,
modulando a microbiota intestinal. Esta modulação envolve o aumento
da proliferação de microrganismos benéficos à saúde e a diminuição
da presença de microrganismos patogênicos [205]. O impacto dos
probióticos e prebióticos no desenvolvimento e maturação da imunidade
inata e adaptativa ocorre através da secreção de citocinas, incluindo
IL-10 e fator de crescimento transformador-ÿ (TGF-ÿ). Como afirmado
anteriormente, essas citocinas desempenham um papel fundamental
no controle do desenvolvimento de células Treg e na influência da
resposta das células T (T1/T2). Este processo regulatório se estende
à liberação de TNF-ÿ, interferons e quimiocinas pelas células do
sistema imunológico (206). Além disso, estudos clínicos demonstraram
que a administração de probióticos em pacientes com ITB resulta na
diminuição das taxas de infecção através da redução dos níveis de
IL-4 e IL-10 e do equilíbrio das citocinas T1 e T2. Além disso, o uso de
probióticos foi associado a uma diminuição na permanência na UTI e
no número de dias que necessitaram de ventilação mecânica [207,
208].
O transplante de microbiota fecal, caracterizado pela infusão de
fezes de um indivíduo saudável em um paciente com disbiose
intestinal interrompida, mostrou aplicações terapêuticas em casos
de ITB [209–212]. Esta abordagem terapêutica foi identificada
como eficaz na restauração da disbiose da microbiota intestinal
após ITB, demonstrando um efeito neuroprotetor adicional [96,
213]. Em última análise, modalidades de tratamento, incluindo
estimulação do nervo vago e administração de neuropeptídeos
derivados do intestino, como a grelina, que podem potencialmente
modificar a resposta inflamatória observada em pacientes com ITB,
tanto sistêmica quanto localmente [74], abordagens de engenharia
microbiana e terapia genética bacteriana melhorar significativamente
os danos aos órgãos periféricos, abordando a disbiose da
microbiota intestinal induzida por lesão aguda do SNC [214].
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Conclusão 10. Paun A, Danska JS. Imunoecologia: como o microbioma regula a tolerância e a
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simpática, a teoria da explosão, as cascatas inflamatórias da microbiota intestinal no cérebro e no comportamento. Nat Rev Neurosci.

e os mecanismos patogenéticos relacionados ao 2012;13(10):701–12.

intestino, esta hipótese fornece uma estrutura mais
abrangente para investigar e compreender a LPA no contexto da2015;63(1):35–42.
Mais pesquisas nesta direção prometem lançar luz
sobre novas estratégias terapêuticas que podem
melhorar o prognóstico destes pacientes vulneráveis.
Reconhecimentos
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14. Fond G, et al. O “psicomicrobiótico”: visando a microbiota em
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O estudo foi desenhado por MZ e AE. MZ pesquisou os artigos e redigiu o manuscrito, para o qual importância da reestruturação do eixo intestino-microbioma-cérebro. Mol Neurobiol.
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Nota do editor
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