Mecanismo de ação e

relação dose-resposta
FARMACODINÂMICA
Introdução
Farmacodinâmica
◦ Mecanismos pelos quais um medicamento atua nas funções bioquímicas e
fisiológicas do organismo
◦ Estudo quantitativo = relação dose-resposta dos efeitos terapêuticos do
medicamento
◦ Efeitos farmacológicos e adversos dos medicamentos
Conceitos importantes
◦ Medicamento não cria, apenas modifica funções biológicas
◦ Descoberta de medicamentos auxiliou a entender mecanismos endógenos
◦ Morfina = endorfinas
Introdução
Mecanismo de ação:
◦Medicamento estruturalmente inespecífico
◦ Efeito não depende da estrutura química agindo sobre um receptor
◦ Provoca alterações nas propriedades físico-químicas;
◦ Grau de ionização, solubilidade, tensão de superfície e atividade
termodinâmica
◦ Alteração de processo metabólicos
◦ Anestésicos inalatórios – lipossolubilidade de membrana – acúmulo
substâncias lipofílicas na membrana neuronal – impede o potencial de
ação
Introdução

Mecanismo de ação:
◦Medicamento estruturalmente específicos
◦ Ação biológica decorre de sua estrutura química ligadas a receptores
◦ Molécula-receptor = altera a função celular
◦ São necessárias menores concentrações que os inespecíficos
◦ Pequenas mudanças na estrutura da substância química geram mudanças na função do
medicamento
Receptores
Indica componente no organismo que o componente química
interage
◦ 1905 – constituinte celular
◦ 1913 – especificidade dos receptores
◦ Pequena mudança na estrutura do antiparasitário = perda de efeito
◦ 1920 – teoria de ocupação
◦ Intensidade do efeito farmacológico x número de receptores ocupados
◦ Relação dose/efeito de um medicamento
Receptores

Características que reforçam a existência dos receptores

◦ Alta potência – algumas substâncias conseguem atuar (efeito farmacológico)
em muito baixas concentrações – 10-9 até 10-11 M
◦ Especificidade química – isômero ópticos apresentando diferentes efeitos
farmacológicos
◦ Especificidade biológica - efeito sobre algumas estruturas e pouca sobre
outras
◦ Epinefrina – ação no músculo cardíaco e pouca ação no músculo estriado
Receptores
Alvo de um medicamento – macromoléculas proteicas
◦ Enzima, moléculas de transporte, canal iônico, receptor de
neurotransmissor e ácido nucleicos
Interações químicas – ligação entre o medicamento e o receptor
◦ Ligação iônico polar (íon-dipolo, dipolo-dipolo), pontes de hidrogênio,
hidrofóbicas, van der Waals e covalentes
◦ Interfere na duração da ligação medicamento-receptor
◦ Covalente – ligação irreversível (organofosforado e acetilcolinesterase)
Receptores - enzimas
◦ Efeito farmacológico por interação medicamento-enzima
◦ Inibidores da ação enzimática
◦ Neostigmina inibe reversivelmente a enzima acetilcolinesterase (reverter
bloqueadores neuromusculares
◦ Ácido acetilsalicílico inibe a enzima ciclo-oxigenase
◦ Trimetropina inibe a di-hidrofolato-redutase (inibe ácido fólico – inibe
crescimento bacteriano)
◦ Modificados pela ação enzimática
◦ Metil-DOPA → ação da DOPA-descaboxiase → em metilnorepinefrina → acúmulo
na fenda = redução do tônus simpático (efeito contrário da epinefrina – reduz
pressão)
Receptores – moléculas transportadoras
◦ Ação farmacológica sobre a função de proteínas transportadoras
◦ Responsável pelo transporte de substâncias para o interior celular
◦ Glicose, aminoácidos, íons e neurotransmissores
◦ Medicamentos podem atuar no sítio especifico e bloquear a entrada
das substâncias
◦ Cocaína – inibe captação de catecolaminas
◦ Reserpina – inibe captação de norepinefrina
◦ Glicosídeos cardíacos – inibe bomba de Na/K cardíaca
Receptores – receptores celulares
◦ Receptores (proteínas) de substâncias endógenas (hormônio,
neurotransmissores e aurtacóides)
◦ Transmissão de mensagem direta (canais iônicos) ou indiretas (segundo mensageiro
que acarreta mudança nas células)
◦ Tempo de ação vai variar de acordo com o receptor
◦ Rápido (neurotransmissão colinérgica, GABA - íons), lento (hormônios) e
intermediários (catecolaminas)
◦ Alguns receptores celulares
◦ Receptores ligado à proteína G
◦ Receptores não ligados à proteína G
Receptores – ligados a proteína G
◦ Maioria dos receptores
◦ Proteína G – mensageiro responsável por ligar o receptor com a enzima
celular
◦ Três subunidades (receptor, complexo αβγ e GTP) ancoradas na membrana
◦ Diferentes tipos de proteína G – diferentes segundos mensageiros
◦ Gs: estimulante dos receptores adenilato ciclase
◦ Gi: inibidores dos receptores adenilato ciclase
◦ Go: relacionada a canais iônico
◦ Gq: ativadora de fosfolipase C
Receptores – ligados a proteína G
Receptores – ligados a proteína G
◦Sistema Adenilato ciclase/AMPc
◦ Neurotransmissor → no receptor Gs → estimula enzima
adenilato ciclase → produz segundo mensageiro (AMPc)
◦ AMPc – regula enzimas do metabolismo energético; divisão
celular; diferenciação celular; e proteína quinase
◦ Proteínas G associadas ao sistema AMPc
Go – estimulação da enzima adenilato ciclase
Gi – inibição da enzima adenilato ciclase
Receptores – ligados a proteína G
◦Sistema Guanilato ciclase/GMPc
◦ Neurotransmissor → ativa receptor ligado a proteína G →
estimula enzima guanilato ciclase → ativação segundo
mensageiro (GMPc)
◦ GMPc – ativação de proteínaquinases, fosfodiesterase de
nucleotídeos, canais iônicos
◦ Correlacionados principalmente com a ação do óxido nítrico em
músculo liso e migração de macrófagos
Receptores – ligados a proteína G
◦ Sistema fosfolipase C/fosfato de inositol
◦ Multirregulador com vários segundos mensageiros
◦ Agonista → ativa receptor proteína Gq → hidrólise do fosfolipídio de
membrana pela fosfolipase C → forma inositol (IP3) e decilglicerol (DAG)
◦ IP3 (hidrossolúvel) → receptores do retículo endoplasmático → liberação
de Ca++ (efetor celular)
◦ Via mais importante de alteração celular – enzimas, contração, canais
iônicos
◦ DAG (lipossolúvel) → ativa proteínoquinase C de membrana → fosforilação
de diferentes proteínas (efetor celular)
◦ Liberação de hormônio, neurotransmissor, ação sobre músculo liso
Receptores – ligados a proteína G
◦ Sistema fosfolipase A2/ácido araquidônico/ecoisanoides
◦ Agonista → receptor proteína G → fosfolipase → quebra ácido
araquidônico → eicoisanoides
◦ Hormônios locais, comunicação celular, abertura de canais
iônicos
◦Regulação de canais iônicos
◦ Receptores acoplados a proteína Go regulam canais iônicos
◦ Não usam um segundo mensageiro
◦ Go – interage com o canal iônico – altera a permeabilidade
Receptores – não ligados a proteína G
◦Receptores ligados à tirosinoquinase
◦ Ligados a fatores de crescimento e hormonais (insulina)
◦ Mecanismo de ação pouco conhecido – via quinase (fosforilação)
◦ Agonista-receptor → fosforilação → enzima efetora
◦Receptores que regulam a transcrição de DNA
◦ Hormônios esteroides e tiroidianos
◦ Promovem transcrição de genes → produção de proteína
◦ Receptores estão no interior das células (núcleo)
Alvo de ação
Relação dose/resposta
Interação medicamento-receptor
◦ Quantificar a concentração do medicamento e o efeito biológico
◦ Em geral: quanto maior a concentração do medicamento maior a
intensidade dos efeitos
◦ Curva dose/resposta
◦ Teoria – resposta farmacológica é proporcional ao número de receptores ativos, e o
efeito máximo é alcançado quando todos os receptores são ocupados
◦ Substâncias agonistas – ativação do receptor
◦ Substâncias antagonistas – não ativa o receptor
Relação dose/resposta
Lei de ação das massas
◦ Formação do complexo medicamento-receptor é reversível
◦ “a uma dada temperatura a velocidade da reação química é
diretamente proporcional às massas ativas do reagentes”
◦ Velocidade de ligação é proporcional ao número de receptores e a
concentração do medicamento
◦ EC50 – concentração do medicamento que produz 50% do efeito
máximo
◦ Emáx – resposta máxima produzida pelo medicamento
Relação dose/resposta
 Relação dose/resposta
Potência
◦ Ao longo do eixo da dose ou concentração
◦ Quanto menor a dose ou concentração do
medicamento para ter efeito, maior a potência
◦ In vivo – sofre influência da farmacocinética
% efeito

(absorção e distribuição) e farmacodinâmica

(interação com o receptor)
◦ não influência na escolha do medicamento (mg ou
μg)
◦ Falsa afirmação que medicamento mais potentes tem melhores
efeitos
◦ Pouco potente – grandes volumes a serem adm
◦ Muito potente – risco de intoxicação
Log da dose
 Relação dose/resposta
Eficácia máxima ou efeito máximo
◦ Inerente a ligação medicamento-receptor
◦ Representa o platô na curva dose/resposta
◦ Fatores que limitam a eficácia máxima
◦ Efeitos colaterais
◦ Dose tóxica
% efeito

◦ potência e eficácia não são dependentes

Inclinação
◦ Correlacionado com mecanismo de ação e ligação aos
receptores
◦ Mesmo mecanismo de ação = mesma inclinação
◦ Grande inclinação = indica que pouca mudança na dose =
grande mudança no efeito

Log da dose
 Relação dose/resposta
Eficácia máxima ou efeito máximo
◦ Inerente a ligação medicamento-receptor
◦ Representa o platô na curva dose/resposta
◦ Fatores que limitam a eficácia máxima
◦ Efeitos colaterais
◦ Dose tóxica
Variabilidade biológica
% efeito

◦ potência e eficácia não são dependentes

Variabilidade individual na intensidade da resposta
Inclinação
Nem todo individuo tem a mesma resposta
Limite de confiança
◦ Correlacionado na curvade ação e ligação aos
com mecanismo
receptores
◦ Mesmo mecanismo de ação = mesma inclinação
◦ Grande inclinação = indica que pouca mudança na dose =
grande mudança no efeito

Log da dose
Relação dose/resposta

Qual é mais potente?

Relação dose/resposta quantal
Representa a resposta da população
◦ Considera a variação individual
◦ Tudo ou nada
◦ Estuda a dose efetiva DE50, dose letal DL50 e dose tóxica DT50
Relação dose/resposta quantal
Determinar os efeitos do medicamento
Determinar margem de segurança
Representa a população
Determina índice terapêutico (margem de segurança)
◦ DE50/DT1 (inicio da toxicidade)
◦ DT50/DE50
Efeitos anormais aos medicamentos
◦ Hiper-reativo – resposta a baixas doses
◦ Hiporreativo – doses altas para ter efeito
◦ Tolerância – redução da resposta ao longo do tratamento
◦ Farmacocinética – anticonvulsivante – aumento das enzimas microssomais
◦ Farmacodinâmica – morfina – ligação de agonistas endógenos ao receptores
◦ Taquifilaxia ou dessensibilização – hiporreatividade em poucas horas
◦ Idiossincrasia - efeitos incomuns
◦ Supersensibilidade – aumento do efeito (ação prolongada)
◦ Hipersensibilidade – reações alérgicas (liberação de histamina)
Mecanismos para desenvolvimento de
tolerância ou dessensibilização
Interfere no tratamento de doenças crônicas
◦ Alteração no número ou função dos receptores farmacológicos
◦ Desacoplamento da proteína G – opioides
◦ Perda de receptores
◦ Down-regulation: álcool reduz receptor NMDA
◦ Depleção de mediadores
◦ Tiamina inibe a liberação de epinefrina adrenal
◦ Adaptação fisiológica
◦ Fenobarbital e enzimas microssomais
Interação medicamentosa
Sinergismo
◦ Efeito de dois medicamentos na mesma direção
◦ Sinergismo por adição – efeito final é a soma dos efeitos de cada
fármaco
◦ Uso de diferentes sulfas – evita cristalização
◦ neuroleptoanalgesia
◦ Sinergismo por potenciação – efeito combinado é maior que a soma
dos efeitos
◦ Mecanismo de ação diferentes
◦ Potencializa a outra por interferir na biotransformação, distribuição ou excreção
◦ Butóxido de piperonila (sem efeito) e piretróides - antiparasitário
Interação medicamentosa
Antagonismo
◦ Redução ou anulação do efeito farmacológico
◦ Antagonismo farmacológico competitivo-
◦ Pleno reversível, parcial reversível ou irreversível
◦ Antagonismo farmacológico competitivo pleno reversível
◦ Compete pelo mesmo receptor
◦ Antagonista-receptor – complexo inativo
◦ Respeita a lei de ação das massas
Interação medicamentosa

A – acetilcolina – contração muscular

B – acetilcolina + atropina – contração
muscular
Interação medicamentosa
Antagonismo
◦ Antagonismo farmacológico competitivo parcial reversível
◦ Usados dois agonistas com diferentes capacidade de efeitos farmacológicos
◦ Agonista menos eficiente - funciona como antagonista
◦ Buprenorfina – morfina
◦ Antagonista farmacológico competitivo irreversível
◦ Antagonista tem dissociação lenta ou não dissocia
◦ Não respeita alei de ação de massa
◦ Organofosforado – acetilcolinesterase - atropina
Interação medicamentosa
Antagonismo
◦ Antagonismo farmacológico não competitivo
◦ Antagonista bloqueia em algum ponto da cadeia de reação a ação
farmacológica do agonista
◦ Atua em um receptor alostérico
◦ Não desfaz o bloqueio quando aumento o agonista
◦
Interação medicamentosa
Curva A – contração muscular so com acetilcolina
Curva B – contração do músculo liso na presença de bloqueador de canal deCa++
◦ Curvas não paralelas – não atinge efeito máximo
◦ Alteração na inclinação – sem efeito máximo
Interação medicamentosa
Interação medicamentosa
Antagonismo não farmacológico
◦ Não tem um antagonista com um receptor
◦ Antagonismo farmacocinético ou disposicional
◦ Um medicamento reduz a concentração plasmática do outro
◦ Alteração na velocidade de biotransformação (fenobarbital + bzd ou AIE)
◦ Alteração da absorção ou quantidade de medicamento no TGI (carvão ativado)
◦ Velocidade de excreção (bicarbonato de sódio – pH urina – AAS)
Interação medicamentosa
Antagonismo fisiológico ou funcional
◦ Receptores independentes, porém com efeitos contrários
◦ Norepinefrina – eleva a pressão arterial por vasoconstrição
◦ Histamina – vasodilatador
Antagonismo químico ou antidotismo
◦ Reação química entre as duas substâncias = antagonismo
◦ Não atuam em receptores
◦ Quelantes de metais – intoxicação por metais pesados (chumbo)
Duvidas?