FARMACOLOGIA I

- Passagem de fármacos através das membranas biológicas

- Conceitos gerais de Farmacocinética

3ª Aula Teórico-Prática_12.Outubro.2018
Ana Serralheiro
SUMÁRIO
- Transporte de Fármacos através das Membranas Biológicas
- Membranas Biológicas: Natureza, Caracterização e Especificidades
- Transporte Celular:
• Tipos de Transporte Celular: Paracelular vs Transcelular
• Mecanismos de Transporte Transcelular: Passivo vs Activo
• Propriedades FQ das moléculas que influenciam a transposição das
membranas biológicas
- Conceitos Gerais de Farmacocinética:
- Definição
- Curva Concentração Plasmática vs Tempo
- Análise Farmacocinética Ordem 1 após administração IV
• Cálculo dos Principais Parâmetros Farmacocinéticos
- Volume Aparente de Distribuição
- Constante de Eliminação
- Clearance
- Tempo de Semi-vida
- Resolução de Exercícios
Ana Serralheiro
1ª PARTE

Transporte de Fármacos através das

Membranas Biológicas
Ana Serralheiro
MEMBRANAS BIOLÓGICAS
MODELO DO MOSAICO-FLUIDO
(Singer e Nicholson, 1972)
Extracelular Fluid

Cytoplasm

√ Bicamada Lipídica constituída por Fosfolípidos, Proteínas e Hidratos de Carbono

√ Estrutura Dinâmica e Fluida
√ Natureza Semi-permeável, que actua como barreira à passagem de moléculas

Ana Serralheiro
MECANISMOS TRANSPORTE CELULAR

Transporte Passivo Transporte Activo

Difusão Passiva Simples

Canais/Poros
Transcelular Difusão Facilitada
Transporte de Mediado por
Fármacos Transportadores
Paracelular Transporte Activo
Transporte Vesicular
Ana Serralheiro
PARACELULAR vs TRANSCELULAR

• Transporte do fármaco entre as células através dos espaços

PARACELULAR intercelulares e tight-junctions

TRANSCELULAR • Movimento do fármaco através da célula

Ana Serralheiro
TRANSPORTE TRANSCELULAR PASSIVO

DIFUSÃO PASSIVA SIMPLES

Movimento espontâneo das moléculas de uma região de maior
concentração para outra região de menor concentração

TRANSPORTE POR CANAIS/POROS

Movimento rápido de pequenas moléculas (ex: ureia, água, glicose)
através de canais formados por proteínas intrínsecas

DIFUSÃO FACILITADA
Difusão de moléculas a favor do gradiente de concentração mediado
por um transportador transcelular

Ana Serralheiro
TRANSPORTE TRANSCELULAR PASSIVO

DIFUSÃO PASSIVA SIMPLES

Movimento espontâneo das moléculas de uma região de maior
concentração para outra região de menor concentração

- A favor do gradiente de concentração

- Não envolve gasto de energia
- Não é um processo saturável
- Segue uma cinética de 1ª ordem, ou seja, a transferência é
directamente proporcional à concentração de fármaco no
local de absorção
- Não é inibido por outras moléculas
- Sensível a variações de temperatura
- Influenciado por forma e tamanho molecular, grau de
ionização, solubilidade lipídica e pKa

Mecanismo de transporte de fármacos através de membranas biológicas mais comum

Ana Serralheiro
TRANSPORTE TRANSCELULAR PASSIVO

TRANSPORTE POR CANAIS/POROS

Movimento rápido de pequenas moléculas (ex: ureia, água, glicose)
através de canais formados por proteínas intrínsecas

- Transporte preferencial para moléculas pequenas

- Rápido e não saturável

Ana Serralheiro
TRANSPORTE TRANSCELULAR PASSIVO

DIFUSÃO FACILITADA
Difusão de moléculas a favor do gradiente de concentração mediado
por um transportador transcelular

- Transporte mediado por transportador

- Saturável
- Não envolve gasto de energia
- A favor do gradiente de concentração
- Estruturalmente selectivo evidenciando uma cinética de
competição para fármacos com estruturas similares

Ana Serralheiro
TRANSPORTE TRANSCELULAR ACTIVO

TRANSPORTE ACTIVO
Transporte mediado por transportador contra o gradiente de
concentração

- Transporte mediado por transportador

- Saturável
- Envolve gasto de energia
- Contra o gradiente de concentração
- Estruturalmente selectivo evidenciando uma cinética de
competição para fármacos com estruturas similares
- Muito sensível a variações de temperatura
- Preferencial para moléculas hidrossolúveis e de elevado PM

Ana Serralheiro
TRANSPORTE VESICULAR
Processo de incorporação de partículas ou materiais dissolvidos pelas células
em forma de vesículas

Ana Serralheiro
FACTORES QUE INFLUENCIAM
A TRANSPOSIÇÃO DAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

• Lipofilia - Coeficiente de Partilha Óleo/Água

- As moléculas têm de ser solúveis em lípidos para atravessarem as membranas lipídicas.
- Para o transporte por difusão passiva simples, a lipofilia é mais determinante que o PM
- [log P] = Coeficiente de Partilha O/A
Logaritmo da concentração relativa da molécula dissolvida num meio orgânico (ex: octanol) vs
dissolvida em água

- log P ≤ 0,5 – Elevada hidrossolubilidade

permeabilidade

Permeabilidade através das membranas celulares reduzida

- 0,5 < log P < 3 – Grau de lipofilia ideal
Boa permeabilidade das membranas celulares
- log P ≥ 3 – Elevada lipofilia
O fármaco fica retido nas membranas

log P

Se a molécula apresentar uma lipofilia muito elevada, a solubilidade aquosa

ficará comprometida e como consequência a permeabilidade irá diminuir

Ana Serralheiro
FACTORES QUE INFLUENCIAM
A TRANSPOSIÇÃO DAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

• pKa e Grau de Ionização

A constante de dissociação (pKa), a solubilidade lipídica e o pH do meio determinam a direcção e a
velocidade da passagem da molécula de um compartimento para outro

TEORIA DE PARTIÇÃO DO pH
PREMISSA:
Apenas a fracção não ionizada atravessa as membranas
biológicas porque apresenta maior lipossolubilidade

• ÁCIDOS FRACOS
Amplamente não-ionizados e lipossolúveis em meio ácido,
pH > pKa → Predomina forma IONIZADA Equação Henderson-Hasslebach
(Acumulação em meio alcalino)

• BASES FRACAS
Amplamente não-ionizados e lipossolúveis em meio básico
pH < pKa → Predomina forma IONIZADA
(Acumulação em meio ácido)

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FACTORES QUE INFLUENCIAM
A TRANSPOSIÇÃO DAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS - pKa e Grau de Ionização

 Ácidos Fracos
Membrana
Estômago Biológica

Absorção
HA A- + H+
Intestino

Equação Henderson-Hasselbalch
• α = Fracção ionizada
• 1-α = Fracção não ionizada

Ana Serralheiro
FACTORES QUE INFLUENCIAM
A TRANSPOSIÇÃO DAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS - pKa e Grau de Ionização

 Bases Fracas
Membrana
Intestino Biológica

Absorção
B + H+ BH+
Estômago

Equação Henderson-Hasselbalch
• α = Fracção ionizada
• 1-α = Fracção não ionizada

Ana Serralheiro
FACTORES QUE INFLUENCIAM
A TRANSPOSIÇÃO DAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

• Peso Molecular (PM)

- Moléculas pequenas têm maior capacidade para atravessar membranas;
- O transporte paracelular é especialmente determinado pelo peso molecular, forma e
tamanho das moléculas;
- A difusão simples de moléculas muito lipofílicas é pouco influenciada pelo peso molecular;
- Idealmente, as moléculas deverão apresentar um PM < 350 para boa permeabilidade
transmembranar.

Ana Serralheiro
2ª PARTE

Conceitos Gerais de Farmacocinética

BIOFARMÁCIA, FARMACOCINÉTICA e FARMACODINÂMICA

ADMINISTRAÇÃO
(oral, IV, IM, SC, nasal, etc)
FASE BIOFARMACÊUTICA
Forma Farmacêutica - DESINTEGRAÇÃO
API + Excipientes - LIBERTAÇÃO
- DISSOLUÇÃO
ABSORÇÃO

FARMACOCINÉTICA
DISTRIBUIÇÃO
Fármaco

FASE
na Corrente Sanguínea
METABOLISMO
Fármaco no Local
de Acção - BIOFASE
EXCREÇÃO
Interacção
Fármaco-Receptor

Efeito Farmacológico
- Terapêutico
- Secundário/Lateral FASE FARMACODINÂMICA
- Toxicológico Ana Serralheiro
FARMACOCINÉTICA
ABSORÇÃO

DISTRIBUIÇÃO
Fármaco na FASE
Corrente Sanguínea
FARMACOCINÉTICA
METABOLISMO

EXCREÇÃO

“O que o corpo faz ao fármaco”

Ciência que estuda a cinética da Absorção, Distribuição,
Metabolismo e Excreção (sistema ADME) dos fármacos
e as suas respostas farmacológicas, terapêuticas e
toxicológicas

Ana Serralheiro
FARMACODINÂMICA
Fármaco no Local
de Acção - BIOFASE
Interacção
Fármaco-Receptor

Efeito Farmacológico
- Terapêutico
- Secundário/Lateral FASE FARMACODINÂMICA
- Toxicológico

“O que o fármaco faz ao corpo”

Ciência que estuda a relação entre a concentração
de fármaco no local de acção (BIOFASE) e a
resposta farmacológica, incluindo os efeitos
bioquímicos e fisiológicos que influenciam a
interacção do fármaco com o receptor

Ana Serralheiro
CICLO GERAL DO MEDICAMENTO

Natureza Dinâmica
(simultaneidade de processos)

A. Incorporação > Disposição

B. Incorporação = Disposição

A B C C. Incorporação < Disposição

Incorporação = Libertação + Absorção

Disposição = Distribuição + Eliminação

Metabolismo + Excreção

Ana Serralheiro
CURVA CONCENTRAÇÃO vs TEMPO
Administração IV
CMT = Concentração Mínima Tóxica
Menor [ ] fármaco responsável por produzir um efeito tóxico

CME = Concentração Mínima Efectiva

[ ] plasmática mínima necessária para produzir o efeito terapêutico
desejado
AUC
Cmax = Concentração Plasmática Máxima
tmax = Tempo para atingir Cmax
AUC = Área sob a Curva
Administração Oral Exposição sistémica (curvas de concentração plasmática vs tempo)

Tempo de Início acção = Tempo necessário para que o

Margem fármaco atinja CME
Terapêutica
Duração = Intervalo de tempo entre o início e o fim de acção
AUC
Margem Terapêutica
Intervalo de concentrações plasmáticas dentro do qual é provável
que o fármaco exerça efeito terapêutico
(intervalo entre CME e CMT)

Ana Serralheiro
ADMINISTRAÇÃO IV EM BÓLUS
Concentração Plasmática (mg/mL)

Eliminação de Ordem 1
A quantidade de fármaco eliminado por unidade de
tempo depende da concentração plasmática

Parâmetros Farmacocinéticos Quantitativos

Concentração Plasmática (mg/mL)

AUC0-t – Área sob a curva parcial

AUC0-∞ – Área sob a curva total
Vd – Volume Aparente de Distribuição
CL – Clearance
t1/2 – Tempo de Semi-vida
K – Constante de Eliminação

Ana Serralheiro
REACÇÃO DE ELIMINAÇÃO ORDEM 1
 A concentração de fármaco diminui a uma velocidade proporcional à
quantidade de fármaco presente no organismo
 A fracção de fármaco eliminada por unidade de tempo é constante

Constante de eliminação de ordem 1 (K) = 0,12 h-1

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REACÇÃO DE ELIMINAÇÃO ORDEM 1
Gráfico Rectilíneo Gráfico Rectilíneo

Concentração Plasmática
Concentração Plasmática

Logaritmo da
100 90 81 73

Logaritmização do eixo dos yys

Tempo Tempo
Y = mx+b

ou

Declive =
Concentração Plasmática

(Porque )
ou
Logaritmo da

Declive =

Declive =

Tempo

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VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO
Volume de fluido no qual o fármaco terá de ser diluído para atingir concentrações
idênticas às detectadas no plasma

 É a constante de proporcionalidade que relaciona

a dose administrada com a concentração
plasmática
- Quanto maior for o volume, maior será a dose para
atingir a concentração plasmática desejada

(Expresso em L ou L/kg)

 É um valor aparente, não fisiológico

 Indica a extensão da distribuição do fármaco

 Importante para definir a dose de fármaco a

administrar
Ana Serralheiro
VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO
Distribuição de fluidos adulto ♂ 70kg

Água total
do organismo
≈ 42 L

Ana Serralheiro
VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO

Num indivíduo de 70 Kg, um fármaco com:

• Vd < 5 L → Distribui-se praticamente apenas pelo espaço intravascular (plasma)

• Vd ≈ 15-20 L → Distribui-se preferencialmente pelo espaço extracelular
• Vd ≈ 40 L → Distribui-se por toda a água do organismo
• Vd >>> 40 L → Concentra-se provavelmente num tecido (acumulação)

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CLEARANCE
Volume de sangue que é depurado irreversivelmente de fármaco por unidade de
tempo pelos órgãos eliminadores do organismo

 É a medida da eliminação do fármaco do organismo

 Não indica a quantidade de fármaco que é removido, mas sim o volume de sangue a partir
do qual o fármaco é completamente removido, num determinado período de tempo
Ex: CL= 700 mL/min → Significa que, por minuto, 700 mL de sangue são totalmente depurados de fármaco
 Expressa em unidades de volume/tempo (ex: mL/min)
 Dado que o fármaco é geralmente eliminado do organismo por vários mecanismos, vias ou
órgãos, a Clearance Total é o somatório de todas as Clearances por vários mecanismos

CLt = CLr + CLh + CLb + CLoutros

CLt – Clearance Total
CLr – Clearance Renal
CLh – Clearance Hepática
CLb – Clearance Biliar

Ana Serralheiro
CLEARANCE E CTE ELIMINAÇÃO
Volume de sangue que é depurado irreversivelmente de fármaco por unidade de
tempo pelos órgãos eliminadores do organismo

 É constante para a generalidade dos fármacos

 Relaciona a velocidade de eliminação de um fármaco com a sua concentração plasmática

Velocidade de Eliminação = CLtotal x Cplasmática

Clearance = K x Vd

K – Constante de Eliminação de 1ª ordem

Vd – Volume Aparente de Distribuição

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TEMPO DE SEMI-VIDA
Tempo necessário para que os processos de eliminação reduzam a concentração de
fármaco no organismo para metade do seu valor inicial

 Pode ser determinado directamente após logaritmização da curva de concentração

plasmática versus tempo

 Pode ser calculado com base na Clearance e no Volume de Distribuição do fármaco

 Importante para definir o regime posológico do fármaco – a frequência de administração é

ajustada de forma a manter a concentração plasmática dentro da margem aceitável

Ana Serralheiro