Alvos Moleculares dos Fármacos Anticonvulsivantes e Antiepilépticos

Farmacologia
II
Terminologia e classificação de convulsões epilépticas
Convulsão - alteração transitória do comportamento devido ao disparo desordenado, síncrono e rítmico das populações de neurónios
cerebrais

Provocadas - disfunções metabólicas, álcool/abstinência de álcool, encefalite, lesão aguda cabeça

Não provocadas

Epilepsia - doença da função cerebral caracterizada pela ocorrência periódica e imprevisível de convulsões

Convulsões epilépticas - surgem a partir do córtex cerebral e não de outras estruturas do SNC

A maioria das convulsões podem ser classificadas como focais ou generalizadas baseado no facto do início da atividade elétrica envolver
uma região focal do cérebro ou ambas os lados simultaneamente

Focais - originam a partir de redes limitadas a um hemisférico, podendo ser discretamente localizadas ou distribuidas mais
amplamente

Generalizadas - originam num ponto e rapidamente se distribuem por redes bilateralmente, podendo incluir estruturas corticais e
subcorticais mas não necessariamente o córtex inteiro
Terminologia e classificação de convulsões epilépticas
Focais

Carbamazepina, fenitoína,
Com consciência (focal aware) - diversas manifestações determinadas pela valproato
região do córtex ativada, duram cerca de 20-60s

Focais sem consciência (focal impaired awareness) - duram de 30s a 2 mins,

geralmente associadas a movimentos aleatórios
+ fenobarbital, primidona
Tónico-clónica focal-para-bilateral - perda de consciência e contrações
sustentadas dos músculos (tónica), seguidas de períodos de contração muscular
alternada com períodos de relaxamento (clónica)

Generalizadas
Etossuximida, valproato, clonazepam

Ausência - início abrupto de perda de consciência associada a olhar fixo e

Valproato, clonazepam
cessação de atividades em curso

Mioclónica - contração breve e shock-like dos músculos que pode ser restrita a
uma extremidade ou generalizada Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína,
primidona, valproato
Tónico-clónica - igual à descrita nas focais, mas não é precedida por uma
convulsão parcial
Fármacos anti-epilépticos
Mecanismos de ação dos fármacos anti-convulsivantes

Bloqueadores de canais de Na+ dependentes da voltagem

Inibidores das correntes de Ca2+

Potenciadores do GABA

Antagonistas do glutamato

Inibidores da anídrase carbónica

Antagonistas SV2A

Hormonas
Bloqueadores de canais de Na dependentes da voltagem +

O disparo de potenciais de ação dependete da atividade dos canais de Na+ dependentes da voltagem (VGSC)

Cada VGSC existe em 3 estados dinâmicos diferentes:

Estado de repouso - o canal permite a passagem de Na+ para dentro da célula

Estado ativo - há um fluxo de Na+ aumentado para dentro da célula

Estado inativo - o canal não permite a passagem de Na+ para dentro da célula

1. Potencial de ação - os canais encontram-se no estado ativo, permitindo o influxo da Na+

2. Término do estímulo - uma percentagem dos canais entra no estado inativo, também conhecido como período refratário

3. Estimulação contínua - muitos dos canais encontram-se no estado inativo, não permitindo a propagação do potencial de ação pelo axónio
Bloqueadores de canais de Na dependentes da voltagem
+

Os fármacos antiepilépticos que têm como alvo os VGSC impedem o regresso dos
canais ao estado ativo, estabilizando-os no estado inativo

Os bloqueadores dos VGSC impedem o disparo repetitivo de neurónios

O bloqueio pré- e pós-sináptico dos VGSC:

Estabiliza as membranas neuronais

Bloqueiam e impedem a potenciação pós-tetânica

Limitam o desenvolvimento máximo de convulsões epilépticas

Diminuem a progressão das convulsões

Aumentam a inativação rápida: fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina,

eslicarbazepina, lamotrigina, rufinamida

Aumentam a inativação lenta - lacosamida

Bloqueadores de canais de Na dependentes da voltagem
+

Fenitoína
Bloqueadores de canais de Na dependentes da voltagem
+

Carbamazepina
Bloqueadores de canais de Na dependentes da voltagem
+

Oxcarbazepina
Bloqueadores de canais de Na dependentes da voltagem
+

Acetato de eslicarbazepina
Bloqueadores de canais de Na dependentes da voltagem
+

Lamotrigina
Bloqueadores de canais de Na dependentes da voltagem
+

Zonisamida
Bloqueadores de canais de Na dependentes da voltagem
+

Lacosamida e Rufinamida
Abridores de canais de K+
Inibidores das correntes de Ca2+
Etossuxumida

Metsuximida - mesmo mecanismo de ação e indicação, mas mais tóxica

Facilitadores GABA
Melhoradores da síntese/libertação do GABA

Valproato

Gabapentina

Agonistas do recetor GABA

Clonazepam

Clobazam

Fenobarbital

Primidona

Inibidores do uptake do GABA

Tiagabina

Inibidores do metabolismo do GABA

Melhoradores da síntese/libertação do GABA
Valproato
Melhoradores da síntese/libertação do GABA
Análogos do GABA
Inibidores do uptake/metabolismo do GABA
Agonistas do recetor GABA
Benzodiazepinas
Agonistas do recetor GABA
Barbitúricos
Antagonistas do glutamato
Antagonistas NMDA - Felbamato
Antagonistas do glutamato
Antagonistas AMPA - Topiramato
Antagonistas do glutamato
Antagonistas AMPA - Perampenel
Antagonistas SV2A
Levetiracetam
Antagonistas SV2A
Brivaracetam
Farmacoterapia de convulsões epilépticas
Tabela-resumo