BIOMARCADORES NO CANCER

- Biomarcadores são moléculas biológicas encontradas no sangue e outros fluidos ou

tecidos corporais, que indicam uma condição biológica ou doença.
- Permitem avaliação de risco, rastreamento, diagnostico diferencial, determinação do
prognostico, previsão de resposta ao tratamento e monitoramento da progressão da
doença.
- Ex: Antígeno prostático especifico (PSA), antígeno carcinoembrionico (CEA),
alfafetoproteína (AFP), gonadotropina coriônica humana (beta-hCG), CA125, receptor
tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER-2).
- Inclui enzimas (PSA - serina protease), receptores de membrana celular (HER-2) ou
anticorpos, ácidos nucleicos (genes mutados, microRNAs ou outros RNAs não
codificastes), pequenos peptídeos…
- No CA, são produzidos pelas células cancerosas ou pelas células normais em
resposta a presença do CA.
- Auxiliam na detecção da doença, predição do prognostico ou predição de resposta
a um agente farmacológico.
- Detectados na circulação (sangue, soro ou plasma), excreções ou secreções (fezes,
urina, saliva), outros podem ser derivados de tecido e necessitam de biopsia.

BIOMARCADORES DE PREDISPOSICAO OU AVALIACAO DE RISCO:

- Para definir indivíduos ou populações com maior risco de desenvolver a doença.
- Ex: mutação em BRCA1 ou BRCA2, associados ao CA de mama e ovário.
Importante pesquisa da mutação em outros membros da família para aconselhamento
genético e medidas de rastreamento e prevenção.

BIOMARCADORES DE RASTREAMENTO OU DETECÇÃO PRECOCE:

- Para detecto precoce do CA, quando o individuo ainda não tem sintomas da
doença.
- Permite prevenção secundaria.
- Identificação e tratamento de lesão precursora do CA ou lesão cancerosa em
estagio inicial.
- É mais eficiente quando a doença-alvo é comum na população a ser rastreada.
- Ex: PSA (CA de prostata).

BIOMARCADORES DE DIAGNÓSTICO:
- Auxilia no diagnostico do tipo, estágio e do grau da doença.
- Ex: cromossomo Philadelphia (LMC, mas tb aumenta na LLA)

BIOMARCADORES FARMACOLÓGICOS:
- Para avaliar a farmacocinética dos medicamentos; absorção, distribuição,
biotransformacao e eliminação.
 - Medem os efeitos do tratamento de drogas em um alvo especifico ou demonstram
os efeitos colaterais de uma droga.
- Ex: enzima tiopurina metiltransferase, que faz parte da via de inativação da
mercaptopurina, um quimioterápico. Presença de polimorfismo genético pode causar
ausência de atividade enzimática, e assim, se receber doses habituais do fármaco, tem
acumulo da forma ativa e excesso de toxicidade.

BIOMARCADORES PREDITIVOS:
- Auxiliam a predizer se uma subpopulacao de pacientes responderá a certa terapia.
- Ex: expressão de receptores hormonais de CA de mama, para indicação de
hormonoterapia.

BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS:
- Para predizer o provável curso da doença, taxa de crescimento ou potencial
metastático, estatísticas sobre sobrevida geral e sobrevida livre de doença.
- Ex: CA de mama com expressão do HER2 -> prognostico mais agressivo

BIOMARCADORES DE MONITORAMENTO OU RESPOSTA AO TRATAMENTO:

- Avaliam precocemente a eficácia de uma intervenção terapêutica.
- Ex: células do CA de ovário podem produzir a proteína CA125. Com o tratamento,
espera-se redução da [ ] dessa no sangue. Se isso não ocorrer -> resistência ao tto.

BIOMARCADORES DE RECIDIVA OU DE RECORRENCIA:

- Para detectar recorrência ou recidiva da doença.
- Ex: CA colorretal com CEA (antígeno carcinoembriônico) elevado, o qual normaliza
após o tratamento. Novo aumento dessa proteína pode indicar recorrência no tumor.

- Alguns casos, os biomarcadores são alvos de terapias contra a doença.

- Primeiro biomarcador: proteína de Bence Jones para mieloma múltiplo.

- CEA, AFP, CA125, PSA.

IDENTIFICANDO NOVOS BIOMARCADORES:

- Biomarcadores potenciais podem ser identificados por múltiplas abordagens.
- Abordagem clássica: identificar biomarcadores candidatos com base na biologia do
tumor, do meio ambiente circundante ou da metabolização do agente farmacêutico.
- Identificados usando sequenciamento de larga escala, matrizes de expressão genica
e espectroscopia de massa.
- Tem que ter atenção especial ao desenho do estudo e da analise dos dados, para
minimizar possibilidade de falso-positivas. Design cuidadoso, estudo de prevenção
de erros, testes abrangentes, validação e geração de relatórios precisos dos
resultados.
 - O biomarcador imaginado deve ter por objetivo suprir uma necessidade clinica não
satisfeita.
- O ensaio clinico deve ser preciso, reprodutível, simples e de baixo custo.
- A relação entre o biomarcador e o desfecho clinico pode inicialmente ser avaliada
em grande analise retrospectiva, e em seguida, realiza-se grande estudo aleatório
prospectivo para avaliar o impacto do biomarcador no resultado clinico.

PRINCIPAIS BIOMARCADORES:
- CA mama:
- Expressão tumoral de receptor de estrogênio (ER) e progesterona (PR)
- Importante na seleção dos pacientes que se beneficiam de terapia hormonal.
- Receptor de estrogênio é expresso em 2/3 dos carcinomas de mama (ER+). A
expressão de receptores de progesterona reflete a integridade da via hormonal.
- A ausência de ambos -> acentuada perda de diferenciação -> maior agressividade
biológica.
- Presença de ER ou PQ indica que parte da proliferação celular é dependente da
ação desses hormônios, então o médico pode inibir essas vias.

- Receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2, ERBB2 ou HER2/

neu)
- É proteína de membrana que inicia cascata de sinalização celular que estimula
crescimento e sobrevivência de células epiteliais.
- Tem valor prognostico e preditivo .
- Expressão aumentada em 20% dos carcinomas mamárias.
- Paciente é candidato ao tratamento com anticorpos monologais específicos contra
esse receptor.
- Pode ser superexpresso no CA de estomago.

- EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico humano)

- Mutações que o tornam + ativo estimulam sua atividade de proteína tirosina
quinase, que ativa vias de sinalização associadas ao crescimento e a sobrevivência
celular.
- Seus inibidores podem melhorar as taxas de resposta em pacientes com CA
pulmão.
- Proteína KRAS
- Estimula as vias de sinalização a jusante de EGFR.
- Mutações levam a uma proteína construtivamente ativada que estimula as vias de
proliferação e sobrevivência.
- Mutação no KRAS tendem a ser resistentes aos inibidores de tirosina quinase
(EGFR).
- Importante para CA colorretal e pulmão.
- Rearranjos do gene que codifica a quinase do linfoma anaplástico (ALK) ->
associados a proliferação anormal de células de carcinoma de pulmão de células não
pequenas (+ adenocarcinomas). Translocação + comum em CA de pulmão é EML4-
ALK que torna a ALK construtivamente expressa e desregula a proliferação celular.
Terapia que inibe a ALK tirosina quinase.

- Mutações no gene B-RAF são encontradas em melanoma, CA tireoide e colorretal.

A proteína B-Raf está envolvida nas vias de sinalização de MAP quinase e ERK, para
proliferação e diferenciação.

- O antígeno carcinoembrionico (CEA) -> glicoproteína envolvida na adesão celular,

liberada pelas células tumorais. Teste quando diagnostica CA colorretal, e pode ser
utilizado no monitoramento de recidiva da doença. Pode estar elevado em CA mama,
ovário, pâncreas, pulmão, entre outros.

- A alfafetoproteina (AFP) é produzida no desenvolvimento fetal e sua presença na

idade adulta indica indiferenciação celular e pode ser indicativo de CA no fígado. Sua
concentração no sangue pode ser reflexo do numero de células tumorais presentes no
organismo. Seus níveis devem diminuir após cirurgia e se voltar a aumentar, pode
suspeitar de recorrência. Também pode aumentar em carcinoma de células
terminativas do testículo não seminomatoso ou ovário.

- A gonadotropina coriônica humana (hCG, beta-hCG) é importante para o

seguimento do CA de testículo. Pode ser utilizado também para verificação da
resposta do tumor ao tratamento.

- A lactato desidrogenasse (LDH) é abundante nas células (+ musculares), mas a

presença no sangue indica morte celular. É inespecífico pois aumenta em injuria celular
como lesão muscular, IAM, hemólise, hepatopatia. Utilizado para monitorar o
tratamento do carcinoma de células germinativas do testículo.

- O cromossomo Philadelphia é translocação nos cromossomos 9 e 22, associado a

leucemia mieloide crônica. Fuso BCR-ABL. Presença indica atividade da doença e
volume tumoral.

- Antígeno prostático específico (PSA) -> para CA de próstata (carcinoma). Mas pode
aumentar em hiperplasia prostática benigna e prostatite. Pode ser muito útil no
monitoramento do CA, quando diagnosticado. Marcador para eficácia do tratamento.

- BRCA1 e BRCA2 codificam proteínas envolvidas no reparo de DNA em células

mamarias. Mutações aumentam risco de erros no genoma, CA mama e ovário.
- Em alguns casos, biomarcadores são analisados em conjunto. Ex: oncotype DX e
Mammaprint, que analisam simultaneamente a expressão de vários genes relacionados
ao prognostico do CA de mama. OVA1 combina 5 biomarcadores relacionados ao CA
de ovário.

BIOMARCADORES PERSONALIZADOS
- Sequenciamento genômico de células sadias e tumorais -> encontram alterações
genéticas especificas para as células tumorais deste paciente.
- Como se pode encontrar DNA de células tumorais circulando no plasma, é proposto
mensurar a quantidade de DNA tumoral circulante, medido por alterações especificas
para o tumor. A quantidade de DNA tumoral em circulação pode dar uma estimativa
da carga de células tumorais presentes no paciente, indicando sucesso do tratamento
e chance de recidiva.
- Esses marcadores sao exclusivos para um único individuo.
- O biomarcador só poderá ser determinado após o estabelecimento e a detecção da
doença.
- Os marcadores tumorais personalizados são mais recomendados a casos de CA
com menor variedade genética enter as células tumorais.