Ponto 15 – TRANSMISSÃO E BLOQUEIO NEUROMUSCULAR

 O relaxamento muscular pode ser produzido por anestesia inalató ria profunda, bloqueio nervoso
regional ou drogas que bloqueiem a junçã o neuromuscular (JNM)
 O relaxamento muscular nã o assegura inconsciência, amnésia ou analgesia

Biologia molecular da transmissão neuromuscular

 Anatomia da fibra → Sarcolema → Tú bulos T (invaginaçã o do sarcolema) → Conexã o com retículo
sarcomplasmá tico no interior no tú bulo T através dos canais de Ca
 Potencial de açã o
# Fase 0: abertura dos canais rá pidos de Na (Na entra na célula e eleva o potencial de membrana)
# Fase 1: abertura dos canais de K (K sai da célula, repolarizando-a parcialmente)
# Fase 2: Canais lentos de Ca começam a se abrir em -60/-50mV (Ca sai da célula e a mantém despolarizada)
# Fase 3: Canais lentos de Ca se fecham e sai o K, levando o potencial de açã o de volta para o valor de repouso
# Fase 4: Canais de K se fecham e a membrana permanece no potencial de repouso

 Contraçã o: o sinal nervoso leva o estímulo até o mú sculo → Entrada de Ca e Na, saída de K → Estimula
liberaçã o de Ca do retículo sarcoplasmá tico → Liga-se à troponina e possibilita a interaçã o entre
actina e miosina → Contraçã o muscular
 Unidade motora → Conjunto de todas as fibras musculares de um dado mú sculo inervadas por um
ú nico nervo motor, juntamente com o neurô nio do qual este nervo se origina
 Sequência da paralisia → Os mú sculos de movimentos mais finos sã o os ú ltimos a serem paralisados e
os ú ltimos a voltar da paralisia (diafragma, laringe, orbicular do olho). Assim, resposta de contraçã o
no polegar + nã o garante relaxamento da laringe na induçã o; enquanto a mesma resposta positiva no
polegar garante reflexos laríngeos na volta da anestesia.

Transmissão neuromuscular
 JNM é a regiã o de aproximaçã o entre um neurô nio motor e uma célula muscular, separadas pela fenda
siná ptica (faz parte da unidade motora)
 Potencial de açã o do nervo despolariza seu terminal → Influxo de ions Ca para o citoplasma → Fusã o
das vesículas de armazenamento com a membrana celular → Liberam seu conteú do de acetilcolina
(ACh) → A ACh liga-se a receptores colinérgicos nicotínicos na placa motora (regiã o específica da
membrana celular muscular)
# Cada placa motora contém 5 milhõ es desses receptores, mas a ativaçã o de 500 mil já é
suficiente para a contraçã o muscular normal (reserva normal de 10x). Essa reserva é
sobrepujada na miastenia grave (menos receptores) e na Sd miastênica de Eaton-Lambert
(menos ACh liberada)
- Para diminuir a contraçã o é necessá rio bloquear 75% dos receptores. Para impedir
completamente, deve-se bloquear 95% (para deflagrar contraçã o precisa só 5-20%)
# Cada receptor de ACh tem 5 subunidades (2 alfa, 1 beta, 1 gama, 1 e) → Somente as 2
subunidades alfa se ligam à ACh e seu efeito só ocorre se ambas estã o ocupadas
# Outra isoforma contém uma subunidade “y” em lugar da subunidade “e”, sendo chamado
receptor imaturo ou fetal → É extra-juncional, podendo manifestar-se em qualquer ponto da
membrana muscular, dentro ou fora da JNM
 Ligaçã o do ACh em receptores nicotínicos → Uma alteraçã o conformacional no receptor abre
brevemente um canal iô nico no seu interior → O fluxo de cá tions através do canal aberto (Na e Ca pra
dentro e K pra fora) gera um potencial na placa terminal
# 1 ú nica vesícula pode produzir terminal na placa nervosa e em cada impulso nervoso sã o
liberadas ~ 200 vesículas
 #A liberaçã o é sensível ao Ca extracelular → Aumentar o Ca aumenta os quanta de ACh liberados
 Quando receptores suficientes sã o ocupados por ACh → O potencial da placa terminal está forte o
bastante para despolarizar a membrana perijuncional → Canais de Na peri-juncionais abrem quando
uma voltagem limiar é desenvolvida (diferente dos receptores nicotínicos, que abrem-se com ACh) →
Resulta em potencial de açã o, que se propaga pela membrana muscular, abrindo canais de Na → Leva
a liberaçã o de Ca do retículo sarcoplasmá tico → Permite interaçã o entre actina e miosina → Contraçã o
muscular
 A ACh é rapidamente hidrolisada a acetato e colina pela acetilcolinesterase (colinesterase específica)
que fica na membrana da placa motora, adjacente aos receptores de ACh → Leva ao fechamento dos
canais iô nicos dos receptores de ACh → Repolarizaçã o da placa terminal → Fechamento dos canais de
Na da membrana → Ca retorna ao retículo sarcoplasmá tico → Relaxamento muscular

Distinções entre bloqueio despolarizante e adespolarizante

 Bloqueadores neuromusculares diferem no mecanismo de açã o, resposta ao estímulo de nervos
periféricos e reversã o do bloqueio

Mecanismos de ação
 Todos os bloqueadores têm compostos de amô nio quaterná rio, que dá afinidade ao receptor de ACh
 Os despolarizantes assemelham-se muito à ACh → Ligam-se aos receptores de ACh → Gera um
potencial de açã o muscular → Nã o sã o metabolizados pela acetilcolinesterase e sua concentraçã o na
fenda nã o cai tã o rapidamente → Despolarizaçã o prolongada da placa motora
# A despolarizaçã o prolongada da placa motora causa relaxamento porque a porta inferior do
canal de Na, limitada pelo tempo, fecha-se apó s a excitaçã o inicial e abertura, sendo que o
canal nã o pode ser reaberto até que a placa motora se repolarize → E ela nã o pode se
repolarizar enquanto o relaxante muscular despolarizante continuar ligado aos receptores de
ACh (bloqueio de fase 1)
# Apó s um período de tempo, a despolarizaçã o prolongada pode causar alteraçõ es iô nicas e
conformacionais no receptor de ACh, que resultam em bloqueio de fase 2, similar aos
adespolarizantes
 Os bloqueadores adespolarizantes ligam-se a receptores de ACh, mas nã o induzem a alteraçã o
conformacional necessá ria para a abertura dos canais iô nicos → A ACh é impedida de ligar-se a seus
receptores → Nã o se desenvolve o potencial de placa motora
# Há bloqueio mesmo que apenas uma subunidade alfa esteja ocupada
 Portanto, os agentes despolarizantes funcionam como agonistas dos receptores de ACh, enquanto os
adespolarizantes funcionam como antagonistas competitivos
# Em patologias com diminuiçã o de ACh (p.ex. desnervaçã o muscular, Eaton-Lambert), há
aumento compensató rio no nú mero de receptores de ACh e expressã o da sua forma imatura
(baixa condutâ ncia e canal aberto por tempo prolongado) → Resposta exagerada aos agentes
despolarizantes (mais receptores despolarizados) e resistência aos adespolarizantes (mais
receptores que devem ser bloqueados)
# Ao contrá rio, quando há menos receptores de ACh (p.ex. miastenia grave), há resistência aos
agentes despolarizantes e resposta exagerada aos adespolarizantes

Mecanismos não clássicos de bloqueio

 Algumas drogas afetam a funçã o do receptor de ACh sem atuar como agonistas ou antagonistas →
Interferem com o local de ligaçã o ou com a abertura e fechamento do canal do receptor → Anestésicos
inalató rios, anestésicos locais, cetamina
 Também podem causar bloqueio de canais fechados ou abertos dos receptores de ACh → Neostigmina,
alguns ATB, cocaína, quinidina
# No bloqueio de canais fechados, a droga se liga ao canal impedindo a passagem de cá tions,
mesmo que a ACh se ligue ao seu sítio
# No bloqueio de canais abertos, a droga entra obstrui o canal do receptor. Mas é dependente do
uso, porque ela só se liga se o canal estiver aberto
 Alguns receptores de ACh sã o vistos nas terminaçõ es nervosas pré-siná pticas e podem sofrer açã o dos
bloqueadores neuromusculares

Reversão do bloqueio
 Os agentes despolarizantes nã o sã o metabolizados pela acetilcolinesterase → Difundem-se pela JNM e
sã o metabolizados no plasma e fígado pela pseudo-colinesterase (colinesterase inespecífica ou
plasmá tica) em um processo rá pido. Nã o há antídoto específico para bloqueio despolarizante
 Os agentes adespolarizantes nã o sã o significativamente metabolizados pela acetilcolinesterase ou
pseudo-colinesterase → A reversã o do bloqueio depende de redistribuiçã o, metabolismo gradual,
excreçã o e agentes de reversã o específicos (p.ex. inibidores da colinesterase)
# Inibidores da colinesterase aumentam a quantidade de ACh disponível na JNM para competir
com os agentes adespolarizantes, mas nã o têm benefício em bloqueios despolarizantes (até
prolongam seu bloqueio por inibir a pseudo-colinesterase)

Resposta à estimulação nervosa periférica

 Quatro padrõ es de estímulo elétrico
# Tetania → Um estímulo mantido de 50-100Hz, em geral por 5 segundos
# Pulso → Um ú nico estímulo de 0,2seg de duraçã o
# Trem de 4 (TOF) → 4 pulsos em 2seg (2Hz), cada um com 0,2seg de duraçã o
 # Estimulaçã o de dupla explosã o → 3 estímulos curtos (0,2ms) de alta frequência, separados por
um intervalo pequeno (20ms: 50Hz). Em seguida mais 2 (DBS3,2) ou 3 (DBS3,3) estímulos
adicionais
 A ocorrência de enfraquecimento (diminuiçã o gradual da resposta evocada) é indicativa de bloqueio
adespolarizante, sendo mais evidente em estimulaçã o tetâ nica mantida ou de dupla explosã o do que
apó s um estímulo TOF ou estímulos repetidos → Os melhores métodos para determinar adequaçã o da
recuperaçã o apó s um bloqueio adespolarizante sã o estimulaçã o tetâ nica mantida ou dupla explosã o
 Potencializaçã o pó s-tetâ nica → É a capacidade de uma estimulaçã o tetâ nica, durante um bloqueio
adespolarizante parcial, em aumentar a resposta evocada a um pulso subsequente (ocorre por
aumento compensató rio de ACh na fenda apó s o estímulo tetâ nico)
 Um bloqueio de fase I nã o exibe enfraquecimento durante a tetania, nem potencializaçã o pó s-tetâ nica
→ No entanto, se uma quantidade grade de bloqueador despolarizante for usada, o bloqueio se
assemelhará a um bloqueio adespolarizante (bloqueio de fase III)

Relaxantes musculares despolarizantes

 A succinilcolina (suxametô nio ou diacetilcolina) é o ú nico usado hoje em dia
 Consiste em 2 moléculas de ACh juntas
 Tem rá pido início de açã o (30-60 segundos) e curta duraçã o (em geral < 10 minutos)

Metabolismo e excreção
 Rá pido início de açã o (30-60seg) → Baixa solubilidade lipídica e dose alta em geral utilizada
 Curta duraçã o (<10min) → Ao penetrar a circulaçã o, grande parte já é metabolizada em
succinilmonocolina (apenas uma fraçã o da dose usada chega à JNM). Também, conforme os níveis
séricos caem, as moléculas de succinilcolina soltam-se da JNM, limitando também a duraçã o de açã o.
 A duraçã o de açã o pode ser prolongada por altas doses ou metabolismo anormal

Metabolismo anormal
 Pode ocorrer por hipotermia, baixos níveis enzimá ticos ou enzima geneticamente aberrante
# Baixos níveis enzimá ticos → Gestaçã o, doenças hepá ticas, insuficiência renal e algumas drogas
(anticolinesterá sicos, iMAO, metoclopramida, esmolol, pancurô nio, ciclofosmamida e alguns
ACHO) → Baixos níveis de pseudo-colinesterase em geral prolongam pouco a açã o da
succinilcolina (2-3x: até 2-20min)
# Enzima geneticamente aberrante:
→ 1/50 dos pacientes tem mutaçã o heterozigó tica da pseudo-colinesterase (1 gene
normal e 1 anormal), resultando em bloqueio levemente prolongado (2-3x,
aproximadamente como nos baixos níveis enzimá ticos: 20-30min)
→ 1/3000 dos pacientes sã o homozigó ticos atípicos (2 genes anormais), resultando em
enzima com quase nenhuma afinidade pela succinilcolina. Pacientes com essa alteraçã o
apresentam um bloqueio muito prolongado (até 4-8 horas). Deve ser tratada com
ventilaçã o mecâ nica contínua até que a funçã o neuromuscular volte ao normal
 A dibucaína, um anestésico local, inibe a atividade da pseudo-colinesterase normal em 80%. No caso
de anormalidade homozigó tica, a inibiçã o é de 20%; e de heterozigotos, 40-60%. A porcentagem de
inibiçã o da pseudo-colinesterase pela dibucaína é dita nú mero da dibucaína. É proporcional à funçã o
enzimá tica e INDEPENDE da quantidade de enzima
 Portanto, a adequaçã o da pseudo-colinesterase pode ser medida
# Quantitativamente → Em unidades por litro (fator de menor importâ ncia)
# Qualitativamente → Pelo nú mero de dibucaína (fator mais importante)

Interações medicamentosas
 Inibidores da colinesterase → Revertem a paralisia de agentes adespolarizantes, mas prolongam o
bloqueio de fase I por 2 mecanismos:
# Inibiçã o da pseudo-colinesterase → Menor hidró lise de succinilcolina
# Inibe acetilcolinesterase → Maior concentraçã o de ACh na fenda (intensifica a despolarizaçã o)
Obs.: organofosforados inibem a acetilcolinesterase (irreversível): prolongam a açã o de succinilcolina em 20-30min
 Relaxantes adespolarizantes → Baixas doses de adespolarizantes antagonizam o bloqueio de fase 1
(ligam-se a receptores de ACh, dificultando a despolarizaçã o)
# Exceçã o → Pancurô nio: aumenta o bloqueio por inibir a pseudo-colinesterase
# Se for administrado despolarizante suficiente para causar um bloqueio de fase III (similar ao
de fase II), um adespolarizante potencializará a paralisia
# Dose de IOT de succinilcolina reduz a necessidade de adespolarizantes em ~30min
 Outras interaçõ es: potencializam o bloqueio despolarizante → Alguns ATB, antiarrítmicos, anestésicos
inalató rios, anestésicos locais em doses altas, lítio, sulfato de Mg (pré-eclâ mpsia e eclampsia)

Dosagem
 Dose de IOT: 1-1,5mg/Kg EV
 Monitorar a funçã o neuromuscular para evitar superdosagem e um bloqueio de fase III
 Como a succinilcolina nã o é solú vel em lipídeos, sua distribuiçã o é limitada ao espaço extracelular.
Bebês e RNs possuem maior espaço extracelular que adultos (a dose pediá trica é maior)

Efeitos colaterais e considerações clínicas

 A succinilcolina nã o é usada de rotina em crianças e adolescentes pelo risco de rabdomió lise, hiperK e
PCR decorrente de miopatias nã o diagnosticadas

Cardiovascular
 A succinilcolina afeta também receptores colinérgicos fora da JNM
 Receptores nicotínicos no SNS e SNP ou receptores muscarínicos no NSA podem variar a PA e FC.
Baixas doses de succinilcolina têm efeitos cronotró pico e inotró pico negativos, porém doses mais altas
aumentam a FC, PA, contratilidade e catecolaminas circulantes
 As crianças sã o mais suscetíveis a bradicardia pó s-succinilcolina e os adultos em geral a desenvolvem
apó s uma segunda dose (3-8min apó s a primeira), pois o metabó lito da succinilcolina, a
succinilmonocolina sensibiliza receptores colinérgicos muscarínicos no NSA
# Administrar dose profilá tica de atropina em crianças e apó s uma segunda dose em adultos
Fasciculaçõ es
 O início da paralisia pela succinilcolina em geral é acompanhado de fasciculaçõ es
 Podem ser prevenidas pelo prime de agente adespolarizante → Uma maior dose subsequente de
succinilcolina é necessá ria (1,5mg/Kg)
 Em geral nã o há fasciculaçõ es em → Idosos e pré-escolares

HiperK
 Durante a despolarizaçã o, a musculatura normal libera K suficiente para aumentar 0,5mEq/Kg seu
nível sérico → Perigoso em hiperK, queimaduras, trauma maciço, distú rbios neuroló gicos e outros
 Nas lesõ es com desnervaçã o, a isoforma imatura do receptor de ACh é expressa dentro e fora da JNM.
Esses receptores extra-juncionais permitem que a succinilcolina libere muito K em sua açã o

Dores musculares
 Mialgia pó s-OP é comum em pacientes que recebem succinilcolina
# Fatores protetores → Gestaçã o e extremos de idade
 Pré-tratamento com adespolarizantes pode diminuir a mialgia (rocurô nio 0,06-0,1mg/Kg)
# Uso perioperató rio de AINEs pode reduzir a incidência e intensidade de mialgias

Outros efeitos e consideraçõ es clínicas

 Pressã o intra-gá strica → Fasciculaçõ es da parede abdominal aumentam a pressã o intra-gá strica, mas
também aumentam o tô nus do EIE, nã o aumentando o risco de refluxo ou aspiraçã o. O pré-tratamento
com adespolarizantes diminui a pressã o intra-gá strica, mas também diminui o tô nus do EIE
 Pressã o intra-ocular → A succinilcolina eleva a pressã o intra-ocular e pode comprometer um olho
lesado (musculatura ocular com vá rias placas terminais em cada célula). Nem sempre é prevenida
com prime de adespolarizante
 Rigidez do masseter → Aumento do tô nus dificultando a abertura da boca. É incomum que impeça a
laringoscopia, e nesse caso, é um sinal premonitó rio de hipertermia maligna
 Hipertermia maligna → Distú rbio hipermetabó lico da musculatura esquelética
 Contraçõ es generalizadas → Pacientes com miotonia podem desenvolver mioclonia
 Paralisia prolongada → Pouco prolongada em baixa atividade enzimá tica diminuída e em
heterozigotos para pseudo-colinesterase atípica (2-3x). Muito prolongada em homozigotos (4-8h)
 HIC → Aumento discreto da atividade no EEG, aumento do FSC e da pressã o intra-craniana (muito
menos que o estímulo da IOT) → O aumento da pressã o intra-craniana pode ser atenuado pelo
controle de vias aéreas e hiper-ventilaçã o
# Aumento da pressã o intra-craniana é prevenido com pré-tratamento de adespolarizante e
lidocaína EV (1,5-2,0mg/Kg) 2-3min antes da IOT
 Discreta liberaçã o de histamina em alguns pacientes

Relaxantes musculares adespolarizantes

Características farmacológicas comuns a todos
 Temperatura → Hipotermia prolonga o bloqueio por diminuir metabolismo ou retardar excreçã o
 Acidose respirató ria → Potencializa o bloqueio e antagoniza sua reversã o (impede uma recuperaçã o
neuromuscular completa no paciente hipoventilando na RPA)
 Eletró litos → HipoCa, HipoK e hiperMg (compete com o Ca) aumentam o bloqueio adespolarizante
 Idade → RN têm sensibilidade elevada aos agentes adespolarizantes pela imaturidade da JNM, mas o
espaço extracelular é maior (maior Vd), sendo usada a mesma dose de relaxante também em RN
 Interaçõ es medicamentosas:
# Potencializam o bloqueio → ATB, antiarrítmicos, dantrolene, anestésicos inalató rios, cetamina,
anestésicos locais, sulfato de Mg (pré-eclâ mpsia e eclampsia)
# Diminuem o bloqueio → Anticonvulsivantes e anti-colinesterá sicos
 Grupos musculares → O início e intensidade do bloqueio variam com os grupos musculares. Em geral,
diafragma, laringe e orbicular do olho respondem ao estímulo e se recuperam do relaxamento mais
rapidamente que o polegar
 Patologias co-existentes e seu efeito sobre os bloqueios neuromusculares:

Obs.: em cirrose hepá tica ou insuficiência renal há um maior Vd para relaxantes musculares (hidrofílicos), mas alguns com
excreçã o renal ou hepática podem ter seu clearance diminuído → Dose inicial (saturaçã o) maior e doses de manutençã o
menores nessas doenças

Características farmacológicas específicas

 Sã o divididos em benzilisoquinolinas (liberam mais histamina) ou compostos esteroidais (sã o mais
vagolíticos) → Alergia a um relaxante muscular sugere possibilidade de reaçã o a outros também

 Condiçõ es adequadas para IOT → A açã o dos adespolarizantes nã o é rá pida como a da succinilcolina,
mas seu início de açã o pode ser agilizado por uma dose maior ou por uma dose de sensibilizaçã o
(priming dose)
# Dose maior → DE95 é a dose eficaz de uma droga em 95% dos indivíduos. Para IOT usa-se
2xDe95 como dose → Acelera o início de açã o, mas aumenta efeitos colaterais e prolonga o
bloqueio (tornando-o irreversível por mais tempo). Efeitos colaterais exacerbados ocorrem
principalmente em idosos ou em casos de cirurgia abdominal
# Priming dose → Usar 10-15% da dose de IOT 5 minutos antes da induçã o irá ocupar receptores
suficientes para que a paralisia seja mais rá pida ao administrar o restante (60seg com o
rocurô nio ou 90seg com os de açã o intermediá ria). Geralmente nã o causa paralisia significativa
(precisa ocupar 75-80% dos receptores), mas em alguns pacientes pode causar dispneia,
diplopia, disfagia, com dessaturaçã o (mais comum em idosos)

 Prevençã o de fasciculaçõ es → Usar 10-15% da dose de IOT de um adespolarizante 5min antes da

succinilcolina (principalmente rocurô nio e tubocurarina). A dose de succinilcolina deve ser elevada
para 1,5mg/kg (pelo antagonismo dos adespolarizantes com o bloqueio de fase I)
 Relaxamento de manutençã o → Pode ser necessá rio continuar a paralisia para facilitar a cirurgia
(p.ex. abdominal) ou nos casos em que a anestesia nã o pode ser superficial (instabilidade
hemodinâ mica) ou pela necessidade de controle de VM → Usar monitores da funçã o neuromuscular

 Potencializaçã o pelos anestésicos inalató rios → Os inalató rios diminuem no mínimo 15% a
necessidade de agentes adespolarizantes. Essa potencializaçã o depende do gá s (desflurano >
sevoflurano > iso e enflurano > halotano > N2O) e do relaxante (pancurô nio > vecurô nio e atracú rio)

 Potencializaçã o por outros adespolarizantes → Algumas combinaçõ es produzem bloqueio mais

intenso do que seria a adiçã o de seus bloqueios em isolado (p.ex. mivatracú rio + pancurô nio)

 Efeitos colaterais autonô micos → Os mais modernos (cisatracú rio, mivatracú rio, doxacú rio, atracú rio,
vecurô nio e pipecurô nio) nã o têm efeito autonô mico significativo em doses normais. O pancurô nio
bloqueia os receptores muscarínicos vagais no NSA (leva à taquicardia)

 Liberaçã o de histamina → Atracú rio e mivatracú rio liberam histamina, principalmente em doses mais
altas → Pode causar broncoespasmo, rash cutâ neo, hipotensã o secundá ria à vasodilataçã o periférica
→ Podem prevenir esse efeito: velocidade de bolus lenta e pré-tratamento com anti-histamínicos H1 e
H2

 Clearance hepá tico → Somente pancurô nio e vecurô nio têm metabolizaçã o hepá tica significativa e
seus metabó litos ativos contribuem para seu efeito. Insuficiência hepá tica prolonga seu bloqueio (o
mivatracú rio pode ter seu bloqueio aumentado por insuficiência hepá tica associada a reduçã o dos
níveis de pseudo-colinesterase)

 Clearance renal → Doxacú rio, pancurô nio, vecurô nio e pipecurô nio sã o parcialmente excretados pelo
rim e têm seu bloqueio aumentado em insuficiência renal. A eliminaçã o de atracú rio, mivatracú rio e
rocurô nio é independente da funçã o renal

Legenda: B= benzilisoquinolona; S= esteroidal

2 – Início: + (lento), ++ (moderadamente rá pido), +++ (rá pido)
3 – Duraçã o: + (curta), ++ (intermediá ria), +++ (longa)
4 – Liberaçã o de histamina: 0 (ausente), + (leve), ++ (moderada), +++ (acentuada)
5 – Bloqueio vagal: 0 (ausente), + (leve), ++ (moderado)

Atracúrio
Farmacocinética
 Estrutura de benzilisoquinolina. Sua farmacocinética nã o depende de funçã o renal ou hepá tica (menos
de 10% sã o excretados inalterados). Seu metabolismo depende de:
 # Hidró lise por ésteres → Por esterases nã o-específicas (nã o a pseudo ou a acetilcolinesterase)
# Eliminaçã o de Hofmann → Degradaçã o química nã o-enzimá tica que ocorre em temperatura e
pH ambiente → Libera laudanosina, excitador do SNC, metabolizada pelo fígado e excretada na
bile e na urina
 Pode ter duraçã o mais curta em crianças e bebês do que em adultos

Dosagem
 DE95=0,25 → Dose de IOT: 0,5mg/Kg durante 30-60seg
 Relaxamento intra-OP → Inicialmente 0,25g/Kg com manutençã o de 0,1mg/Kg a cada 10-20min
(infusã o contínua de 5-10mcg/kg/min substitui bolus intermitentes)
 Início de açã o 2-3min

Efeitos colaterais e consideraçõ es clínicas

 Histamina → Liberaçã o dose-dependente de histamina (significativa acima de 0,5mg/kg)
 Efeitos cardiovasculares → Sã o incomuns abaixo de 0,5mg/kg, mas incluem queda da resistência
vascular sistêmica e aumento do índice cardíaco → Injeçã o lenta minimiza esses efeitos
 Broncoespasmo → Evitar em pacientes asmá ticos (broncoespasmo pode ocorrer em nã o-asmá ticos)
 Toxicidade da laudanosina (produto da eliminaçã o de Hoffman) → Aumento da CAM de inalató rios e
convulsõ es (efeitos nã o ocorrem a menos que o paciente receba dose alta de atracú rio ou tenha
insuficiência hepá tica)
 Hipotermia e acidose → Prolongam a duraçã o de açã o
 Incompatibilidade → Precipita em acesso venoso com soluçã o alcalina (p.ex. tiopental)
 Reaçõ es alérgicas

Cisatracúrio
Farmacocinética
 Estereoisô mero do atracú rio, 4x mais potente (benzilisoquinolina) → O atracú rio contém
aproximadamente 15% do seu isô mero, o cisatracú rio
 Como o atracú rio, o cisatracú rio tem degradaçã o por eliminaçã o de Hofman (degradaçã o nã o
dependente de enzima ou ó rgã os, em pH e temperatura ambientes). Entre seus metabó litos inclui-se
também a laudanosina, mas por ser usada dose menor (4x mais potente) em geral resulta em níveis
seguros de laudanosina.
# Nã o estã o envolvidos → Esterases, funçã o renal ou hepá tica
# Metabolismo independe de funçã o renal e hepá tica
 A idade nã o interfere na farmacocinética

Dosagem
 DE95=0,075 → Dose de IOT: 0,1-0,2mg/kg
 Taxa de infusã o contínua → 1,0 a 2,0mcg/kg/min
 Equipotente ao vecurô nio, mais potente que o atracú rio

Efeitos colaterais e consideraçõ es clínicas

 Difere do atracú rio → Nã o aumenta histamina plasmá tica, nã o afeta a FC e PA, nã o produz efeitos
autonô micos
 Similar ao atracú rio → Toxicidade da laudanosina (embora bem menos perigosa), sensibilidade ao pH
(prolonga açã o em acidose), temperatura (prolonga açã o em hipotérmicos) e incompatibilidade
química (precipita em soluçã o alcalina)

Mivatracúrio
Farmacocinética
 Benzilisoquinolina
 Metabolizado pela pseudo-colinesterase (similar à succinilcolina) e pouco pela colinesterase
verdadeira.
# Açã o prolongada em pacientes com baixos níveis de pseudo-colinesterase ou mutaçã o
(homozigotos atípicos têm duraçã o de bloqueio de 3-4h)
# Antagonismo com anticolinesterá sicos acelera a reversã o do bloqueio por mivatracú rio (ao
contrá rio da succinilcolina)
# Apesar de nã o depender de ó rgã os, a duraçã o de açã o é prolongada em → Insuficiência renal,
hepá tica, gestantes, pó s-parto (por reduçã o dos níveis de colinesterase plasmá tica)
 Crianças precisam de maior dosagem que adultos (se calculada por peso, nã o por superfície corporal).
Crianças também têm início mais rá pido e duraçã o mais curta de açã o

Dosagem
 DE95=0,08 → Dose de IOT: 0,15-0,2mg/kg
 Relaxamento intra-OP → Iniciar com 4-10mcg/kg
 Início de açã o 2-3min (semelhante ao atracú rio)
 Principal vantagem → Duraçã o de 20-30min (ainda assim, 3x mais longa que a succinilcolina, mas a
metade do atracú rio, vecurô nio e rocurô nio). Prolongada se administraçã o prévia de pancurô nio

Efeitos colaterais e consideraçõ es clínicas

 Libera histamina (mesma proporçã o que o atracú rio)
 Efeitos cardio-vasculares similares ao atracú rio, que podem ser minimizados, com injeçã o lenta

Doxacúrio
Farmacocinética
 Benzilisoquinolina (semelhante ao atracú rio e mivatracú rio)
 Pequena hidró lise pela colinesterase plasmá tica, sendo que sua principal via de eliminaçã o é a renal
(similar a outros relaxantes musculares de longa duraçã o)
# Duraçã o de açã o prolongada e variá vel em insuficiência renal
 Duraçã o de açã o prolongada em idosos

Dosagem
 DE95=0,025 → Dose de IOT:0,05-0,07mg/kg
 Relaxamento intra-OP → Dose inicial de 0,2mg/kg e manutençã o com doses de 0,005mg/kg
 Início de açã o 4-6min (em geral quanto maior a potencia, mas lento é o início de açã o)
 Duraçã o de açã o 60-90min (semelhante à do pancurô nio)

Efeitos colaterais e consideraçõ es clínicas

 Sem efeitos colaterais cardiovasculares relacionados à liberaçã o de histamina

Pancurônio
Farmacocinética
 Estrutura esteroide
 Metabolizado (desacetilado) no fígado em grau limitado, com produtos metabó licos que têm alguma
atividade de relaxante muscular. A excreçã o é primariamente renal (40%), mas também biliar (10%)
# Sua eliminaçã o é retardada (bloqueio prolongado) em insuficiência renal
# Pacientes com cirrose precisam de maior dose inicial (maior Vd) e menor manutençã o (menor
clearance plasmá tico)
 Crianças podem precisar de doses maiores

Dosagem
 DE95=0,05-0,07 → Dose de IOT: 0,08-0,12
 Início de açã o em 2-3min
 Relaxamento intra-OP → inicialmente 0,04mg/kg e manutençã o de 0,01mg/kg a cada 20-40min
 Duraçã o de açã o de 60-120min (similar à do doxacú rio)

Efeitos colaterais e consideraçõ es clínicas

 Hipertensã o e taquicardia → Pela combinaçã o de bloqueio vagal e liberaçã o de catecolaminas nas
terminaçõ es nervosas adrenérgicas
# Cuidado em pacientes que a elevaçã o de FC pode ser prejudicial → Doença coronariana, EA.
 Arritmias (em predispostos) → Por aumento da conduçã o A-V e liberaçã o de catecolaminas. A
combinaçã o mais arritmogênica é pancurô nio + halotano + ADT
 Reaçõ es alérgicas → Em sensíveis ao brometo (brometo de pancurô nio)

Pipecurônio
Farmacocinética
 Estrutura esteroide similar ao pancurô nio
 Metabolismo tem um papel pequeno
 Eliminaçã o depende da excreçã o renal (70%) e biliar (20%)
# Duraçã o está aumentada em insuficiência renal, mas nã o em insuficiência hepá tica
 Bebês precisam de quantidades menores de pipecurô nio e idosos nã o mudam a dosagem

Dosagem
 DE95=0,05 → Dose de IOT: 0,06-0,10
 Relaxamento intra-OP → Doses reduzidas em 20% quando comparadas ao pancurô nio
 Início e duraçã o de açã o similares ao pancurô nio

Efeitos colaterais e consideraçõ es clínicas

 Ausência de efeitos cardiovasculares (principal vantagem sobre o pancurô nio) → Por menor ligaçã o
aos receptores muscarínicos cardíacos
 Como outros esteroidais → Nã o libera histamina

Vecurônio
Farmacocinética
 Ester sem um grupo metila quaterná rio (altera beneficamente os efeitos colaterais sem afetar a
potencia)
 Uma pequena parte é metabolizada pelo fígado. A excreçã o é primariamente biliar e secundariamente
renal (25%)
# Pode ser usada em insuficiência renal, mas tem duraçã o prolongada
 Curta duraçã o → Meia vida de eliminaçã o curta por distribuiçã o
 Metabó litos ativos → O mais potente é o 3OH vecurô nio, com 60% da atividade do vecurô nio, e
podendo ser responsá vel pela recuperaçã o prolongada em pacientes em UTI
 Idade nã o afeta a dosagem inicial, mas doses subsequentes sã o menos necessá rias em RN e bebês. As
mulheres sã o 30% mais sensíveis que os homens
 Duraçã o de açã o prolongada em pó s-parto

Dosagem
 DE95=0,05 → Dose de IOT: 0,08-0,12
 Relaxamento intra-OP → Iniciar com 0,04mg/kg e manter com 0,01mg/kg a cada 15-20min
(alternativa é uma infusã o contínua de 1-2mcg/kg/min)

Efeitos colaterais e consideraçõ es clínicas

 Cardiovasculares → Sem efeitos significativos (em alguns pode potencializar bradicardia induzida por
opió ides)
 Sua administraçã o prolongada (p.ex. em UTI) resulta em bloqueio neuromuscular prolongado (de até
vá rios dias) pelo acú mulo de seu metabó lito 3-hidró xi, pelas alteraçõ es de clearance da droga e por
desenvolvimento de polineuropatia (FR: mulher, insuficiência renal, corticoide em altas doses ou de
longa duraçã o, sepse). Pode desenvolver tolerâ ncia a bloqueadores adespolarizantes
 Forma precipitado se misturado ao tiopenal (obstrui acesso venoso e embolia pulmonar)

Rocurônio
Farmacocinética
 Ester, aná logo do vecurô nio, desenhado para ter rá pido início de açã o
 Nã o sofre metabolismo, nã o tem metabó litos ativos. É eliminado primariamente pelo fígado e muito
pouco pelos rins
# Duraçã o de açã o maior em insuficiência hepá tica e gestaçã o, mas nã o em insuficiência renal
# Dose maior em doença hepá tica avançada (maior Vd)
 Mais adequado para infusã o de longa duraçã o que o vecurô nio (p.ex. em UTI)
 Duraçã o de açã o prolongada em idosos (menor massa hepá tica)

Dosagem
 Menos potente (maior velocidade de início de açã o) → DE95=0,3 → Dose de IOT: 0,45-0,9mg/kg
 Relaxamento intra-OP → Mantido com 0,15mg/kg (ou infusã o 5-12mcg/kg/min)
 Pode ser usado IM (1mg/kg para bebês e 2mg/kg para crianças) e relaxa as cordas vocais o suficiente
para IOT em 3-6min (mas só pode ser revertido apó s 1h)
 Início de açã o rá pido para adespolarizantes: 60-90seg (ainda assim, 3x o da succinilcolina). Pode ser
usado em sequencia rá pida, mas com maior tempo para início de açã o e duraçã o maior que a
succinilcolina. O tempo de início pode ser contornado se administrado 20seg antes do indutor para
compensar essa diferença para a succinilcolina, mas há o risco de retardo na administraçã o do indutor
e ter o paciente consciente, mas paralisado

Efeitos colaterais e consideraçõ es clínicas

 Usado em pré-curarizaçã o antes da succinicolina → 0,1mg/kg 90 segundos antes → Diminui
fasciculaçõ es e mialgia pó s-OP
 Discreta tendência vagolítica
 Reversão do bloqueio: farmacologia dos inibidores da colinesterase
 Os inibidores da colinesterase, ou anticolinesterá sicos, revertem o bloqueio neuromuscular
adespolarizante

Farmacologia colinérgica

 A ACh é o neurotransmissor de:

# Todo o SNP (gâ nglios parassimpá ticos e células efetoras)
# Parte do SNC (gâ nglios simpá ticos, medula da suprarrenal, glâ ndulas sudoríparas)
# Além de alguns neurô nios do SNC e nervos somá ticos que inervam a musculatura esquelética
 Os receptores colinérgicos sã o divididos em:
# Nicotínicos (gâ nglios autonô micos e musculatura esquelética)
# Muscarínicos (células efetoras na musculatura lisa do brô nquio, glâ ndulas salivares e NSA
 Receptores nicotínicos sã o bloqueados por relaxantes musculares adespolarizantes e receptores
muscarínicos, por anticolinérgicos (atropina, escopolamina, glicopirrolato)
 Ao reverter um bloqueio neuromuscular, o objetivo é maximizar a transmissã o nicotínica e minimizar
os efeitos colaterais muscarínicos
Mecanismo de ação dos anticolinesterásicos
 Agentes adespolarizantes competem com a ACh na placa motora por receptores muscarínicos, o que
impede a transmissã o neuromuscular. A reversã o do bloqueio depende de:
# Reversã o espontâ nea → Difusã o gradual, redistribuiçã o, metabolismo e excreçã o
# Reversã o farmacoló gica → Agentes específicos
 Os anticolinesterá sicos aumentam indiretamente a quantidade de ACh disponível para competir com
os agentes adespolarizantes inativando a acetilcolinesterase (ligando-se com ela de modo reversível)
# Organofosforados (pesticidas) ligam-se à acetilcolinesterase de modo irreversível
 Outras açõ es
# Edrofô nio tem efeitos pré-juncionais (aumenta a liberaçã o de ACh)
# Neostigmina tem efeito agonista direto (mas fraco) sobre receptores nicotínicos
 Em doses excessivas, os inibidores da colinesterase podem, paradoxalmente, potencializar um
bloqueio muscular adespolarizante (neostigmina: causando um bloqueio despolarizante fraco). Em
doses normais, potencializam um bloqueio de fase I (mais ACh intensifica a despolarizaçã o e inibem a
pseudo-colinesterase).
# No mivatracú rio (adespolarizante metabolizado pela pseudo-colinesterase), os
anticolinesterá sicos lentificam o metabolismo, mas aceleram a reversã o do bloqueio

Características farmacológicas gerais dos anticolinesterásicos

 A inibiçã o da colinesterase causará ativaçã o colinérgica em vá rios sistemas:
# Cardiovascular → Bradicardia (vagal) e até BAV (mesmo em coraçã o desnvervado: Tx)
# Respirató rio → Broncoespasmo (contraçã o de m. liso) e aumento de seceçõ es respirató rias
# Cerebral → Fisiostigmina cruza a BHE e causa ativaçã o difusa no EEG (rec. nicotínicos no SNC)
# Gastrointestinal → Aumenta peristalse e secreçõ es glandulares. Podem ocorrer deiscências de
anastomoses, ná usea, vô mitos e incontinência fecal
# Outros → Aumento do tô nus da bexiga e miose pupilar

 Os efeitos colaterais sã o minimizados pela administraçã o prévia ou concomitante de anticolinérgicos

 A duraçã o de açã o é similar entre os inibidores da colinesterase e o metabolismo é hepá tico (25-50%)
e excreçã o renal (50-75%). Assim, um aumento na duraçã o de açã o de um adespolarizante
provavelmente será acompanhado por aumento na duraçã o de açã o do inibidor da colinesterase
 A dose do inibidor depende do grau de bloqueio (estimado por resposta de nervos periféricos). Em
geral nã o há dose capaz de inibir um bloqueio tã o intenso que nã o responda a um estímulo tetâ nico
# Doses excessivas podem, na verdade, prolongar o tempo de recuperaçã o
# Precisam estar presentes algumas evidências de recuperaçã o espontâ nea (p.ex. primeiras
contraçõ es no TOF) antes de se tentar a reversã o
# A contagem pó s-tetâ nica, nú mero de contraçõ es apó s tétano em geral ocorre antes da primeira
contraçã o do TOF → 10min antes para agentes de açã o intermediá ria (atracú rio e vecurô nio) e
40min apó s os de açã o prolongada (p.ex. pancurô nio)
 Testes indicativos de reversã o total do bloqueio neuromuscular
# Tetania por 5 segundos em estímulo de 100Hz
# Manutençã o da cabeça erguida por 5 segundos

Reversão do bloqueio: anticolinesterásicos específicos

Neostigmina
 Estrutura → Grupo carbamato (libaçã o covalente com a ACh) e uma amô nia quaterná ria (insolú vel em
lipídios: nã o atravessa a barreira hemato-encefá lica)
 Dosagem → 0,04-0,08mg/kg (má ximo de 5mg em adultos)
# Associar glicopirrolato (0,2mg para 1mg de neostigmina) → Início de açã o similar (preferido)
# Opçã o de anticolinérgico → Atropina 0,4mg para 1mg de atropina (causa mais taquicardia). A
neostigmina cruza a placenta e causa bradicardia fetal → Em gestantes prefere-se atropina.
 Início de açã o (0,04mg/kg) → 5-10 minutos → Efeito má ximo em 10 minutos → Duraçã o de + de 1h
# Se nã o houver reversã o em 10min com dose de 0,08mg/kg, o tempo para reversã o dependerá
do agente adespolarizante e da intensidade do bloqueio
 Influências no efeito
# Crianças e idosos → Mais sensíveis (efeito mais rá pido e precisam de dose mais baixa)
# Apenas idosos → Duraçã o de açã o prolongada
 Outros usos → Miastenia grave, atonia de bexiga uriná ria, íelo paralítico
 Efeitos colaterais → Ná useas, vô mitos, incontinência fecal, demora na RPA → Doses mais altas:
bradicardia resistente à atropina

Piridostigmina
 Estrutura → Similar à neostigmina, mas com amô nia quaterná ria no anel fenol (também hidrofílica)
 Dosagem → 20% da potencia da neostigmina: 0,1-0,4mg/kg (até 20mg em adultos)
# Preferir glicopirrolato também é preferido, pelo início de açã o similar (menos taquicardia) →
0,05mg para cada 1mg de piridostigmina
 Início de açã o mais lento (10-15 minutos) → Duraçã o de açã o maior (2h)

Edrofônio
 Estrutura → Nã o possui grupo carbamato (ligaçã o nã o-covalente com a ACh), mas tem o grupo
amô nia, que faz com que nã o seja lipossolú vel
 Dosagem → 10% da potencia da neostigmina: 0,5-1mg/kg
# Combinar com atropina: 0,014mg para cada 1mg de edrofô nio
# Se escolhido, o glicopirrolato deve ser usado vá rios minutos antes do edrofô nio para evitar
taquicardia (se for dado junto): 0,007mg para 1m de edrofô nio
 Início de açã o mais rá pido (1-2 minutos) → Duraçã o de açã o mais curta de todos
 Influências no efeito → Extremos de idade sã o insensíveis à reversã o com edrofô nio
 Outros usos →
 Efeitos colaterais → Em doses equipotentes, os efeitos muscarínicos do edrofô nio sã o menores que os
da neostigmina ou piridostigmina (precisa da metade da dose de anticolinérgico)

Fisiostigmina
 Estrutura → Amina terciá ria com grupo carbamato (ligaçã o covalente com ACh), mas sem amô nia
quaterná ria (lipossolú vel, passa livremente a barreira hemato-encefá lica)
 Dosagem → 0,01-0,03mg/kg
# Em geral nã o há necessidade do uso de anticolinérgicos, embora devam estar preparados. O
glicopirrolato nã o cruza a BHE e nã o reverterá os efeitos da fisiostigmina sobre o SNC
# A solubilidade lipídica da fisiostigmina e sua penetraçã o no SNC limitam seu uso como agente
de reversã o de bloqueio neuromuscular
 Outros usos →
# Eficaz para tratar → Overdose por uso de atropina ou escopolamina
# Reverte parte do delírio e depressã o do SNC associados a benzodiazepínicos e anestésicos
volá teis
# Prevençã o de tremores pó s-OP
# Antagoniza a depressã o respirató ria induzida pela morfina (morfina reduz a ACh no cérebro)
 Efeitos colaterais → Salivaçã o excessiva, vô mitos, convulsõ es
 Diferente de todos os outros inibidores da colinesterase → A fisiostigmina é metabolizada quase
completamente por esterases plasmá ticas (excreçã o renal nã o-importante)

Obs.: nova droga: sugamadex

 Ciclodextrina → Funciona retirando o relaxante muscular adespolarizante de sua ligaçã o com o receptor de ACh (diferente
em centro e periferia). Portanto, pode ser usado logo apó s fazer o relaxante (diferente da neostigmina) (mais efetivo no
antagonismo do rocurô nio)
 Dependendo da profundidade do bloqueio há uma dose diferente de sugammadex
 Poucos efeitos colaterais e sem salivaçã o
 Vantagens: reduz bloqueio residual (pode respirar, mas muito sujeito a microaspiraçõ es), pode ser usado logo apó s fazer o
bloqueador
 Desvantagens → Caro, impede o uso de bloqueador neuromuscular 24h apó s sua aplicaçã o (ruim, p.ex. em casos de re-OP
de urgência), excreçã o renal (nã o se sabe efeito em renais crô nicos)