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13 de abril a 11 de julho

Insulina

… … …

Esta página cita fontes, mas que não cobrem

todo o conteúdo. Saiba mais

Insulina[1] é uma hormona responsável pela

redução da glicemia[2] (taxa de glicose no
sangue), ao promover a entrada de glicose
nas células.[3] Esta é também essencial no
metabolismo de sacáridos (hidrato de
carbono), na síntese de proteínas e no
armazenamento de lípidos (gorduras).[4]

Regulação da glicémia pela hormonas glucagina e

insulina

É produzida nas células beta das ilhotas de

Langerhans, do pâncreas endócrino. Atua
numa grande parte das células do
organismo, como nas células presentes no
fígado, em músculos e no tecido adiposo,
contudo não atua em células específicas
cujos transportadores membranares não são
sensíveis à insulina, como é o caso das
células nervosas.

As membranas celulares não são permeáveis

a glicose, com isso há uma obrigação de se
ter proteínas transportadoras presentes na
membrana plasmática, essas proteínas
transportadoras são a GLUT1, GLUT7 que
tem características distintas de
funcionamento e distribuição tecidual.

Quando a produção de insulina é deficiente,

a glicose acumula-se no sangue e na urina,
destruindo as células por falta de
abastecimento: diabetes mellitus. Para
doentes nessa condição, a insulina é
providenciada através de injeções, ou
bombas de insulina. Recentemente foi
aprovado o uso de insulina inalada. Porém,
ainda existem controvérsias acerca do uso
do produto comercializado pela Pfizer. A
agência de saúde britânica não recomenda o
uso.[5]

A insulina é um polipéptido de estrutura

química plenamente conhecida, e pode ser
sintetizada a partir de diversos animais. Mais
recentemente, surgiram os medicamentos
análogos de insulina, que constituem
moléculas que, não sendo insulina, possuem
as mesmas características químicas e
portanto reactivas, são moléculas "de
insulina" modificadas em laboratório.

O controlo da produção de insulina pelo

corpo é um sistema muito complexo.

Descoberta e caracterização

Cristais de insulina

Em 1869, Paul Langerhans, um estudante de

medicina em Berlim, estudava a estrutura do
pâncreas através de um microscópio quando
reparou em células, antes desconhecidas,
espalhadas pelo tecido exócrino. A função da
"pequena porção de células", mais tarde
denominada como ilhotas de Langerhans,
era desconhecida, mas Edouard Laguesse
posteriormente sugeriu que tais células
poderiam produzir algum tipo de secreção
que participasse no processo de digestão.

Em 1889, o médico germano-polaco Oscar

Minkowski em colaboração com Joseph von
Mehring removeu o pâncreas de um cão
saudável para demonstrar o papel do órgão
na digestão de alimentos. Vários dias após a
remoção do pâncreas, o guarda do cão
reparou que existiam muitas moscas a
alimentarem-se da urina do animal.
Verificou-se com o teste da urina do cão que
havia açúcar nesta, o que demonstrou pela
primeira vez a relação entre o pâncreas e a
diabetes. Em 1901, outro passo importante
foi alcançado por Eugene Opie, quando este
estabeleceu claramente a ligação entre as
ilhotas de Langerhans e a diabetes:
"Diabetes mellitus... é causada pela
destruição das ilhotas de Langerhans e
ocorre apenas quando tais células são em
parte ou totalmente destruídas".

Durante as duas décadas seguintes foram

feitas várias tentativas de isolamento da
secreção das ilhotas como um tratamento
potencial de diabetes. Em 1906, Georg
Ludwig Zuelzer foi parcialmente feliz no
tratamento de cães com extrato pancreático,
mas teve que interromper o seu trabalho.
Entre 1911 e 1912, E. L. Scott da Universidade
de Chicago usou extratos pancreáticos
aquosos e notou uma leve diminuição da
glicosúria, mas não conseguiu convencer o
director da instituição com os resultados, e a
pesquisa teve de ser encerrada. Israel
Kleiner demonstrou efeitos semelhantes na
Rockfeller University em 1919, mas o seu
trabalho foi interrompido pela Primeira
Guerra Mundial. Nicolae Paulescu, um
professor de fisiologia da Escola Romena de
Medicina, publicou um trabalho parecido em
1921 realizado na França e patenteado na
Romênia, e discute-se desde então se
Paulescu não tenha sido o verdadeiro
descobridor da insulina.

Entretanto, o comitê do Prêmio Nobel em

1923 deu crédito pela extração prática da
insulina a uma equipa da Universidade de
Toronto. Em outubro de 1920, Frederick
Banting lia um dos artigos de Minkowski e
concluiu que Minkowski estava a estudar as
secreções digestivas originalmente, e por
isso não se conseguia extrair a insulina com
sucesso. Ele redigiu uma nota para si
mesmo: "Ligar duto pancreático do cão.
Manter cães vivos até que acinos se
degenerem, sobrando ilhotas. Tentar isolar
secreção interna delas e aliviar glicosúria".

Ele viajou a Toronto para se encontrar com J.

J. R. Macleod, que não se impressionou
plenamente com a ideia. De qualquer forma,
Macleod deixou à disposição de Banting um
laboratório da universidade, e um assistente,
Charles Best, e dez cães enquanto saía de
férias no verão de 1921. O método de Banting
e Best era amarrar uma ligadura ao redor do
duto pancreático dos cães e, várias semanas
depois, examinar que as células digestivas
pancreáticas tinham morrido e sido
absorvidas pelo sistema imunológico,
deixando milhares de ilhotas. Isolava-se a
proteína dessas ilhotas para produzir o que
vinham chamando de isletina. Banting e Best
mantiveram um cão pancreatectomizado vivo
durante todo o verão.

Macleod viu o valor da pesquisa no seu

regresso da Europa, mas pediu uma
contraprova para saber se o método
realmente funcionava. Várias semanas
depois ficou claro que o segundo ensaio
tinha sido um sucesso, e assim Macleod
ajudou na publicação dos resultados em
novembro daquele ano. Porém, precisavam
de seis semanas para extrair a isletina, o que
tornava o ensaio dramaticamente demorado.
Banting sugeriu que tentassem usar
pâncreas de feto de bezerro, que ainda não
teria desenvolvido glândulas digestivas, e
ficou aliviado pelo sucesso da empreitada.

Com a solução para a fonte de isletina,

faltava agora purificar a proteína. Em
dezembro de 1921, Macleod convidou o
brilhante bioquímico James Collip para
ajudar na tarefa, e num mês prepararam-se
para um teste.

Em 11 de janeiro de 1922, Leonard

Thompson, um diabético de quatorze anos,
recebeu a primeira injeção de insulina.
Infelizmente, o extrato estava tão impuro que
ele acabou sofrendo uma reação alérgica
severa, e injeções adicionais foram
canceladas. Durante os doze dias seguintes,
Collip trabalhou dia e noite para melhorar o
extrato, e uma segunda dose foi injetada no
dia 23. Desta vez foi um sucesso, não apenas
em não apresentar efeitos colaterais, mas
também por eliminar completamente os
sintomas de diabetes. Entretanto, Banting e
Best não se davam bem com Collip, porque
aparentemente viam nele um intruso, e então
Collip abandonou-os.

Durante a primavera de 1922, Best conseguiu

melhorar as técnicas de preparo a ponto de
poder extrair grandes quantidades de
insulina, embora o extrato ainda
permanecesse impuro. Contudo, receberam
uma oferta de ajuda de Eli Lilly logo após as
suas publicações em 1921, e aceitaram-na
em abril. Em novembro, Lilly conseguiu a
façanha de produzir grandes quantidades de
insulina bastante pura. Depois disso, a
insulina foi lançada no mercado.[6]

Por esta descoberta marcante, Macleod e

Banting foram premiados com o Prêmio
Nobel em Fisiologia em 1923. Banting,
aparentemente insultado porque Best não
fora mencionado, dividiu seu prêmio com ele,
e Macleod imediatamente dividiu o seu com
Collip. A patente da insulina foi vendida à
Universidade de Toronto por um dólar.

A sequência exata de aminoácidos contida

na molécula de insulina, a chamada estrutura
primária, foi determinada pelo biólogo
britânico Frederick Sanger. Foi a primeira vez
que a estrutura de uma proteína fora
completamente determinada. Por isso, ele
recebeu o Prêmio Nobel de Química em
1958. Em 1967, após décadas de trabalho,
Dorothy Crowfoot Hodgkin determinou a
conformação espacial da molécula mediante
estudos de difração de raios X. Ela também
recebeu um Prêmio Nobel.

Estrutura e produção

A insulina é sintetizada nos humanos e em

outros mamíferos dentro das células-beta
das ilhotas de Langerhans, no pâncreas. Um
a três milhões de ilhotas de Langerhans
formam a parte endócrina do pâncreas, que é
principalmente uma glândula exócrina. A
parte endócrina totaliza apenas 2% da
massa total do órgão. Dentro das ilhotas de
Langerhans, as células-beta constituem 60-
80% do todo.

(1) Preproinsulina - Líder, cadeia B, cadeia C,

cadeia A; a proinsulina consiste em BCA, sem
L (2) Dobra espontânea (3) As cadeias A e B
ligadas por enxofre (4) As cadeias L e C são
cortadas (5) Molécula de insulina final

A insulina é sintetizada a partir da molécula

precursora proinsulina pela ação de enzimas
proteolíticas conhecidas como prohormônio
convertases (PC1 e PC2). A insulina ativa tem
51 aminoácidos e é um polipeptídeo. A
insulina bovina difere da humana em três
resíduos de aminoácidos enquanto que a
suína, em um resíduo. A insulina de peixes
também é muito próxima à humana. Em
humanos, a insulina tem um peso molecular
de 5808. Ela é formada por duas cadeias de
polipeptídeos ligadas por duas pontes
dissulfídicas (veja a figura), com uma ligação
dissulfídica adicional na cadeia A (não
mostrada). A cadeia A consiste de 21, e a
cadeia B, de 30 aminoácidos. A insulina é
produzida como uma molécula de
prohormônio - proinsulina - que é mais tarde
transformada, por ação proteolítica, em
hormônio ativo.

A parte restante da molécula de proinsulina é

chamada de peptídeo C. Este polipeptídeo é
liberado no sangue em quantidades iguais à
da insulina. Como insulinas exógenas não
contêm peptídeo C, o nível em plasma desse
peptídeo é um bom indicador de produção
endógena de insulina. Recentemente,
descobriu-se que esse peptídeo C também
possui atividade biológica, que está
aparentemente restrita a um efeito na
camada muscular das artérias.

Produção de análogos de insulina

Ver artigo principal: Análogo de insulina

Pacientes com diabetes mellitus tipo 1

dependem de Insulinoterapia, ou seja da
administração de insulina exógena
(geralmente por via subcutânea), para a sua
sobrevivência, pois a hormona não é
produzida por seu organismo. Também
certos pacientes com diabetes tipo 2 podem
eventualmente necessitar de insulina se
outras medicações não conseguirem
controlar os níveis de glicose no sangue de
forma adequada.[7]

Inicialmente a insulina utilizada por

diabéticos era extraída do pâncreas de bois e
porcos, por ser parecida com a humana, mas
esta insulina podia acarretar problemas,
como reações alérgicas, ou não ser eficaz em
alguns pacientes.[8] Atualmente a insulina é
produzida através da técnica de ADN
recombinante, primeiro produto da moderna
biotecnologia a ser comercializado
mundialmente.[8] A técnica surgiu no Brasil
em 1990, em dois projetos vinculados a
empresa Biobrás. Um projeto desenvolvido
por Marcos Luís dos Mares Guia[8] e
bioquímicos da UFMG e outro chefiado pelo
Dr. Josef Ernst Thiemann e pesquisadores da
Universidade de Brasília.[9][10][11] A técnica
consiste em introduzir na bactéria
Escherichia coli, comum na flora intestinal
humana, o gene da pró-insulina humana,
para que ela passe a produzir o hormônio,
um processo que dura 30 dias, um terço do
tempo do método tradicional.[8] Em 2001
somente quatro empresas no mundo,
incluindo a Biobrás, tinham tecnologia de
produção industrial da insulina
recombinante.[8] A Biobrás patenteou nos
Estados Unidos em 2000 o processo
desenvolvido em parceria com os
pesquisadores da Universidade de Brasília e
o Dr. J. E. Thiemann[12] e em 2002 foi
comprada pela dinamarquesa Novo Nordisk.
[13] Comprada a Biobrás, a Novo Nordisk
elevou rapidamente seus preços de
fornecimento ao Ministério da Saúde
combinando a importação e produção local,
até acabarem fechando a produção dos
cristais de insulina no Brasil para aqui fazer
só envasamento.[14]

Em 2013 o governo federal anunciou que o

Brasil vai retomar a produção de insulina por
meio do Laboratório Biomanguinhos, da
Fundação Oswaldo Cruz, parte de um acordo
firmado entre o governo e o laboratório
ucraniano Indar, um dos três produtores
remanescentes de insulina no mundo, que
vai transferir a tecnologia para a produção
nacional do medicamento.[15][16]

Após o acordo de intenções com a Ucrânia, a

Novo Nordisk, embora alegasse que a
insulina ucraniana não tinha qualidade, fez
proposta de compra do Indar ao governo.[14]
Um mês após a assinatura do contrato, em
uma nova licitação governamental para
aquisição de insulina, os preços da insulina
oferecidos pelas empresas concorrentes
baixaram quase à metade.[14]

Ação em nível celular e

metabólico

Ações no metabolismo dos

carboidratos
Aumento da permeabilidade celular à
glicose, exceto nas células nervosas. Esse
efeito é marcante nas células musculares,
as quais são pouco permeáveis à glicose
em condições de repouso, utilizando
principalmente ácidos graxos para
produção de energia.

Aumento da síntese de glicogênio: a

insulina induz à armazenagem de glicose
nas células, principalmente do fígado e dos
músculos, na forma de glicogênio
(glicogênese). Já a diminuição dos níveis
de insulina ocasiona a conversão do
glicogênio de volta a glicose pelas células
do fígado e a excreção da substância no
sangue (glicogenólise).
1. Inibição da fosforilase hepática,
enzima responsável pela quebra do
glicogênio em glicose
(glicogenólise).

2. Aumento da captura de glicose

pelas células hepáticas. Isso se dá
através do aumento da atividade da
enzima glicoquinase, responsável
pela fosforilação inicial da glicose,
processo que não permite a saída
da molécula da célula.

3. Aumento da atividade da enzima

glicogênio sintetase, responsável
pela polimerização de moléculas de
glicose em glicogênio.

4. O excesso de glicose, que não pode

ser convertido em glicogênio no
fígado, é encaminhado para a
conversão a ácidos graxos sob ação
da insulina.

Redução da gliconeogênese no fígado pela

diminuição da quantidade e atividade das
enzimas hepáticas necessárias a esse
processo. A falta de insulina induz à
produção de glicose no fígado e em outros
locais do corpo.

As ações da insulina no
metabolismo humano como um
todo incluem
Controle da quantidade de certas
substâncias que entram nas células,
principalmente glicose nos tecidos
muscular e adiposo (que são
aproximadamente 2/3 das células do
organismo).

A insulina, mais precisamente,

Aumento da replicação de DNA e de

síntese de proteínas via o controle de
fornecimento de aminoácidos;

Modificação da atividade de inúmeras

enzimas (controle alostérico)

As ações nas células incluem:

Aumento da síntese de ácidos graxos: a

insulina induz à transformação de glicose
em triglicerídeos pela células adiposas; a
falta de insulina reverte o processo.

Aumento da esterificação de ácidos

graxos: estimula o tecido adiposo a
compor triglicerídeos a partir de ésteres de
ácidos graxos; a falta de insulina reverte o
processo.

Redução da proteólise: estimula a

diminuição da degradação proteica; a falta
de insulina aumenta a proteinólise.

Redução da lipólise: estimula a diminuição

da conversão de suprimento de lipídeos
contido nas células adiposas em ácidos
graxos sanguíneos; a falta de insulina
reverte o processo.

Aumento do consumo de aminoácidos:

induz células a absorver aminoácidos
circulantes; a falta de insulina inibe a
absorção;

Aumento do consumo de potássio: induz

células a absorver potássio plasmático; a
falta de insulina inibe a absorção;

Tônus dos músculos arteriais: induz a

musculatura das paredes arteriais ao
relaxamento, o que aumenta o fluxo
sanguíneo especialmente em
microartérias; a falta de insulina reduz o
fluxo por permitir a contração desses
músculos. Existem dois tipos de liberação
a liberação aguda e a liberação sob
secreção.

Ação sobre o nível de glicemia

Ver artigo principal: Regulagem da glicemia

Ver também

Referências

Ligações externas

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