FARMACOLOGIA I

- Interacção Fármaco-Receptor

4ª Aula Teórico-Prática_19.Outubro.2018
Ana Serralheiro
SUMÁRIO
- Interacção Fármaco-Receptor
- Agonista vs Antagonista – Definição e Caracterização
- Teorias para Análise das Interacções Fármaco-Receptor
• Teoria da Ocupação
• Teoria da Velocidade
• Teoria dos Receptores
- Relação entre Concentração de Fármaco e Efeito
- Curvas de Concentração-Resposta
 Parâmetros que Definem a Interacção Fármaco-Receptor
• Especificidade
• Afinidade
• Actividade Intrínseca (Eficácia)
• Potência
 Parâmetros de Avaliação: Posição, Amplitude e Inclinação
 Agonismo Total vs Parcial
 Tipos de Antagonismo: Competitivo (Reversível/Não Reversível), Não
Competitivo e Outros
Ana Serralheiro
1ª PARTE

Interacção Fármaco-Receptor
Teoria dos Receptores
Ana Serralheiro
INTERACÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR

A resposta do organismo aos fármacos depende da quantidade de moléculas de

fármaco que atinge os receptores e da capacidade de essas moléculas activarem a
cadeia reaccional que irá culminar numa resposta farmacológica

Ana Serralheiro
INTERACÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
Fármaco + Receptor

Fixação/Ligação
Afinidade e Adaptação

Complexo
Fármaco-Receptor

Actividade Activação
Intrínseca

Resposta/Efeito

 Afinidade – Capacidade de um
fármaco se fixar sobre os receptores
 Actividade Intrínseca – Capacidade
de um fármaco produzir um efeito
após fixação sobre os receptores
Ana Serralheiro
INTERACÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
AGONISTA

Fármaco + Receptor

Fixação/Ligação
Afinidade e Adaptação

Complexo
Fármaco-Receptor

Actividade Activação
Intrínseca

Resposta/Efeito

Ana Serralheiro
INTERACÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
ANTAGONISTA

Fármaco + Receptor

Fixação/Ligação
Afinidade e Adaptação

Complexo
Fármaco-Receptor

Actividade Activação
Intrínseca

Resposta/Efeito

Ana Serralheiro
INTERACÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
Modelo Chave-Fechadura

Ana Serralheiro
TEORIAS PARA ANÁLISE DA INTERACÇÃO F-R
 TEORIA DA OCUPAÇÃO DOS RECEPTORES
- Descreve a relação quantitativa entre a concentração de fármaco e a resposta que
resulta da interacção entre o fármaco e o receptor
- A resposta é função da ocupação dos receptores
• A intensidade da resposta ao fármaco encontra-se directamente relacionada com o nº de
receptores ocupados pelo fármaco
• A resposta máxima ocorre quando todos os receptores se encontram ligados ao fármaco

(1934) (1954) (1956)

Ana Serralheiro
TEORIA DOS RECEPTORES
INTERACÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR – CONSIDERAÇÕES
 O fármaco interage com o receptor de um modo reversível de
modo a produzir uma alteração do seu estado
 A interacção F-R tem por base a lei de acção das massas
 A ligação entre o fármaco e o receptor determina a relação
quantitativa entre dose/concentração e efeito
 Uma molécula de fármaco reage apenas com um receptor
 A afinidade mútua do fármaco e receptor determina a
selectividade dos efeitos
 A competição de moléculas pelos mesmos receptores explica
a actividade agonista, agonista parcial e antagonista

Ana Serralheiro
RELAÇÃO [F]-EFEITO
CURVA DE CONCENTRAÇÃO-RESPOSTA
Representa o efeito observado de um fármaco em função da sua concentração no
compartimento do receptor

Escala aritmética Escala semi-logarítmica

Curva hiperbólica Curva sigmóide
A faixa de concentrações necessárias para representar plenamente a relação entre [F] e resposta em
geral é muito ampla para ser aplicável no formato linear pelo que a logaritmização das concentrações
permite representar a curva num espaço muito menor, sendo mais fácil a sua comparação
Ana Serralheiro
CURVA CONCENTRAÇÃO-RESPOSTA
PARÂMETROS QUE DEFINEM A INTERAÇÃO F-R
 Especificidade
 Afinidade
 Actividade Intrínseca (Eficácia)
 Potência

Ana Serralheiro
ESPECIFICIDADE
 Um fármaco é considerado terapeuticamente útil
quando actua selectivamente num conjunto de
células ou tecidos, evidenciando uma elevada
especificidade para o local de ligação
 As proteínas que desempenham a função de alvo
farmacológico geralmente apresentam um elevado
grau de especificidade na medida em que se ligam
apenas a um determinado tipo de moléculas
 Um fármaco que interage com um único tipo de
receptor apresenta uma elevada especificidade
 Nenhum fármaco exerce a sua actividade com
especificidade completa

Pura especificidade completa ==D Não existe

Ana Serralheiro
AFINIDADE
Capacidade de um fármaco para se ligar a um receptor

 É expressa pelo coeficiente de dissociação em

equilíbrio (Kd)
 Nos sistemas fármaco-receptor, a relação entre o
fármaco ligado aos receptores (B) e a concentração de
fármaco livre (não ligado) (C) é expressa por:

• Bmax= concentração total de receptores

• Kd= concentração de fármaco com a qual
se verifica 50% da ligação máxima
 Quanto menor for Kd, maior é a afinidade
 Quanto maior for a afinidade, menor é a concentração
de fármaco necessária para estabelecer a ligação ao
receptor Ana Serralheiro
ACTIVIDADE INTRÍNSECA (AI)
Capacidade de um fármaco para produzir um efeito Actividade Intrínseca
ou resposta máxima após a fixação ao receptor

 Determina a eficácia do fármaco

 Com base na sua magnitude é possível diferenciar o
comportamento farmacodinâmico do fármaco em:
 Agonista Total – AI = 1
 Agonista Parcial – 0 < AI <1 (produz resposta
inferior à resposta máxima apesar de se verificar a
ligação máxima aos receptores)
 Antagonista – AI = 0
 É expressa pelo parâmetro Emax
(Emax = efeito/resposta máximo(a)
que pode ser produzido(a) por um fármaco) Agonista Total

 A relação entre a concentração de

um fármaco e o efeito é expresso pela Agonista Parcial
seguinte equação:

• EC50 = concentração de fármaco

que produz 50% do efeito máximo Ana Serralheiro
POTÊNCIA (EC50)
Refere-se à quantidade de fármaco necessário para produzir um
efeito de uma determinada intensidade

Fármaco X mais potente que Fármaco Y

 É ditada pela capacidade de induzir uma resposta

 Exprime-se pelo parâmetro EC50 ou ED50 cuja definição consiste na concentração ou
dose de fármaco que é necessária para produzir 50% do efeito máximo
 A afinidade determina a potência
Ana Serralheiro
POTÊNCIA vs EFICÁCIA
POTÊNCIA
- Quantidade de fármaco necessária para
produzir um efeito de uma dada intensidade
- Avaliada por comparação dos valores de EC50
- Quanto menor for EC50, maior é a potência do
fármaco, dado que uma menor quantidade de
fármaco é necessária para obter o efeito
esperado
EFICÁCIA Relacionada com a
atividade intrínseca
- Capacidade de um fármaco para produzir uma
resposta máxima
- Avaliada por comparação dos valores de Emax
em concentrações elevadas de fármaco
- Os fármacos da figura apresentam a mesma
potência, variando apenas na sua eficácia:
• Fármaco A – Agonista total
• Fármacos B, C e D – Agonistas parciais
Ana Serralheiro
POTÊNCIA vs EFICÁCIA

Ana Serralheiro
CURVA CONCENTRAÇÃO-RESPOSTA
PARÂMETROS DE AVALIAÇÃO INTERACÇÃO F-R
 Posição
 Amplitude
 Inclinação

Ana Serralheiro
CURVA CONCENTRAÇÃO-RESPOSTA
POSIÇÃO A B

 A POSIÇÃO nas abcissas (mais à esquerda ou

mais à direita) indica-nos a potência do agonista
 Potência é expressa pelo pD2 = - log EC50 - pD2 (fármaco A) = 9
 Um fármaco terá uma potência tanto maior - pD2 (fármaco B) = 7
quanto mais à esquerda estiver situada a sua
- A é mais potente que B
curva concentração-efeito → Um fármaco tem
maior potência se produzir o mesmo efeito em
doses mais pequenas

Ana Serralheiro
CURVA CONCENTRAÇÃO-RESPOSTA
AMPLITUDE
A

 A AMPLITUDE da curva informa-nos da

actividade intrínseca do agonista
 Quando um fármaco é capaz de despertar num - Fármaco A – Agonista Total
órgão a resposta máxima (em consequência da
activação de um determinado sistema de
- Fármaco B – Agonista Parcial
receptores), apresenta AI máxima, que se
convencionou como sendo = 1 ( Agonista Total)
 Se um fármaco produzir um efeito que é
superior a 0 mas inferior a 100% trata-se de um
Agonista Parcial Ana Serralheiro
CURVA CONCENTRAÇÃO-RESPOSTA
INCLINAÇÃO  A INCLINAÇÃO deve determinar-se na
parte média da curva por ser a que mais
se aproxima da recta
 Quanto mais verticalizada for a curva,
mais rapidamente se passa do efeito
mínimo ao máximo
 Uma duplicação da dose não
corresponde necessariamente a uma
duplicação do efeito:
• Nas porções inicial e terminal da curva, a
duplicação da dose causa menos do que o
dobro do efeito
• Na parte média, a duplicação da dose
pode originar muito mais que o dobro do
efeito

Porção inicial e terminal da curva ==D

duplicação da dose menos do que o dobro
do efeito

Parte média ==D duplicação dose mt mais que

o dobro Ana Serralheiro
AGONISMO TOTAL vs PARCIAL

 AGONISTA TOTAL → Capaz de causar a resposta máxima no órgão em resultado

de uma activação dos seus receptores
 AGONISTA PARCIAL → Produz uma resposta menor (sub-máxima), apesar de
ocupar todos os receptores
- Comparativamente ao agonista total, produz uma curva []-resposta que é semelhante à
do agonista total na presença de um antagonista irreversível
- Possui afinidade total para os receptores, porém, uma eficácia reduzida
Ana Serralheiro
AGONISMO TOTAL vs PARCIAL

Um agonista parcial, ao ocupar a totalidade dos receptores pode impedir/inibir a

acção/resposta de um agonista total, exercendo uma função de antagonista
Uma vez que os agonistas totais e parciais competem para o mesmo local de
ligação no receptor, quando a percentagem de ligação do agonista parcial
aumenta, a ligação do agonista total diminui
Ana Serralheiro
AGONISMO TOTAL vs PARCIAL
Tratamento simultâneo de um
agonista total com concentrações
crescentes de um agonista parcial:
 A resposta farmacológica
produzida pelo agonista total
diminui em função do aumento
das concentrações do agonista
parcial, que compete para o
mesmo local de ligação ao
receptor
 A resposta farmacológica do
agonista parcial aumenta
 A resposta total, ou seja o
somatório das respostas dos dois
fármacos diminui gradualmente
podendo eventualmente atingir o
valor produzido pela acção
isolada do agonista parcial
Ana Serralheiro
RECEPTORES POUPADOS
Agonista Total ==D Ocupar tds os recetores
para causar resposta Máx.

 Nos casos em que um agonista total

necessita de ocupar todos os receptores para
causar uma resposta máxima → Kd = EC50

 Receptores Poupados ou de Reserva

 Quando um agonista total pode promover a
resposta máxima só ocupando uma fracção
da população total de receptores
 Quando não é necessário ocupar todos os
receptores para obter uma resposta
máxima → Kd > EC50
 Mesmo após o bloqueio irreversível de
Response (%)

parte dos receptores é ainda possível

alcançar uma resposta máxima

Receptor Occupancy (%) Ana Serralheiro

ANTAGONISMO

ANTAGONISTA – Fármaco que apresenta afinidade para o receptor apesar de não

exibir actividade intrínseca ou eficácia (ausência de efeito/resposta). Interfere com
a ligação do agonista ao receptor inibindo a sua função ou acção

Ana Serralheiro
ANTAGONISMO
Competitivo Não Competitivo
Reversível Irreversível

Agonista e antagonista competem para o Ligação irreversível do

mesmo local de ligação ao receptor antagonista ao mesmo local
A ligação F-R é fraca e de A ligação Antagonista- de ligação do agonista ou
intensidade comparável Receptor é covalente e por outro, modificando-o
Há ou não resposta em isso de grande intensidade e alostéricamente , reduzindo
função das concentrações de de carácter irreversível
agonista e antagonista na assim a afinidade do agonista
biofase para o seu receptor
Ana Serralheiro
ANTAGONISMO COMPETITIVO
REVERSÍVEL
 Agonista e antagonista ligam-se ao receptor
com forças de intensidade comparáveis
 O aumento da concentração de agonista
compensa a ocupação do receptor pelo
antagonista - Multiplicando a concentração do
agonista e antagonista pelo mesmo factor,
obter-se-á sempre uma resposta com a mesma
intensidade
 Do ponto de vista gráfico, traduz-se num desvio
para a direita da curva concentração-efeito
sem alteração do declive (inclinação) e do
efeito máximo, mantendo-se paralela à
primeira - ↓ da afinidade do agonista

Afetando assim a potência!!

Ana Serralheiro
ANTAGONISMO COMPETITIVO
REVERSÍVEL
 A capacidade bloqueadora dos antagonistas
competitivos é expressa pelo pA2
 pA2 possibilita a comparação entre
antagonistas competitivos e é definido como:
“Logaritmo negativo da concentração de
antagonista que obriga a uma duplicação da
concentração do agonista para obter um
efeito de intensidade igual à verificada na
ausência de antagonista”

Ana Serralheiro
ANTAGONISMO NÃO COMPETITIVO
COMPETITIVO IRREVERSÍVEL
NÃO COMPETITIVO
 Quando o antagonista se liga com forças de grande
intensidade
 O aumento da concentração de agonista não
consegue deslocar (competir) com o antagonista
para o local de ligação ao receptor
 Do ponto de vista gráfico, traduz-se num desvio
para a direita da curva concentração -efeito mas
que é acompanhado por uma diminuição
progressiva da inclinação da curva à medida que
aumenta a concentração do antagonista
 Ausência de paralelismo das curvas – à medida que
a concentração do antagonista vai aumentando, a
actividade intrínseca do agonista vai diminuindo e a
curva vai-se aproximando da linha das abcissas
 A partir de determinado nível de [] de antagonista,
deixa de se obter resposta, qualquer que seja a
concentração do agonista Ana Serralheiro
ANTAGONISMO
COMPETITIVO
• Ligação reversível do antagonista ao
mesmo local de ligação do agonista
• Efeito do antagonista superado por
concentrações mais elevadas do agonista,
atingindo-se 100% do efeito máximo
• Desvio para a direita e paralelismo de
curvas
NÃO COMPETITIVO
• Ligação irreversível do antagonista ao
mesmo local de ligação do agonista ou
outro, modificando-o alostéricamente
• Redução do efeito máximo não sendo
superável com o aumento da
concentração do agonista
• Desvio para a direita e ausência de
paralelismo de curvas
Ana Serralheiro
OUTROS TIPOS DE ANTAGONISMO
Antagonismo da acção de fármacos por outros fármacos sem envolver
necessariamente competição a nível de receptores ou os mesmos receptores

 ANTAGONISMO FÍSICO – Baseado nas propriedades físicas dos fármacos

Ex: Carvão activado (adsorção de alcalóides em caso de intoxicação)
 ANTAGONISMO QUÍMICO – O antagonista contraria os efeitos do agonista por
meio de uma simples reacção química
Ex: Agentes quelantes; protamina contraria o efeito da heparina porque se liga a ela impedindo a sua
interacção com as proteínas envolvidas na formação do coágulo
 ANTAGONISMO FUNCIONAL – Antagonismo que resulta de agonismos de efeito
fisiológico contrário (efeitos opostos de 2 fármacos na mesma função). Os fármacos
actuam em 2 tipos diferentes de receptores comportando-se como agonistas mas
antagonizando o efeito um do outro
Ex: Glucagon e insulina na regulação do nível de glicose sanguínea; histamina (estimula a secreção) e
omeprazol (bloqueio da secreção) na secreção gástrica; acetilcolina (receptores colinérgicos) produz
contracção intestinal e adrenalina (receptores adrenérgicos) promove o seu relaxamento
 ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO – Antagonista diminui a concentração do
fármaco activo no local de acção por diminuição da velocidade/extensão de absorção
(ex: propantelina que atrasa o esvaziamento gástrico) ou aumento da metabolização/excreção
(ex: carbamazepina que estimula o metabolismo hepático)
Ana Serralheiro
2ª PARTE

Exercícios
Ana Serralheiro
EXERCÍCIOS
Para cada um dos gráficos indicar qual dos fármacos
apresenta maior potência e maior eficácia
A B

 A e B são equipotentes  A e B apresentam eficácia

 A apresenta maior eficácia equivalente
- A – Agonista total  A é mais potente que B,
- B – Agonista parcial dado que atinge o efeito
máximo a uma
concentração inferior

Ana
Ana
Serralheiro
Serralheiro
EXERCÍCIOS
Ordene os fármacos por grau de potência e eficácia

POTÊNCIA A>B>C>D
EFICÁCIA A=C>B>D

Ana
Ana
Serralheiro
Serralheiro
EXERCÍCIOS
Classifique o tipo de antagonismo envolvido
A
A+B

A+C

 Fármaco A – Agonista Total

 Antagonismo A + B – Antagonismo Competitivo Reversível
 Antagonismo A + C – Antagonismo Competitivo Irreversível ou Não Competitivo
Ana
Ana
Serralheiro
Serralheiro
EXERCÍCIOS
De acordo com o seguinte gráfico indique:
A
A+B

A+C

 Em que caso ocorre uma modificação do pD2? A + B (antagonismo competitivo reversível)

 Em que caso ocorre alteração da AI do agonista? A + C (Emax A > Emax A+C)
 Em que tipo de antagonismo a AI das curvas se mantém inalterada? A + B
Ana
Ana
Serralheiro
Serralheiro