Nitratos

antianginosos

Dr. Rubens Escobar Pires Lodi

Disciplina de Farmacologia e Terapêutica II
Universidade Metropolitana de Santos - UNIMES
Sobrero, Sir Lauder Brunton, Furchgott
Ignarro e Murad

160 anos
 Histórico
1846:
1846: Sobrero sintetizou a nitroglicerina,
nitroglicerina, observou uma cefaléia severa,
severa, após colocar uma
pequena quantidade na língua.
língua.

1867:
1867: Lauder Brunton descreve alívio imediato da angina de peito pelo nitrato de amilo por
inalação;
inalação;

1879:
1879: Murrel descreve efeitos semelhantes para a nitroglicerina (uso sublingual);

1939:
1939: Krantz et al. publicam aplicação do dinitrato de isosorbida na insuficiência coronária;
coronária;

1955:
1955: Davis & Weisel introduzem a nitroglicerina sob a forma de ungüento,
ungüento, para absorção
transdérmica;
transdérmica;

1969:
1969: Christensson et al. introduzem primeira aplicação intravenosa de
nitroglicerina;
nitroglicerina;

1981:
1981: 5-
5-mononitrato de isossorbida torna-
torna-se disponível para uso clínico;
clínico;
1982:
1982: adesivos de nitroglicerinas tornam-
tornam-se tb disponíveis para uso clínico.
clínico.

1998:
1998: Furchgott,
Furchgott, Ignarro e Murad ganham o Premio Nobel, pela elucidação do Óxido Nítrico
como molécula sinalizadora no sistema cardiovascular.
 Demanda x Suprimento de Oxigênio
Estado Contrátil Diferença de
Oxîgênio
Arterio-
Arterio-Venosa
Demanda Suprimento
Freqüência
Cardíaca
de = de Oxigênio Distribuição
regional
Oxigênio miocárdica

Tensão de
Parede
≠ Fluxo de
Sangue
Coronário
ISQUEMIA

Pressão do VD Volume Resistência Pressão Aórtica

Ventricular Vascular
Coronária
 Aplicações Terapêuticas

Alívio e prevenção dos episódios isquêmicos

agudos

Angina estável

Angina vasoespástica

Angina instável

Infarto agudo do Miocárdio

Insuficiência Cardíaca
Nitratos mais comuns usados na clínica
Dinitrato de
Nitroglicerina
Isossorbida

5-Mononitrato de Propatilnitrato
Isossorbida 2-ethyl-
ethyl-2-(hydroxymethyl)
hydroxymethyl)-
1,3-
1,3-propanediol trinitrate
 Mecanismo de Ação celular e molecular
Células musculares lisas

RSH
R-ONO2 R-ONO2 GTP
RSSR
RSH

RSNO RSNO NO GCs

S-nitrosotiol
GMPc

Nitroprussiato NO

↓[Ca++]i

Vasodilatação
 Diminuição do Consumo de oxigênio
Via Venosa
Venodilatação

Acúmulo de sangue periférico

Retorno venoso

Volume Cardíaco

↓ Pressão Tissular ↓ PDFVE ↓ PCP

Pressão AD e AE

↓ Pressão retrógrada ↓ Tensão Parietal ↓ Congestão Pulmonar

diastólica ou pré-carga
↑ Perfusão
subendocárdica

↓ Consumo de Oxigênio
 Diminuição do Consumo de oxigênio
Via Arterial

Dilatação Arterial periférica Dilatação Arterial periférica

↑ Complacência Arterial ↓ Resistência Vascular Sistêmica

↓ Pressão Arterial

↓ Pressão Ventricular Esquerda Sistólica

↑ VS
↓ Tensão Parietal sistólica ou pós-carga ↑ DC
↑ FE

↓ Consumo de Oxigênio
Aumento da oferta de Oxigênio coronário
Dilatação Dilatação Dilatação Inibição do
Arterial Arteriolar Colateral espasmo

↓ PDFVE ↓ Resistência
Coronária

↓ Pressão Tissular ↑ Fluxo Coronário ↑ Fluxo colateral

coronário

↓ Pressão retrógrada ↑ Perfusão às áreas

isquêmicas
(subendocárdico)

↑ Gradiente perfusão ↑ Oferta de Oxigênio

diastólica ↑ Fluxo Diastólico
 Farmacocinética
Via de Intensidade
Composto Início Pico Duração Posologia
administração dos Efeitos

Até 30’ pós 10 – 200 µg/min

Nitroglicerina SL e IV Imediato Imediato ++++
suspensão (m=45 µg/min)

SL, 1 a 2 min 3 a 5 min 1a2h 2,5 a 5 mg q.n. +++

Dinitrato de VOc 20 a 30 min 60 min 3a4h 10 mq,
mq, 4x/d ++
Isossorbida 20 a 30 mg,
mg, 3x/d
VOl 30 min 1a2h 8h 20 a 40 mg,
mg, 2x/d ++

SL 2 a 3 min 6 a 7 min 1a2h 10 mg,

mg, q.n. ++/+++
Propatilnitrato
VO 20 a 30 min 60 min 3a4h 10 mg,
mg, 4x/d ++

5-Mononitrato 20mg, 2x/d ++

VO 20 a 30 min 1a2h >8h
de Isossorbida 40 a 60 mg,
mg, 1x/d ++
Benefícios dos nitratos na Isquemia Miocárdica

Efeitos na circulação coronária

Dilatação das artérias coronárias epicardicas

Dilatação das estenoses coronárias

Prevenção/Reversão da vasoconstrição/espasmo
coronário.

Aumento do fluxo sanguíneo colateral

Melhora do fluxo subendocárdico

Aumento da perfusão e da oferta de oxigênio ás
áreas isquêmicas.
Benefícios dos nitratos na Isquemia Miocárdica

Efeitos na circulação periférica

Dilatação venosa (+++)

Aumento da capacitância venosa

Redução dos volumes cardíacos dir e esq.

Redução da tensão parietal diastólica de VE

Redução da pré-carga

Redução do consumo de oxigênio miocárdico.
Dilatação arterial (++) e arteriolar (+)

Redução da impedância arterial

Redução da pressão arterial sistólica

Redução da tensão parietal sistólica

Redução da pós-carga

Redução do consumo de oxigênio miocárdico.
Benefícios dos nitratos na Isquemia Miocárdica

Ação antiplaquetária

Redução da adesão e agregação plaquetária.

Efeito antitrombótico potencial.

Proteção circadiana da isquemia miocárdica.
Ação antiproliferativa nas células musculares
lisas e miócitos cardíacos.
Melhora da função endotelial (óxido nítrico)
 Tolerância e Dependência

Tolerância se deve a Múltiplos fatores

Consumo do radical sulfidrila, transformador de nitrato orgânico
em NO.

Mediado por radicais livres (NO + O2) diminuindo a
disponibilidade de NO “efetivo”.

Dose dependente.

Dependência não constitui problema com as doses
habitualmente utilizadas.

Operários de fabricas de munições.

Pacientes em doses elevadas, por longos períodos, recomenda-
se retirada gradual da dose.
 Efeitos adversos

Cefaléia

Tende a desaparecer em 2 a 3 semanas.

Pode-se reduzir a dose. Suspensão em 10% dos pacientes.

Analgésicos comuns tem efeito.

Tontura, lipotímia, raramente síncope, hipotensão postural

Mais comuns em idosos, pacientes c/ depleção de volume, IAM de
parede inferior (VD).

Posição supina, elevação dos MMII, e reposição de volume são
suficientes.

Tendem a ser exacerbados concomitantes a ingesta alcoólica.

Palpitações

Dilatação cutânea, rubor facial.

Superdosagem de nitroglicerina pode levar a meta-
hemoglobinemia.

Azul de Metileno 1% - 1 mg/kg IV
 Interação Medicamentosa

Nitratos Sildenafil, Tadenafil, Vardenafil

Inibição
NO
Fosfodiesterase-5

↑↑ GMPc
GTP
GCs
GMPc
+
Vasodilatação
acentuada

Hipotensão
 Contra-indicações
1. Miocardiopatia hipertrófica obstrutiva.

Acentuam a obstrução da via de saída do VE.
2. Pericardite constritiva.

Agravam o enchimento diastólico já comprometido pela
redução do retorno venoso.
3. Cor pulmonale.

Reduzem a tensão arterial de oxigênio devido ao
aumento da mistura venosa.
4. IAM de parede inferior com envolvimento de VD,

Piora a hemodinâmica e a clínica.
 Glaucoma (?) – no passado.

Não há evidências, nem demonstração objetiva que
aumentem a pressão intra-ocular.
 Contra-Indicações na suspeita de IAM

Não deve ser administrada em pacientes com PAs

menor que 90 mmHg ou menor que 30 mmHg de
sua linha de base.

Não deve ser administrado na bradicardia severa
(menor que 50 bpm).

Não deve ser administrado na taquicardia severa
(100 bpm).

Não deve ser administrado em pacientes que
fizeram uso de inibidores da fosfodiesterase nas
últimas 24h (48h para Tadenafil).

Infarto do Ventrículo Direito.
ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction - 2004
Recomendações farmacológicas para prevenir
IAM ou Morte em pacientes assintomáticos
Classe I – Evidência e Acordo que o procedimento é útil.

Aspirina

na ausência de contra-indicações em paciente com IAM
prévio. (evidência A)

Beta-bloqueadores

na ausência de contra-indicações em pacientes com IAM
prévio. (evidência B)

Terapia redutora de lípides

em pacientes com DAC documentada e LDL maior que
130 mg/dl. (evidência A)

iECA

em pacientes com DAC associada a DM e/ou a disfunção
sistólica de ventrículo esquerdo. (evidência A)
ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina
Recomendações farmacológicas para prevenir
IAM ou Morte em pacientes assintomáticos
Classe IIa – Peso das Evidências e Opiniões em favor da eficacia

Aspirina

na ausência de contra-indicações em paciente sem IAM
prévio. (evidência A)

Beta-bloqueadores

na ausência de contra-indicações em pacientes sem IAM
prévio. (evidência C)

Terapia redutora de lípides

em pacientes com DAC documentada e LDL entre 100 e
129 mg/dl. (evidência C)

iECA

em pacientes com DAC associada outra doença vascular.
(evidência B)

ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina
 Os 10 mais importantes elementos no
tratamento da angina estável
A. Aspirina e anti-anginosos
B. Beta-bloqueadores e “blood pressure”
C. Colesterol e cigarros
D. Dieta e Diabetes
E. Educação e exercício

ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina
 Condições que exacerbam ou provocam
angina

Medicações

Vasodilatadores

Reposição de Hormônio tiroidiano em excesso

Vasoconstritores.

Outros problemas médicos

Anemia profunda

Hipertensão não controlada

Hipertiroidismo

Hipoxemia

Outros problemas cardíacos

Taquiarritimias

Bradiarritimias

Cardiomiopatia hipertrófica

Estenose aórtica
ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina
 Classificação clínica de dor torácica

Angina Típica
1. Desconforto sub-esternal com características
de qualidade e duração.
2. Provocada por exercício ou stress emocional.
3. Melhorada por repouso ou nitroglicerina.

Angina Atípica

Duas das características acima

Dor torácica não cardíaca

Uma ou nenhuma das características acima.
ACC/AHA 2003 Pocket Guideline Management of Patients With Chronic Stable Angina
 Algorítimo de Angina ESTÁVEL

NTG SL (nitrato de ação curta)

SIM BCC, Nitratos de ação

História sugere Angina vasoespástica ?
longa
NÃO

SIM SIM
Medicaçoes ou condicão que exacerba/provoca angina ? Tratar apropriadamente Tratamento
c/ sucesso ?
NÃO
SIM

Beta-
Beta-bloqueador se sem SIM Tratamento SIM
contra-
contra-indicações ? c/ sucesso ?
NÃO
Follow up rotineiro, inclusive
Introduza ou Substitua BCC SIM Tratamento SIM Dieta, Exercícios e controle do
se sem contraindicação ? c/ sucesso ? diabetes
NÃO

NÃO Considere revascularização*

revascularização*
NÃO
SIM SIM
Nitratos de ação longa Tratamento
c/ sucesso ?

ACC/AHA 2003 Pocket Guideline Management of Patients With Chronic Stable Angina
FIM