Farmacologia

Fármacos que atuam a nível cardiovascular:

Modificadores do Eixo RAA:
Eixo Renina-angiotensina-aldosterona:

Inibição terapêutica do eixo Renina-angiotensina-aldosterona:

Inibidores da enzima de conversão da angiotensina:

 Captopril; Lisinopril; Fosinopril; Cilazapril; Enalapril; Ramipril; Benazepril; Quinapril (pró-fármacos)

 Inibição competitiva da enzima que converte AI em AII
 Farmacologia
Diminuição da pressão arterial

Vasodilatação (bloqueio síntese Angiotensina II);

Aumento da libertação de substâncias vasodilatadoras (bradicininas, PGs)
Diminuição do tónus simpático (feedback angiotensina II)
Excreção renal de Na+ e H2O (bloqueio da Angiotensina II a nível renal e ação da aldosterona) -> volume vascular

 Efeitos adversos:
o Tosse seca:
 Devido aumento da bradicininas a nível pulmonar;
 Aparece nas primeiras semanas;
 Desaparece com 2 a 3 dias de suspensão da terapêuticas
 Retorna com a reintrodução
o Disgeusia ou sabor metálico (mais frequente)
o Angioedema 1% (aumenta com as bradicininas) (inchaço generalizado da pele devido ao edema do tecido
subcutâneo: pálpebras, lábios, língua, genitais, mãos, pés, vias respiratórias sup. …)
o Hipotensão (particularmente após 1ª dose)
o Hipercaliemia (útil associação com diuréticos NÃO poupadores de K+)
o Perturbações hematológicas: neutropenia; anemia e trombocitopenia
o Manifestações cutâneas (rash cutâneo, urticaria)
 Contra-indicações:
o Hipersensibilidade (ex.: antecedentes de angioedema a qualquer IECA)
o Gravidez
o Lactação
o Precaução na IH (especialmente os pró-fármacos) e IR

Farmacologia
Exs. De interações medicamentos:

Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARA):

 Losartan, Valsartan, Candesartan, Eprosartan, Telmisartan…

 Inibição dos recetores tipo I da Angiotensina II (Fixação prolongada aos recetores)
 Não interferem com metabolismo das bradicininas (Não produzem tosse)
 Excelente tolerabilidade

Hipertensão na raça negra:

 Estudos demonstram que indivíduos de raça negra apresentam hipertensão com:

o Maior prevalência
o Pior evolução
o Complicações mais graves e frequentes
o A função renal entra em declínio mais rapidamente neste grupo mesmo com controle eficaz da PA.
o Os indivíduos da raça negra respondem de forma modesta aos inibidores da enzima conversora e aos
beta-bloqueadores, pelo facto de serem hiporreninémicos.
 o
Farmacologia
Respondem melhor à terapêutica com: Bloqueadores da entrada de cálcio; Diuréticos; Alfa-bloqueadores

Bloqueadores dos canais de cálcio:

Bloqueadores dos canais de cálcio:

 Inibição do influxo de cálcio na célula muscular lisa e miocárdio, por bloqueio competitivo com o Ca2+ que entra
pelos CANAIS LENTOS VOLTAGEM DEPENDENTES (L):
o Músculo liso vascular -> Vasodilatação (artérias>veias)
o Células cardíacas:
 ↓ força, frequência e velocidade de condução cardíacas
 Efeitos inotrópico, cronotrópico e dromotrópico negativos
 O bloqueio é revertido por ↑ [Ca2+ ] extracelular
 O cálcio combina-se com calmodulina, para formar um complexo que converte a miosina-quinase de cadeia leve
na sua forma ativa (MLCK *).
 Fosforila as cadeias leves de miosina, iniciando-se assim a interação com actina de miosina.

BEC:

 Os diferentes BEC não afetam todos os tecidos de igual forma

Efeitos farmacológicos BEC:

 Vasculares:
o Impedem despolarização músculo liso das artérias
o Vasodilatação
o ↓ resistência vascular periférica
o ↓ PA
 Cardíacos:
o ↓ influxo Ca2+
o ↓ contração muscular
o Efeito iono, crono e dromotrópico negativo
 Farmacologia
 Aplicações terapêuticas:

Farmacocinética:

 ↑ absorção oral
 Efeito 1ª passagem hepática → ↓ biodisponibilidade Verapamil e Diltiazem
 ↑ ligação proteínas
 ↑ metabolização hepática (80-90%)
 Curto t1/2 (3-4 id); formas libertação prolongada (1-2 id)

Verapamir e diltiazem:

 Efeitos adversos:
o Edema
o Náuseas, tonturas
o Ação cardiodepressora: bradicardia, BAV (Verapamil nunca deve ser usado associado a beta-bloqueador)
o Obstipação (mais comum com verapamil)
o Cefaleias (mais frequente com diltiazem)

Dihidropiridinas:

 Hipotensão ortostática
 Taquicardia + cefaleia + rubor facial (10% dos doentes no início do tratamento)
 Edema periférico (dose-dependente)
 Náuseas, tonturas e palpitações
 Não causam depressão miocárdica

Devido a excessiva vasodilatação

Digitálicos:
Mecanismos de ação:

 Múltiplos efeitos cardíacos diretos e indiretos

o Inibição bomba Na+/K+ ATPase
 o Alterações SNA
Farmacologia
o ↑ atividade vagal (SNP)
o ↓ atividade simpática
o Aumentam sensibilidade dos barorecetores
 Efeitos extra-cardíacos (SNC, TGI)

 Os digitálicos têm a particularidade de possuírem efeito INOTRÓPICO POSITIVO e CRONOTRÓPICO

NEGATIVO

Farmacocinética:

 Distribuição por quase todos os tecidos, com maior afinidade pelo miocárdio (concentrações até 30x maiores
que na musculatura esquelética)

Digoxina (Lanoxin®), Metildigoxina (Lanitop®):


Farmacologia
Metabolizada p/flora bacteriana intestinal (! Antibióticos ↑ conc digoxina : eritromicina, claritromicina,
tetraciclinas)
 Absorção ↓↓ 20-50% com ↑ motilidade GI (metoclopramida)
 Função renal (filtração e secreção tubular) - 2/3 excretada inalterada na urina -> Insuficiência renal:
necessário ajustar doses

Digitoxina

 Elevada absorção (↑ lipossolubilidade)

 Ciclo entero-hepático → ↑↑ t ½
 Metabolização hepática e excreção biliar
 Indutores enzimáticos aceleram metabolismo (barbitúricos, fenitoína…)
 Insuficiência renal: NÃO é necessário ajustar doses

 NORMAL:
o Despolarização
o → repolarização (-90mV)
o → → até nova despolarização
 TOXICIDADE DIGITÁLICA:
Farmacologia
o Membrana citoplasmática
o ↑↑ permeável a Na+, Ca++, K+ imediatamente após repolarização (gradiente osmótico)
o Membrana -90mV → → 0 mV (entrada Na+, Ca++)
o = despolarização parcial
o Toxicidade: atinge-se o ponto de “disparo” (trigger)
o = contração muscular repetida, sem controlo pelo nódulo SA
o Doses elevadas → Estimulação Simpático
o TAQUICARDIA (pode ser FATAL)
o Doses ↑↑ - bloqueio AV – bloqueio cardíaco
 Efeitos tóxicos:

Fatores que aumentam a sensibilidade cardíaca aos Digitálicos:

 As concentrações plasmáticas de digoxina nem sempre são suficientes para o diagnóstico de toxicidade
digitálica
 > Risco de toxicidade se:
o [digoxina plasmática]>3.8 nmol/l
o Hipocaliémia ([KHipocaliémia+]>> sensibilidade em 50% dos tecidos para a digoxina)
o Hipernatrémia
o Hipercalcémia
o Hipomagnesémia
o Idade >60 anos
o Problemas renais (<sensibilidade tecidos para a digoxina)

Tratamento intoxicação digitálica:

 Suspensão do fármaco
 K+ (se hipocaliémia)
 Lidocaína, Fenitoína (antiarrítmicos)
 Atropina (reverte bloqueio SA ou AV)
 Colestiramina (diminui absorção)
 Anticorpos anti-digitálicos
 Farmacologia
Fármacos que atuam a nível da coagulação:

 Previnem a formação de coágulos e a sua extensão

 Interferem com a atividade das plaquetas
 Dissolvem trombos pré-formados
 Farmacologia

Heparinas:
Heparina não fraccionada (HNF):

 A heparina não fraccionada aumenta a velocidade da acção da antitrombina III ao inibir os fatores de
coagulação IIa, IXa, Xa, XIa e XIIa com os quais forma complexos estáveis, o que normalmente é uma reação
lenta.
 Reversão de efeito com protamina.

Mecanismo de ação:

 Ligação da heparina à ATIII: requer uma sequência pentassacarídea específica, a heparina tem ainda uma
sequência de 18 monossacarídeos que permite a formação de um complexo ternário com a Trombina.
 A ligação da Heparina à ATIII induz uma mudança conformacional na ATIII, o que aumenta a sua afinidade
para a trombina (IIa).

Farmacologia
De seguida, fica livre e apta para se ligar para a outra molécula de ATIII.

 O complexo Heparina -ATIII também inibe o fator Xa. Para tal, basta a molécula de Heparina apresentar a
sequência pentassacarídea.

Utilizações terapêuticas:

o Prevenção do Tromboembolismo
o Prevenção e tratamento da trombose venosa profunda
o Na inibição da coagulação ao utilizar a circulação extracorporal ou a hemodiálise
o Nota: Pouco eficaz na inibição da trombina ligada aos coágulos
o Nota: reativação da trombose quando se interrompe a terapêutica, se não houver substituição por AC
oral (por libertar a trombina dos coágulos)

Farmacocinética:

 Absorção:
o Não é absorvida no tracto gastro-intestinal
o Administração IV (acção imediata) ou SC (acção retardada ~ 1h)
o Administração IM contra-indicada devido à formação de hematomas intramusculares extensos e
dolorosos)
 Distribuição:
o Elevada ligação às proteínas plasmáticas
o Não atravessam a placenta
o Não são secretadas através do leite
 Eliminação: t1/2 = 40 - 90 min (curta duração de acção)
 Nota: Heparina têm uma elevada acidez (sal sódico ou de cálcio)
 Farmacologia
Vantagens farmacocinéticas das HBPM relativamente à HNF

Efeitos adversos:

 Hemorragias
o Redução da dose
o Interrupção do tratamento
o Em casos graves, neutralização com sulfato de protamina (antagonista da HNF)
 Hematoma no local da injeção
 Irritação local, dor e eritema (SC)
 Alopécia transitória reversível
 (prurido, rash, febre) Reações alérgicas
 Osteoporose (terapêutica longa duração)
o ↑ atividade osteoclástica e subsequente ↑ reabsorção óssea
o + frequente com HNF
o doses > 20.000 U/dia, > 5 meses
 Trombocitopenia (heparina não fracionada):
o após 2 ou 3 dias de tratamento (- grave) ou após 7-14 dias
o Reação alérgica - presença de uma imunoglobulina que induz agregação plaquetária irreversível
o As hemorragias são raras, mas os doentes tipicamente desenvolvem tromboses arteriais que resultam da
ativação das plaquetas
o Estas tromboses afetam, em geral, as extremidades inferiores e podem causar isquémias graves, com
formação de gangrena, dos dedos, que podem requerer amputações


Heparinas de baixo peso molecular (HBPM):

 As heparinas de baixo peso molecular consistem em fragmentos de heparina obtidos por despolimerização
química ou enzimática da heparina de elevado peso molecular.
 Dalteparina (FRAGMIN,®);
 Enoxaparina (LOVENOX®);
 Nadroparina (FRAXIPARINA®);
 Reviparina;
 Tinzaparina.
 Mecanismo de ação:
o As HBPM são obtidas de heparina através de degradação química ou enzimática. Por vezes, as cadeias
longas de heparina são clivadas no local onde se liga a trombina (cadeia de 18 monossacarídeos).
o Assim, HBPM têm uma reduzida capacidade de inibir a trombina (IIa), mas a atividade Xa permanece
intacta.
o HBPM: atividade anti-Xa >> atividade anti-IIa.
 Contra-indicações:
o Hemofilia
o Hemorragias (lesão ou úlcera)
o AVC hemorrágico
 o Cirurgia recente
Farmacologia
o Lesão hepática
o HTA grave
 Interações medicamentosas (risco de hemorragia aumentado):
o ACO
o AINE
o Antiagregantes plaquetares
o Tetraciclinas (< flora intest, < vit K, < coagulação)
o Cefalosporinas (tb risco hemorrágico)
o Macrólidos (< metabolismo hepático da heparina)
o Etc…

Anticoagulantes orais:
 Ativação dos fatores de coagulação • A vitamina K é um co-fator essencial para a ativação hepática dos
fatores de coagulação II, VII, IX e X, proteína C e S
 Semelhança estrutural com vitamina K
 Antagonistas da Vitamina K

Varfarina e acenocumarol:

 Ação indireta:
o Alteram a síntese hepática dos factores de coagulação II, VII, IX e X através da inibição da ação da
vitamina K
 Farmacocinética:
o Absorção: Início de acção: 12 - 16 h
o Distribuição: Elevada ligação às proteínas plasmáticas (98%); Atravessa a placenta (efeitos
teratogénicos)
o Metabolização: Metabolização pelo CYP450: R-Varfarina : CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A1, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C18 e S-Varfarina: CYP2C9 (Variabilidade genética nos genes CYP2C9 e VKORC1 (gene que
codifica a enzima vitamina K epoxidoredutase): Diferentes necessidades de doses (metabolizadores
lentos necessitam de menores doses), CYP2C8, CYP2C19
o Eliminação: t1/2 = 36 - 42 h; Eliminação biliar
 O efeito anti-trombótico dos derivados da cumarina só ocorre quando as concentrações dos factores II, VII
IX e X estão suficientemente diminuídas, o que só acontece cerca de 7 dias após o início da terapêutica oral.
 Farmacologia
Efeito Anticoagulante:

 Efeito anticoagulante:
o Medido pelo INR (International normalized ratio=razão normalizada internacional; mede o tempo de
protrombina)
 Efeitos adversos:
o Hemorragia
o Epistaxis, hemoptises, petéquias
o Gengivorragias
o Hematúria, melena
o Hemorragias internas
o GI: anorexia, diarreia, náuseas e vómitos
o Alopécia
o Urticária
o Desmineralização óssea (vit K)
o Efeitos teratogénicos
o Necrose Dérmica 1:10.000
 (mulheres, extremidades e zonas com ↑ tecido adiposo subcutâneo, em especial nádegas e mama)
 Período transitório de hipercoagulabilidade, devido à curta semi-vida das proteínas anticoagulantes
C (8 horas) e S (30 horas)
o Síndrome púrpura do dedo do pé (3ª a 8ª sem):
 Libertação de fragmentos de colesterol de placas de aterosclerose com posterior oclusão das
arteríolas dérmicas

Necrose dérmica:

 A necrose cutânea induzida por varfarina é uma complicação rara, porém grave, da terapia anticoagulante oral,
com prevalência que varia entre 0,01-0,1%.
 Ocorre tipicamente em mulheres com idade média de 50 anos, na perimenopausa e obesas, que estão sendo
tratadas com varfarina para doença tromboembólica.
 É habitualmente associada com a administração de altas doses do medicamento e se desenvolve entre 1 e 10
dias, após início da terapia, sendo que a maioria ocorre entre 3-6 dias
 A patogénese é explicada pelos efeitos pró-coagulantes que a varfarina pode apresentar nos primeiros dias de
uso. Este fenómeno ocorre porque a proteína C, anticoagulante natural dependente da vitamina K, tem meia-
vida mais curta (8h) do que a maior parte dos fatores prócoagulantes (fatores II, IX e X) e tem uma
diminuição rápida, após início da varfarina.
 Este desequilíbrio transitório pró-coagulante/anticoagulante, levando ao estado de hipercoagulabilidade, com
oclusão trombótica da microvasculatura.
 Reversão dos efeitos:
o Parar a administração de fármaco
o Reestabelecimento da atividade dos fatores de coagulação
o Administração de altas doses de vitamina K
o Administração de plasma fresco.
 Farmacologia
 Contraindicações:

Limitações dos antagonistas da vitamina K:

Resumo:
 Heparinas:
o Clássica e HBPM e Adm parentérica
o Efeito rápido
o Catalizam ligação ATIII aos fatores IIa, IXa, Xa, XIa e XIIa
o HBPM (cadeia curta): > ação antiXa (cadeia curta implica < capacidade para inativação outros fatores)
o HBPM: melhor biodisponibilidade (< ligação plaquetas , macrófagos, endotélio…)
o Risco hemorragias
o HNF: risco trombocitopenia
 Anticoagulantes orais:
o Varfarina (R e S); acenocumarol
o Inibem enzimas necessárias para redução vit K (cofator indispensável à ativação de fatores de
coagulação)
o Início de ação lento (~ 1 semana) devido ao t1/2 dos fatores IIa, VIIa, IXa e Xa em circulação
o Sobreposição heparina/varfarina nos 1ºs dias de terapêutica
o Risco hemorragias
o Teratogénicos
o Muitas interações
 Farmacologia Limitações:
 Heparinas:
o Incapacidade para inativar a trombina (IIa) ligada à fibrina e fator Xa ligado a plaquetas dentro dos
trombos.
o O trombo pode continuar a crescer durante a terapia com heparina ou ser reativado quando a heparina
for descontinuada.
 Anticoagulantes orais:
o Início ação retardada; muitas interações; elevada necessidade de monitorização.

Estas limitações levaram ao desenvolvimento de novos anticoagulantes orais (NACOS)

Novos anticoagulantes orais

Vantagens NACO:
Inibidores diretos da trombina (IIa): Formam um


Rápido início de ação;



complexo não covalente com a trombina, inibindo-a

o

Efeito anticoagulante mais previsível;

diretamente, independente da AT III. Dabigatrano.
o

< interações com fármacos e com dieta;

Inibidores do fator Xa: Fondaparinux Rivaroxabano
o

< necessidade de monitorização.



Apixabano
o

O perfil de interações medicamentosas

mais favoráveis

Novos anticoagulantes orais

Transição facilitada entre anticoagulantes Inicio de ação mais rápida

Maior facilidade de utilização no dia-a-dia

Resposta anticoagulante mais previsível

Sem necessidade de monitorização de

rotina

 Características farmacocinéticas dos novos anticoagulantes orais:

 Farmacologia

Anti-agregantes plaquetares:
 Propriedades:
o Inibir função das plaquetas (adesividade, agregação etc);
o Inibir reação de libertação ou secreção (serotonina, TX A2,etc);
o Redução dos agregados plaquetários circulantes;
o Inibir formação de trombo induzido predominantemente pelas plaquetas.

Agregação plaquetar:

 Fator de von Willebrand liga-se ao colagénio do subendotélio exposto e liga-se ao recetor GPIb das plaquetas,
ocorrendo depois a adesão das plaquetas ao local da lesão.
 Colagénio, trombina, ADP e TXA2:
o ligação aos seus recetores.
o Ativação das plaquetas.
 Plaquetas  mudança de forma  exposição de fosfolípidos e recetores GPIIB/ IIIA na membrana celular
(ATIVAÇÃO).
 Depois da ativação  Fibrinogénio liga-se ao recetor GPIIB/IIIA  AGREGAÇÃO das plaquetas.

Ácido acetilsalicílico:

 Bloqueador irreversível da COX-1 plaquetar:

o Impede formação do tromboxano A2 (indutor da desgranulação e agregação plaquetar, potente
vasoconstritor).
o O efeito de inibição das plaquetas mantém-se devido ao bloqueio irreversível da COX-1, apesar do curto
tempo de semi-vida do ácido acetilsalicílico.
o Inibição selectiva da COX-1 (75-325 mg/dia) → efeito anti-agregante plaquetar.
 Efeitos adversos:
o Hemorragias.
o GI

Ticlopidina e Clopidogrel:

 Bloqueio irreversível do recetor de ADP das plaquetas, sendo o Clopidogrel mais potente que Ticlopidina
 Farmacocinética:
o Pro-fármacos (ativação cit P450).
o Administração oral.
o Ação máxima: alguns dias após administração

 Efeitos adversos:
 o Cefaleias (clopidogrel).
Farmacologia
o Diarreia, erupção cutânea (ticlopidina)

Antagonistas do recetor de ADP das plaquetas:

 Para além de impedir a agregação plaquetária induzida pela ADP, o bloqueio deste recetor também impede a
agregação iniciada por outros agonistas (colagénio, etc) que induzem a libertação de ADP das plaquetas
ativadas.
 1 e 2-Ticlopidina e clopidogrel são inibidores irreversíveis do recetor de ADP, impedindo a sua ligação ao
recetor das plaquetas.
 3-Para além de impedir a agregação plaquetária induzida pela ADP, o bloqueio deste recetor também impede a
agregação iniciada por outros agonistas.

Antagonistas das glicoproteínas IIb/IIIa (Abciximab, eptifibatide, tirofibam):

 Ligam-se seletivamente aos recetores das GPIIb/IIIa plaquetares (responsáveis pela ligação do fibrinogénio,
fibronectina e fator von Willebrand) e consequentemente inibem as vias de agregação das plaquetas.
 Administração parentérica.
 Uso reservado hospitalar.
 Mecanismo de ação:
o 1 - O recetor da glicoproteína IIb/IIIa é exposto sobre a membrana de plaquetas após a ativação e é
responsável por mediar a agregação plaquetária.
o 2 - Uma vez ativado, o recetor liga o fibrinogénio, levando à agregação das plaquetas.
o 3 a 5 - Os antagonstas GIIb/IIIa têm alta afinidade para os recetores e impedem a ligação do
fibrinogénio a estes recetores.

Dipiridamol:

 Inibição processos de ativação plaquetar:

o AMPc → ↓ Ca2+ intracelular

DIPIRIDAMOL
Absorção (administração oral) Incompleta
Pico plasmático 75 min
T1/2 10-12h
Metabolismo/Eliminação Hepático/Renal
 Farmacologia
Principais Fármacos Anti-agregantes plaquetares:

Fibrinolíticos ou Trombolíticos:
 Os fibrinolíticos facilitam a dissolução dos coágulos existentes: Dissolvem a rede de fibrina, atuando como
catalizadores da reação de ativação do plasminogénio em plasmina (expõe local ativo de serina do
plasminogénio).
 Administração por via IV.
 Efeitos adversos: hemorragia.

Fibrinolíticos Enfarte agudo do miocárdio

Embolia pulmonar
Indicações
Hemodialise (obstrução shunts)
Etc.
 Nota: Uso hospitalar Elevado risco de hemorragia.

Anti-hemorrágicos:
 Fármacos para ajudar a suster a perda sanguínea:
o Anti-fibrinolíticos (inibem a ativação a plasmina).
o Ácido aminocapróico.
o Ácido tranexâmico.
o Vasoconstritores (adrenalina).
o Enzimas isoladas do veneno de serpentes, como a hemocoagulase, que promovem a formação de fibrina a
partir do fibrinogénio.
o Adstringentes.

 Celulose oxidada e o alginato de cálcio que se constituem em rede onde a coagulação pode ocorrer.
 Esponjas hemostáticas (gelatina, colagénio).
 Indicadas em procedimentos cirúrgicos, como auxiliar na obtenção de hemostase.
 Absorvem várias vezes o seu peso em sangue e Absorvíveis pelo organismo.
 Farmacologia
Terapêutica Farmacológica da Diabetes Mellitus:
DIABETES MELLITUS:
 Síndrome metabólico crónico caraterizado por hiperglicemia decorrente da deficiência relativa ou absoluta, na
ação e/ou na secreção de insulina, resultando num metabolismo anormal dos hidratos de carbono, lípidos e
proteínas.

O que acontece na ausência de insulina?


Farmacologia
Intervenção terapêutica na DM2: Insulinoterapia Plena
o Dieta + exercício
o ADO – Monoterapia
o Combinação de ADO
o ADO + Insulina
 Interações medicamentosas:

ANTI-DIABÉTICOS ORAIS:

 Os ADO podem agrupar-se de acordo com o seu principal mecanismo de ação:

 Farmacologia
Mecanismo de ação das Sulfonilureias:

 Efeito Insulinotrófico:
o Ação hipoglicemiantes.
o Elevado risco de hipoglicémia.
o Estimulação da secreção da insulina residual endógena.
 Eficazes apenas em doentes com um mínimo de
função pancreática.
o Atuam sobre o pâncreas endócrino à células beta.
o ↓ HbA1c ~ 1% a 2%.
 Farmacocinética:
o Rápida absorção intestinal.
o Pico plasm. 2-4h.
o Elevada ligação à albumina plasmática (>90%).
Interações com outros fármacos
o Metabolismo hepático; metabolitos ativos.
o Excreção renal
o idosos e IR > duração de ação > risco HIPOGLICÉMIA.
o Atravessam placenta e são excretadas no leite materno.
o C.I. grávidas.

 Efeitos adversos:
o ↑ apetite à aumento peso (Obesos).
o GI.
o Hipersensibilidade (urticária, eritema).
o Reações hematológicas: agranulocitose, anemia aplásica, anemia hemolítica.
o Cardiovasculares (1 terap. longa): bloqueio canais K+ coração, endotélio vascular (glimepirida <<< efeitos).
o Sabor metálico.

Meglitinidas:

 Nateglinida (Starlix ®).

 Mecanismo similar SU (fecho dos canais K+ sensível ao ATP).
 Início de ação rápido à administrar imediatamente antes das refeições (15 a 30’)

Farmacologia
Duração de ação curta: regulador prandial da glicémia à3id.
 Efeitos adversos:
o Aumento de peso: ~ SU (2 kg).
o Menos episódios de hipoglicémia que SU.
o = eficácia e mais seguras que SU.
 Farmacocinética:

Nateglinida
Inicio de ação 15 min
Duração ação 4h
Administração 15-30 min antes das refeições
T1/2 1-3h
Lig. Albumina plasmática Elevada
Metabolismo Hepático (contraindicação na HI)

INIBIDORES DA ABSORÇÃO

 Diminuem a absorção intestinal dos HC.

 Inibidores das Alfa-glucosidases § Acarbose (“Glucobay”).
 O seu efeito resulta da ação local no intestino à acarbose só é ativa se administrada por via oral, antes das
refeições.

 Redução de 0,5-0,8% da Hba1c.

 Reações adversas:
o GI (flatulência, diarreia, distensão abdominal).
o Os HC não absorvidos fermentam no intestino e produzem gás.
o Pessoas com doenças inflamatórias intestinais - evitar estes fármacos.
o Efeitos hepáticos (aumento das transaminases).
o Hipocaliémia quando associada às sulfonilureias.

Acarbose
Absorção Baixa
Metabolização Flora intestinal
Excreção Alguns metabolitos
são absorvidos ->
eliminados na urina.
 Farmacologia

BIGUANIDAS (metformina):

 Metformina ativa a enzima AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase):

o supressão mts processos altamente dependentes de ATP (gliconeogénese, biossíntese de proteínas,
ácidos gordos e colesterol). (inibe enzimas chave da síntese de TG e colesterol)
o ↓ produção hepática de glicose (gliconeogénese) e↓ glicogenólise.
o ↑utilização periférica da glicose (músculo esq e tecido adiposo). (aumento da translocação do
transportador GLUT4 para a mb plasmática)
 Reduz os níveis de glicémia e aumenta a sensibilidade à insulina:
o NÃO modifica a secreção de insulina.
o Não causa aumento de peso.
o Previne a HIPERglicémia.
o NÃO causa hipoglicémia.
 Útil na falha terapêutica das sulfonilureias ou em complemento destas, por possuir um mecanismo de ação
diferente.
 Metformina: ↓ apetite à medicamento de escolha no diabético obeso.
 Farmacocinética:
o t1/2 (metformina) = 3h.
o Excreção urinária (forma ativa).
o Baixa ligação prots plasmáticas.
 Efeitos adversos:
o GI:
 anorexia, náuseas, vómitos, diarreia, sabor metálico, cólicas.
o ↓ absorção vit B12.
o Acidose lática:
 inibição da gliconeogénese à ↑ alanina, glicerol e ác. Lático.
o CI absoluta em: IR, IH, IC (doentes com > risco acidose por < eliminação fármaco ou < perfusão tecidular).

DERIVADOS DAS TIAZOLIDINEDIONAS = GLITAZONAS:

 Rosiglitazona.
 Pioglitazona.
 Mimetizam os efeitos da insulina no metabolismo dos HC e dos lípidos.
 Ação lenta (efeitos: 1-2 meses após início terapêutica).
 Facilitam a ação da insulina ao nível do fígado, músculos e tecido adiposo à diminuem a resistência do organismo
à sua ação.
 Promovem diferenciação de adipócitos sensíveis à insulina.
 NÃO estimulam a secreção de insulina.
 Ligam-se a recetor nuclear (peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ)*):
 o DNA.
Farmacologia
o Transcrição de diversos genes.

 Farmacocinética:

Rosiglitazona Pioglitazona
F oral 99% >80%
T1/2 3-4h 3-7h
Lig. Albumina plasmática 99% 99%
Metabolismo Hepático (CYP2C8) Hepático (CPY3A4)
Metabolitos pc ativos Metabolitos ativos
Eliminação Renal (metabolitos) 30% Renal (forma ativa)
Biliar (metabolitos)
 Reações adversas:
o Aumento de peso.
o Promovem reabsorção Na+ renal à retenção fluidos.
o Em casos raros:
Anemia moderada, aumento dos níveis sanguíneos de certas enzimas, que indicam lesões hepáticas.


GLIPTINAS Inibidores da DPP-4 Dipeptidil peptidase-4:

 Inibem a degradação das incretinas.

 INCRETINAS - hormonas intestinais com um papel importante na regulação dos níveis de glicose (secreção
insulina). Na DMT2 encontram-se diminuídas.
 In-cret-in = Intestinal Secretion Insulin.
 A DPP-4 (dipeptidil peptidase-4) é uma enzima que degrada as incretinas (GLP-1 e GIP).
 Efeitos adversos:
o ↓ risco Hipoglicémia.
o Perturbações GI.
o Infeções das vias respiratórias superiores.
o Menos frequentes: náuseas, tonturas, anorexia, osteoartrose e dor nas extremidades.

Sitagliptina
F oral 87%
T1/2 12h
Lig. Albumina plasmática 38%
Eliminação Renal (80% forma ativa)

INSULINA e análogos:

 Farmacocinética:
o Degradação GI.
 o Adm. parentérica (s.c.).
Farmacologia
o O local de administração condiciona a rapidez da absorção: (≠ irrigação): Abdómen; Braço; Nádega/Coxa.
o Ligação a betaglobulinas plasmáticas • t1/2 (insulina fisiológica) = 5 min.
o Metabolização:
 Fgado (60-80%),
 Rim (10-20%).
 Músculo e tecido adiposo (10-20%).

Insulina: origem

 1921 - descoberta da insulina (Universidade de Toronto, Canadá).

 1923- início da comercialização de insulina de origem animal.
 Bovina:
o Extraída do pâncreas de vacas, purificada por recristalização.
o Semelhante à humana: diferindo em 3 aa.

 Suína:
o Extratos pancreáticos de porcos;
o Difere num único aa (Ala).
 Humana Semi-Sintética (1970s):
o Modificação enzimática da Insulina porcina para assemelhar a sua estrutura à insulina humana
(substituição Ala por Treonina) -> baixos riscos de alergias.
 Humana Biossintética (1980s):
o Produzida biossinteticamente por tecnologia de ADN recombinante a partir da bactérias (E. Coli) e
leveduras (Saccharomyces cerevisae) -> risco de hipoglicémia (recomendar sua aplicação entre 30 e 45
minutos antes das refeições Desenvolver compostos análogos da insulina com início de ação mais rápido).

Análogos da insulina:

 Insulinas sintéticas, com estrutura modificada para terem o efeito desejado:

o efeito mais rápido.
o ou mais lento que o habitual.

Insulina: efeitos adversos:

 Hipoglicémia.
 Hiperglicémia rebound (↑↑ hormonas contra-reguladoras).
 Alergia (+ comum insulina animal) – Ig E.
 Lipodistrofias (hipo ou hiper).
 Insulinas animais:
o Resposta imune
o Insulina à lipoatrofia.
 Não rotação dos locais de injeção de insulina:
o Lipogénese
o Aumento dos depósitos de tecido adiposo subcutâneo (lipohipertrofia) (pc irrigado -> menor absorção da
insulina).

Insulina: tipos (duração de ação):

 Ação rápida (ou regular):

o Insulina de ação rápida e duração curta.
o Controla a glicémia durante as refeições.
o Pico de ação um pouco retardado (3h) -> injetada, no mínimo, meia hora antes das refeições.
o Insulina natural.
o Mas: quando injetada à forma hexâmeros -> > tempo absorção -> dímerosà monómeros.
 o
Farmacologia
Risco hipoglicémia entre refeições.
o Indicada como complemento das insulinas de ação mais lenta.
 Ação ultra-rápida:
o Pico de concentração rápido - cerca de 1 h após a aplicação.
o Administração imediatamente após as refeições.
o Ação curta à menor risco de hipoglicémia entre as refeições.
o As moléculas de insulina humana têm a tendência de se auto-associarem, formando dímeros.
o Estas alterações nos aa:
 ↓ capacidade de associação de moléculas em dímeros.
 monómeros de insulina: Rápida absorção e Duração de ação mais curta.
 Ação intermédia:
o Suspensão de cristais de insulina-zinco com protamina que retarda sua absorção -> forma um precipitado
(cristais) que se absorve lentamente.
o Cristais -> dão aparência turva ao líquido.
o Os cristais de insulina devem ser homogeneizados antes de cada aplicação.
o NÃO PODE SER ADM.IV.
o Duração de ação > regular 18-24 h.
o Usada para controlar a glicémia nos períodos sem ingestão de alimentos (basal),
o Deve ser associada à insulina de ação rápida ou ultra-rápida.
 Ação lenta:
o Preparada a partir de insulina precipitada com Zn.
o Cristais de > tamanho, de absorção lenta.
o Indicada para uso noturno aliado a insulinas de ação rápida durante o dia.
o Aspeto turvo.
 Ação ultra-lenta:
o Insulina Glargina.
o Perfil sem picos à menor incidência de hipoglicémias.
o Sem agregado de agentes químicos.
o Aspeto translúcido.
o NÃO possui Zn

Insulina Glargina:
 Estável e translúcida a pH 4.
 Não pode ser misturada com outras insulinas (pH neutro).
 Quando injetada, a pH 7 forma microprecipitados.
 Dissolução lenta dos cristais à longa duração de ação.

Insulina Detemir:
 Translúcida.
 Possui elevada ligação à albumina plasmática.
 Lenta libertação da albumina à longa ação.

Farmacologia das hormonas sexuais:

 Hormonas sexuais masculinas: Testosterona.
 Hormonas sexuais femininas: Estrogénios e Progestagénios.

Hormonas masculinas:
Androgénios – ações:

 Maturação órgãos reprodutores.

 Espermatogénese, fertilidade, maturação espermatozóides.

Farmacologia
Desenvolvimento caraterísticas sexuais secundárias masculinas.
 Efeitos anabólicos:
o Desenvolvimento muscular.
o Crescimento ósseo.
 Se adm antes puberdade à não atingem estatura total (fecho das placas epifisiárias dos ossos longos).
 Hipertrofia cordas vocais (voz grave).
 ♀: masculinização (podem ser irreversíveis).
 Maior atividade gls sebáceas (acne).
 Espessamento da pele, crescimento pelos.
 Retenção hidrossalina.
 Eritropoiese.
 Hipogonadismo masculino – Aplicação clinica

Androgénios - Efeitos adversos:

 Tratamento prolongado: ↓ libertação gonadotrofinas; infertilidade, atrofia testicular.

 Crianças: problemas de crescimento.
 Mulheres: acne, masculinização.

Hormonas femininas:

Estrogénios:

 Endógenos: Estradiol; Estrona; Estriol.

 Exógenos: Etinilestradiol; Mestranol.
 Mecanismo de Ação:
o Ligação a recetores (citoplasma à núcleo).
o Transcrição de genes.
 Tb efeitos não genómicos:
o Interação estrogénios com recetores membranares.
o Muito rápidos.
 o
Farmacologia
Ex: • Vasodilatação coronária e Efeito insulinotrófico do estradiol.
 2 subtipos de recetores de estrogénios: a e b, com diferentes estruturas e diferente localização
tecidular:

 Os diferentes estrogénios possuem diferentes afinidades para estes 2 subtipos de recetores.

Estrogénios – Efeitos fisiológicos (centrais):

 Controlo do ciclo menstrual: hipotálamo e hipofise anterior.

Estrogénios – Efeitos fisiológicos (periféricos):

 Proliferativos:
o Desenvolvimento mamário. (mama)
o Desenvolvimento das caraterísticas sexuais secundárias. (mama e mucosa vaginal)
o Maturação órgãos reprodutores (desenvolvimento trompas Falópio, útero, genitais externos). (mucosa
vaginal e endométrio)
o Efeitos na ovulação, conceção e eventual gravidez (proliferação endométrio). (endométrio e colo cervical)
 Efeitos metabólicos:
o Osso: Inibição osteoclastos; ↓ reabsorção óssea à ↓ risco osteoporose; Estimulam síntese do fator de
crescimento semelhante a insulina tipo 1 (IGF1) -> diferenciação dos osteoblastos em osteócitos.
o Sistema cardiovascular: ↑ síntese hepática de fatores de coagulação, plasminogénio; Retenção H2O.
o Lípidos: ↑ tecido adiposo: mama, nádegas, coxas; Regulação do colesterol: ↓ LDL; ↑ HDL.
 Aplicação clinica:
o Contraceção.
o Acne.
o Dismenorreia.
o Hemorragia disfuncional.
o Inibição da lactação.
o Terapia hormonal de substituição.
 Efeitos adversos:
o Hipersensibilidade mamária.
o Náuseas, vómitos.
o Cefaleias.
o Alterações do humor.
o Retenção fluidos -> edemas e ↑ risco HTA.
o > síntese factores de coagulação -> risco Tromboembolismo.
o ♂: feminização.
 Farmacocinética:
 o
Farmacologia
Absorção: GI, pele, mucosas Estrogénios naturais: inativação intestinal e hepática 17β-hidroxiesteroide-
desidrogenase à inativados se adm. via oral; Estrogénios sintéticos: Bem absorbidos por qualquer via:
oral, pele, mucosas, etc
o Distribuição: 98% ligação proteínas plasmáticas (albumina e globulina de ligação de esteróides sexuais:
SHBG) • Estrogénios naturais: ↑ ligação SHBG • Estrogénios sintéticos: ↑ ligação albumina, ↓ SHBG.
o Metabolização e Excreção: • Metabolização hepática CYP3A4 • Estrogénios naturais: Rápida
metabolização, t1/2 = minutos Estradiol (fígado) à oxidação à estrona e estriol à conjugação com sulfato
e ácido glucurónico •Estrogénios sintéticos: Metabolização mais lenta Etinilestradiol (t1/2 = 13-27h) ->
Hidroxilação em estradiol • Eliminação renal e biliar •Ciclo entero-hepático (hidrólise pela flora
intestinal dos metabolitos conjugados à reabsorção).

Progestagénios:

 Exógenos.
 Endógenos: Progesterona; Hidroxiprogesterona.
 Mecanismo ação: (~ esteróides) - Presença de recetores depende da ação prévia de estrogénios
 Tipos de Progestagénios:
o 1ª geração (1960s): Noretindrona; Noretisterona; Noretinodrel; Etinodiol; Linestrenol (Derivados da 19-
nortestosterona: atividade progestagénica podem possuir alguma atividade androgénica, com os efeitos
adversos que lhe estão associados)
o 2ª geração (1970s): Levonorgestrel; Norgestrel
o 3ª geração (1980s): quase sem atividade androgénica
o 4ª geração (1990-2000s): com atividade anti-androgénica
 Farmacocinética:
o Progesterona:
 Ligação à albumina e CBG, mas não SHBG;
 Inativação hepática mt rápida se adm. via oral; t1/2=5 min;
 Hidroxilação e sulfo/glucuronoconjugação;
 Ésteres à menor metabolização;
 Excreção renal.
o Progestativos Sintéticos (exógenos):
 Metabolização mais lenta; t1/2 =12-24h;
 Ligação albumina e SHBG.
 Progestagénios – Efeitos fisiológicos:
o Regulação da ação dos estrogénios no útero. (Ação sinérgica com estrogénios no desenvolvimento das
caraterísticas sexuais secundárias • Aumento da espessura do endométrio)
o ↑ temperatura basal na 2ª metade ciclo menstrual.
o Manutenção da gravidez.
o Inibição das contrações uterinas.
 Aplicação clinica:
o Contraceção.
o Terapia hormonal de substituição,
o Disfunções hormonais.
o Ex: amenorreia, dismenorreia, síndrome pré-menstrual, endometriose, alterações menstruais,
hemorragias funcionais
 Efeitos adversos: (↑ doses / sem assoc. estrogénios)
o Alterações ciclo menstrual.
o Hemorragias irregulares (spotting).
o Amenorreia.
o Náuseas; Cefaleias; Alterações peso.
o Alterações humor.
o Alterações níveis; HDL/LDL.
 Farmacologia PROGESTÁGENOS:

 Efeitos anabolizantes.
 Ação sedativa.
 Diminuição da líbido.
 Deposição periférica de gordura ↑LDL, ↓HDL.
 Favorecem diurese: ↑ eliminação H2O e Na+ (competição com aldosterona para recetores
mineralocorticóides ).

Clico menstrual feminino e contraceção hoemonal:

 FSH -> ovários -> Folículos -> folículo de Graaf -> ESTROGÉNIOS.
 -> endométrio: ↑ espessura e vascularização secreção muco (proteínas, HC, fluido, pH=9)
 -> baixas conc estrogénio: Feedback (-) hipotálamo/hipófise: ↓ FSH
 Folículo continua a secretar estrogénio: -> (12º-14º dia) elevadas conc estrogénio: Feedback (+) hipófise: -> ↑
LH.
 Rutura folículo e ovulação
 Corpo lúteo -> PROGESTERONA, estrog -> muco (+ viscoso, + ácido, ↓ qt ) fase secretora de regeneração do
endométrio (p/ implantação ovo)
 Feedback (-) hipotálamo/hipófise: ↓FSH e LH
 ↑ Temp (+0,5ºC)
 Se NÃO houver nidação:
o ↓↓ Progesterona.
o Menstruação
 Se houver implantação ovo:
o Corpo amarelo continua a secretar progesterona (até formação placenta).
 Na ausência de fecundação:
o Corpo lúteo desintegra-se.
o Redução abrupta dos níveis de estrogénio e progesterona.
o Desagregação do endométrio: fase menstrual.

Contraceção hormonal:
Métodos contracetivos: Tipos de Métodos:

 Métodos comportamentais.
 Métodos barreira.
 Métodos químicos.
 Métodos definitivos.

Classificação dos contracetivos hormonais:

 Farmacologia
Vias de administração de contraceção hormonal:

 Preparações combinadas contendo estrogénio e progestagénio:

o Via Oral (contracetivos orais).
o Via Vaginal (anel vaginal).
o Via Transcutânea (sistema transdérmico).
 Preparações contendo apenas progestagénio:
o Via Oral (contracetivos orais com progestagénio isolado).
o Injetável.
o Implante subdérmico.
o Sistema intra-uterino libertador de levonorgestrel.

Mecanismos de ação dos contracetivos hormonais:

 Inibição da ovulação por não permitirem que ocorra o pico de FSH e LH necessário para a ovulação;
 Alteração do muco (progestagénio): menos abundante, mais espesso e impenetrável aos espermatozóides;
 Alteração do endométrio (estrogénio e progestagénio) de modo a que este não esteja recetivo à implantação;
 Interferência nas contrações coordenadas do útero e trompas de Falópio, dificultando a progressão do ovo
fecundado até à cavidade uterina.

Contraceção hormonal oral:

Pílula de Progestagénio:

 Progestagénio isolado.
 Baixa dosagem de progestagénio.
 Administração ininterrupta.
 + utilizada na amamentação.
 Indicação: método contracetivo alternativo para quando a administração de estrógenos for contraindicada.
 Ação:
o Altera o endométrio e dificulta a nidação.
o Torna mais espesso o muco cervical (evitando a penetração dos espermatozóides).

CO combinados: 56 -> estrogénio + progestagénio:

 Monofásicas:
o + utilizadas, + eficazes e melhor toleradas.
o 21 comprimidos (mesma composição e dose), Podem ser 28 comprimidos, com 7 de placebo.
 Trifásicas:
o Contêm 3 tipos de comprimidos, de diferentes cores, com diferentes dosagens hormonais.
o A dosagem de progestagénio aumenta ao longo do ciclo.
o EE 0.03 mg + PG 0.05 mg.
o EE 0.04 mg + PG 0.07 mg.
o EE 0.03 mg + PG 0.10 mg.
 Bifásicas:
o EE 0.04 mg + PG 0.025 mg.
o EE 0.03 mg + PG 0.125 mg.
 Como atuam os COC?
o Administração contínua de ESTROGÉNIOS:
o Feedback negativo na hipófise anterior.
 o Diminuição FSH.
Farmacologia
o NÃO ocorre o desenvolvimento folicular.
o NÃO aumenta a produção de estrogénios endógenos.
o NÃO se desencadeia o feedback positivo responsável pela subida da LH.
o NÃO ocorre ovulação.
 PROGESTAGÉNIO:
o Dá informação à hipófise de que o organismo está permanentemente na fase pós-ovulatória, não sendo,
por conseguinte, necessária a produção da FSH nem LH para além de níveis basais.
o ↑ viscosidade do muco cervical.
o mais impermeável aos espermatozóides.
 Administração contínua de ESTROGÉNIOS:
o NÃO ocorre o desenvolvimento folicular.
o NÃO há pico LH.
o NÃO ocorre ovulação.

Mecanismos de ação dos contracetivos hormonais combinados:

 Suprimem a ovulação.
 Reduzem o transporte ovular nas trompas.
 Alteram o endométrio e dificultam a nidação.
 Tornam mais espesso o muco cervical (evitando a penetração dos espermatozóides).

Porquê a associação EE+PG?:

 Administração isolada de estrogénios para inibição da ovulação:

o doses ↑ ↑.
o ↑ efeitos adversos.
 Associação:
o Redução das dosagens de ambas as hormonas.

COCs: Benefícios Não Contracetivos:

 Regularização do ciclo menstrual.

 Tratamento da dismenorreia.
 Tratamento da menorragia* e prevenção da anemia Ferropénica.
 Diminuição dos quistos funcionais do ovário.
 Diminuição do risco (40-80%) de cancro do ovário devido à supressão da ovulação.
 Diminuição do risco (40-60%) do cancro do endométrio: obriga a uma descamação de todo o endométrio à
impede a hiperplasia.
 Diminuição do risco (20-40%) de cancro colorretal.
 Prevenção da doença benigna da mama.
 Prevenção da doença inflamatória pélvica.
 Prevenção da endometriose. (Endometriose - presença de tecido semelhante ao endométrio fora do útero
(intestino, bexiga, etc)
 Prevenção da gravidez ectópica.
 Prevenção dos fibromas uterinos.
 Tratamento da acne e hirsutismo.

COC - Efeitos adversos: Maior risco de:

 DOENÇAS CARDIOVASCULARES: (risco > para ↑ dosagens (>50μg EE), fumadoras, adm. prolongada, > 35
anos).
 Tromboembolismo venoso.
Farmacologia
 (↓ fluxo sanguíneo venoso, ↑ fatores coagulação e ↑ coagulabilidade sanguínea).
 Enfarte agudo do miocárdio / angina de peito /AVCs.
 Hipertensão arterial.
 (estimulação do SNS, estimulação do sistema RAA e retenção de sódio e água).
 Cancro da mama (estrogénio dependente).
 Tumores hepáticos benignos.
 Litíase biliar (devida ao ↑ da extração hepática do colesterol causada pelos estrogénios).

Outros efeitos adversos:

 Estrogénios:
o Cefaleias ;
o Irritabilidade;
o Fadiga;
o Náuseas, vómitos, cólicas abdominais;
o Retenção hídrica;
o Tensão mamária.
 Progestagénios:
o Depressão;
o Aumento peso;
o Alterações ciclo menstrual;
o Hemorragias irregulares (spotting).

Interações medicamentosas Fármacos que podem DIMINUIR a eficácia da CO:

CONTRACEÇÃO DE EMERGÊNCIA (“pílula do dia seguinte”):

 A contraceção de emergência é, como o próprio nome indica, um “contracetivo” particular, destinado a evitar
uma gravidez indesejada, depois de uma relação sexual não protegida ou mal protegida, possivelmente fértil.
 Impede ou atrasa a ovulação.
 Impede a implantação do óvulo no endométrio (ineficaz após implantação ocorrida).
 Deve ser utilizado até:
o 72 h (LEVONORGESTREL).
o 120h (acetato de ulipristal)
 Após a relação sexual.

Contracetivo de emergência:

Farmacologia
A contraceção de emergência tem sido utilizada off–label desde 1960, utilizando dosagens elevadas de
fármacos contracetivos para provocar o aborto.
 Alta dose de progestagénio:
o (1,5 mg de levonorgestrel = 10 a 30 vezes superior às dosagens de progestagénio encontradas nos
contracetivos orais combinados).
 Se a administração for efetuada na fase pré-ovulatória: evita/atrasa a ovulação.
 Se o fármaco for administrado após ovulação: o progestagénio poderá impedir a nidação.
 Eficácia do Levonorgestrel em função do tempo de administração após a relação sexual: Deve ser tomado o
mais cedo possível, de preferência nas 12 horas seguintes à relação sexual, até um máximo de 72 horas (3
dias).
 Acetato de ulipristal = modulador seletivo dos recetores da progesterona.
 Evita a ligação da progesterona com o seu receptor, bloqueando a transcrição génica que ocorreria com a
progesterona, e impede a síntese das proteínas necessárias para o início ou manutenção duma gravidez.
 Pode ser administrado até 120 horas (5 dias) após a relação sexual - Mas a eficácia DIMINUI após as 72h.
 Um estudo multicêntrico da Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation (1998) numa amostra
de 1955 mulheres, revela que o regime terapêutico de levonorgestrel administrado isoladamente é mais eficaz
e mais bem tolerado que a associação deste fármaco com o etinilestradiol (85% de eficácia vs. 57%,
respetivamente).
 Efeitos adversos:
o Náuseas e Vómitos.
o Tromboembolismo.
o Cefaleias.
o Fadiga.
o Dor no baixo-ventre.
o Tensão mamária.
o Hemorragia vaginal.
o Alterações na menstruação (atraso por adiamento da ovulação ou surgir poucos dias depois por
descontrolo hormonal).

Contraceção hormonal não oral:

ANEL VAGINAL:

 O anel vaginal é constituído por anel flexível impregnado de hormonas que são lentamente libertadas e
absorvidas para a corrente sanguínea, de forma contínua ao longo de 3 semanas.
 Vantagens:
o Evita problemas GI.
o Evita 1ª passagem hepática.
o Permite obter níveis plasmáticos constantes ao longo do ciclo.
o Doses EE mais baixas do que as utilizadas nos contracetivos orais 0,015 mg de etinilestradiol + 0,120 mg
de etonogestrel/24h, por um período de 3 semanas.
o Facilidade de inserção e remoção do anel
o Não exigência de uma manipulação diária (o anel é colocado por um período de 3 semanas, a que se segue
um período de pausa de uma semana, altura em que surge a hemorragia de privação).
 Efeitos adversos:
o ~ COCs.
o Afeções locais, como leucorreia (corrimento) e vaginite.
 Interação com fármacos:
o ~ pílulas convencionais.
o Indutores das enzimas microssomais hepáticas.
o ↑ da metabolização das hormonas sexuais.
o ↓ eficácia contracetiva.
o Antibióticos (efs GI)à sem interferência.
 Farmacologia
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS:

 Aplicação semanal, durante 3 semanas, 1 de pausa.

 Vantagens:
o Ausência de interações GI.
o Não ocorrência de metabolismo de 1ª passagem hepática.
o Níveis plasmáticos estáveis ao longo do ciclo (melhor do que CO, mas < via vaginal).
o Facilidade de colocação do adesivo.
o Não exigência de uma toma diária (o adesivo é colocado por um período de 1 semana, i.e. 3 adesivos por
ciclo,
 Efeitos adversos:
o ~ COCs.
o Irritação da pele no local de colocação do adesivo.
 Interações:
o ~ anel vaginal.
o Diminuição da eficácia em mulheres com peso > a 90 kg.

CONTRACEPÇÃO HORMONAL INJETÁVEL:

 Longa duração (12 em 12 semanas).

 Pode ser usada durante o aleitamento.
 Não tem os efeitos adversos do estrogénio.
 Provoca irregularidade menstrual (spotting, amenorreia).

Sistema intra-uterino (SIU):

 Dispositivos Intrauterinos (DIU) não Hormonais:

o Dius inertes: Quando não possuem substâncias metálicas ou hormonais.
o Dius ativos: DIU de cobre/prata (interferem no número e no transporte de espermatozóides)
 Sistemas Intra-Uterinos hormonais: SIU contendo levonorgestrel.
 5 anos.
 Requer intervenção médica para a sua aplicação e remoção.
 Pode interferir na duração e na quantidade do fluxo menstrual.
 Pode provocar cólicas.
 > Risco de aparecimento de infeções intra-uterinas.
 Mecanismo de ação:
o Apenas progestagénio -> não se consegue uma efetiva inibição da ovulação (dose dependente).
o Método intercetivo.
o Presença de um corpo estranho no interior do útero -> desenvolvimento de uma reação inflamatória local.
o Ação do progestagénio: espessamento do muco cervical.
o Inibição da migração dos espermatozóides ao longo do trato reprodutor feminino.
o Alteração do transporte do óvulo/embrião ao longo das trompas.
o Inviabilização do óvulo antes de ter ocorrido a fecundação.
o Impedimento da nidação, resultante da forte supressão do endométrio.
 Efeitos adversos:
o Risco de infeções.
o Risco de expulsão do dispositivo.
o Risco de perfuração uterina.
o Spotting inicial.
o Irritabilidade, cefaleias e aumento de peso.
o Complicações menstruais.
o Doença inflamatória pélvica.
o Maior risco de aborto, no caso de se desenvolver uma gravidez.
 Farmacologia
IMPLANTES SUBCUTÂNEOS com progestagénio:

 Implante subcutâneo em forma de bastão flexível inserido na face interna superior do braço não dominante.
 3 anos.
 Requer intervenção médica para a sua aplicação e remoção.
 Mecanismo de ação:
o ~ pílula de progestagéneo.
o Inibição da ovulação.
o Aumento da viscosidade do muco cervical.
o Impedimento da proliferação do endométrio.
o Mulheres com maior peso corporal -> ↓ eficácia no 3º ano de utilização, com necessidade de remoção
precoce do implante
 Efeitos adversos: pílula de progestagéneo.

Terapêutica Hormonal de Substituição (THS) Terapêutica Hormonal na Menopausa:

 Mulheres sem útero -> apenas estrogénios.
 Mulheres com útero -> estrogénios + progesterona. -> tem de se dar progestativo para evitar cancro do útero
(os estrogénios causam hiperplasia do endométrio; progestativo causa descamação do endométrio =
menstruação e evita carcinomas).
 Objetivos da reposição estrogénica na menopausa:
o ↓ risco osteoporose.
o Melhorias na pele (> colagénio).
o Bexiga: estrogénios melhoram a incontinência urinária e outros problemas urogenitais (infeções urinárias
de repetição e secura vaginal).
o Tratamento da dispareunia (dor nas relações sexuais, por atrofia vaginal).
 Contra-indicações da THS:
o Adenocarcinomas do útero e da mama.
o Nódulos da mama de causa não esclarecida.
o Hemorragias vaginais não esclarecidas.
o Acidentes tromboembólicos agudos.
o Doenças graves do fígado.

Anti-hormonas e SERMs (moduladores seletivos do recetor de estrogénio):

SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators):

 Moduladores seletivos do recetor de estrogénio (SERMs).

 Classe de moléculas não hormonais que se ligam a recetores de estrogénio.
 Podem funcionar como agonista ou antagonista do estrogénio na dependência do tecido-alvo (ação depende da
[proteínas] ativadoras/repressoras nos diferentes tecidos e da conformação do recetor de estrogénio).
 Efeitos Adversos:
o Afrontamentos.
o Quistos ovárico.
o Náuseas, vómitos.
o Hemorragias uterinas.
o Tensão mamária.
o Cefaleias.
o Poliúria.

Tamoxifeno:

 Composto não-esteróide.
 Alta afinidade pelo recetor estrogénico nuclear.
 Ação anti-estrogénica: tecido mamário.

Farmacologia
Ação anti-neoplásica: cancro da mama estrogénio-dependente ↑ citocina (cuja ↓↓ está associada a tumores
malignos).
 Ação estrogénica: lípidos, endométrio, osso.

Doloxifeno:

 Aplicação: Cancro da mama (AÇÃO ANTI-ESTROGÉNICA).

Raloxifeno:

 Aplicação: Osteoporose (AÇÃO ESTROGÉNICA).

Clomifeno:

 Tratamento da infertilidade (indutor da ovulação).

 INIBE ligação dos estrogénios:
o Adenohipófise.
o impede feed-back (-).
o ↑ GnRH, FSH, LH.
o ↑↑ estrogénios (indução da ovulação).

INIBIDORES DA AROMATASE:

 Letrozol.
 Anastrozol.
 Exemestano.
 A aromatase metaboliza a passagem de androgénios a estrogénios.
 IND: Cancro da mama em mulheres pós-menopáusicas.

ANTI-PROGESTAGÉNIOS:
Mefipristona:

 Impede a ação da progesterona,

o Na presença de progesterona à antagonista competitivo.
o Ausência de progesterona à agonista parcial.
 Sensibiliza o útero para ações das PGs.
 Em associação com análogos das PGs: Interrupção médica da gravidez.

Ciproterona:

 Derivado progesterona, fraca ação progestativa.

 Antagonista recetores androgénios à compete com dihidrotestosterona (<<).
 Hipotálamo: ↓ síntese gonadotrofinas.
 Aplicação clínica:
o Cancro próstata.
o Puberdade precoce masculina.
o Acne feminino.

Finasteride, Dutasteride:

 Inibem enzima 5-alfa-redutase: testosterona -> dihidrotestosterona.

 A DHT é muito mais potente que a testosterona devido à sua afinidade aumentada pelo recetor de andrógenos.

Farmacologia
Aplicação clínica: hiperplasia benigna da próstata; alopécia.
 Causa diminuição tamanho próstata – daí ser usada no tratamento hiperplasia próstata.

Farmacologia dos Antibacterianos:

Mecanismos gerais de ação antibacteriana:

 INIBIÇÃO DA SÍNTESE DA PAREDE BACTERIANA:

o Interferência com enzimas envolvidas na síntese da parede bacteriana.
o Efeito apenas em bactérias em crescimento.
o Bactericidas.
 Fosfomicina;
 Cicloserina;
 Vancomicina;
 Bacitracina;
 Beta-lactâmicos.
 1ª fase: síntese do precursor glicopeptídico:
o N-acetilglucosamina + ácido láctico (derivado do ác. fosfoenolpirúvico) -> Reação bloqueada pela
fosfomicina -> ácido N-acetil murâmico.
o Bloqueia a enzima que catalisa a primeira etapa da biossíntese da parede celular bacteriana, responsável
pela transformação da N-acetilglucosamina em ácido N-acetilmurâmico, necessário para a síntese do
peptidioglicano da parede celular bacteriana.
o Cadeia pentapeptídica que se une ao ácido N-acetil murâmico:
 aa das últimas 2 posições são sempre D-Ala -> a forma natural do aa deve ser racemizada:
bloqueada pela cicloserina.
 A cicloserina inibe: a alanina racemase (que converte a L-Ala a D-Ala) e a D-Ala-sintetase (que une
duas moléculas de D-Ala).
 2ª fase:
o Complexo NAM-NAG-pentapéptido formado no citoplasma Transportado para o exterior -> Este
transporte é inibido pela vancomicina e teicoplanina -> Une-se a molécula transportadora lipídica
(bactoprenol) situada na mb celular.
o A molécula lipídica transportadora é fosforilada e necessita ser desfosforilada para recuperar a sua
função de transporte -> inibido pela bacitracina.
 3ª fase: estabelecimento de ligações transpeptidásicas:
o AUTOLISINAS (enzimas bacterianas) quebram ligações no peptidoglicano para permitir a inserção de
mais monómeros de NAG-NAM.
o Estes monómeros são então ligados à parede bacteriana em crescimento através de ENZIMAS
TRANSGLICOSIDASES.
o Finalmente, as ENZIMAS TRANSPEPTIDASES ligam o peptídeo de um monómero ao peptídeo do
monómero adjacente para conferir maior resistência à parede bacteriana.
 Antibióticos Beta-lactâmicos (e Vancomicina):
o Ligam-se às enzimas transpeptidases (PBP) e bloqueiam a formação das ligações peptídicas.
o Enfraquecimento da parede celular e a lise osmótica da bactéria.
 Modificação da permeabilidade da membrana citoplasmática:
o Bactericidas Atuam em bactérias em multiplicação ou em repouso.
o ↓↓ especificidade (tb afetam células eucariotas do hospedeiro).
o ↓↓ interesse clínico.
o Gramicidina (Dropcina®): Ionóforo: abertura de poros na mb:
 Difusão de iões monovalentes (K+) para o meio extracelular;
 ↓↓ síntese proteica, fosforilação oxidativa mb;
 ↓↓ crescimento bacteriano.
 Alteração da síntese proteica: LIGAÇÃO SUBUNIDADE 30S DOS RIBOSSOMAS:
o Aminoglicosídeos (ligação irreversível ):
 
Farmacologia
Incorporação de aa incorretos na cadeia polipeptídica.
 Complexo não funcionante (proteínas “non sense”).
 Integradas na mb citoplasmática alteram a sua permeabilidade.
o Tetraciclinas (ligação reversível):
 impedem a ligação do RNAt ao complexo RNAm + ribossoma.
 Impede síntese proteica.
 Alteração da síntese proteica: LIGAÇÃO SUBUNIDADE 50S DOS RIBOSSOMAS:
o Ligação reversível à subunidade 50S:
 Inibem a acoplação do RNAt ao ribossoma.
 Inibem ação da enzima peptidiltransferase.
 Impedem a translocação.
 Impedem a formação cadeia peptídica.
 Alteração da síntese dos ácidos nucleicos:
o Quinolonas:
 Inibem enzimas bacterianas essenciais para a replicação e transcrição do DNA bacteriano.
 (DNA girase; topoisomerase).
o Metronidazol: Desintegra DNA.
o Actinomicina D: Liga-se ao DNA e impede a continuação da sua síntese e de RNA.
 Inibição do metabolismo:
o Sulfonamidas.
o Trimetoprim.
o Folatos: síntese ács nucleicos.
o Bactérias não conseguem utilizar folatos pré-formados: síntese citoplasmática.

Antibióticos que atuam na parede bacteriana:

ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS:

 Penicilinas.
 Cefalosporinas.
 Monobactamos.
 Carbapenemos (tienamicinas).
 Inibidores das Beta-lactamases
 Anel β-lactâmico.
 Ação antibacteriana depende da integridade do anel.
 β -lactamases  abertura do anel  ineficácia terapêutica.

Penicilinas:

 Penicilinas Naturais:
o Benzilpenicilina (penicilina G):
 Forma sais hidrossolúveis com Na+ e K+.
 Não é resistente ao HCl.
 t ½ = 20 a 50 min.
 Forma sais pouco solúveis com certas aminas: utilizado para retardar absorção: procaína, clemizol,
benzatina (preparações “depósito”).

Penicilina procaínica: t ½ até 24 h (procaína=anestésico local à

vasoconstrição à retarda absorção
IM)
Clemizol-penicilina: t ½ 36 h
Penicilina benzatínica: t ½ até 15 dias (benzatina=sal pouco solúvel à lenta
absorção)
IM, formas depósito. Infeções pouco graves, profilaxia
 Farmacologia
ESPETRO
Estreito (↑↑ resistência por G+ (Streptococcus, Treponema e G-
produção de beta-lactamases) Leptospira, anaeróbios da
orofaringe e Staphilococcus sp. )

FARMACOCINÉTICA
Hidrolisada meio ácido (1/3 absorvida) Não pode ser adm via oral
IV à rápida ↓ das conc (↑ excreção renal) IM

o Fenoximetilpenicilina (penicilina V):

Espetro ≈ benzilpenicilina, mas menos atividade bactericida bastante

potente sobre G- inferior à da penicilina G
Farmacocinética + resistente aos ácidos: ADM ORAL Com doses similares: conc.
plasmáticas 4 -5 x > à penicilina G.

 PENICILINAS RESISTENTES ÀS Β-LACTAMASES ESTAFILOCÓCICAS (Meticilina*), dicloxacilina,

flucloxacilina:
o Resistentes às lactamases dos estafilococos.

ESPETRO Estafilococos produtores de beta-lactamases

FARMACOCINÉTIC Resistentes ao HCl: Ligação proteínas t ½ =4h Metabolização
A ADM ORAL plasm = 95-99% hepática : ajuste de
(Meticilina: adm dose em insuf.
parentérica) hepáticos
INDICAÇÕES Otite externa, pneumonia, infeções da pele e tecidos moles, osteomielites, endocardite
estafilocócica

 AMINOPENICILINAS Amoxicilina, Ampicilina ,Bacampicilina*, Pivampicilina*:

ESPETRO Em relação à penicilina G: < G+, > G- (Haemophilus influenzae e várias estirpes de E. coli, Proteus
mirabillis, Salmonella e Shigella)
INDICAÇÕE Infeções das Infeções Otite Infeçõe Gonorrei Amoxicilin Ampicilina
S vias urinárias respiratória média s a a: I.V.:
por G- s, sinusite, devidas Profilaxia meningite
bronquite a endocardit bacteriana
crónica algumas e causada
estirpes bacteriana por H.
de , ulcera influenzae
Salmonel péptica (CRIANÇA
la por S)
Helicobact
er pylori
Farmacocinét AMOXICILIN Alimentos Bacampicili Alimento Dificulda Atravessa Eliminação
ica A: resistente não na: adm s: de m placenta urinária (e
ao HCl - ADM interferem oral (nunca retarda atravessa bílis)
ORAL com parentérica m r BHE
(F=80%); absorção; : não é absorção
Boa AMPICILIN ativada)
biodisponibilid A: ↓↓↓
ade absorção
oral (30%) –
 Farmacologia
adm
parentérica

 PENICILINAS ANTI-PSEUDOMONAS:

ESPETRO Amplo (não produtores G+; G- Ativa contra P.

beta-lactamases) aeruginosa, Klebsiella e
ainda de Streptococcus,
Enterococcus e
anaeróbios
INDICAÇÕES infeções graves Sepsis, infeções
abdominais e nos doentes
neutropénicos
↓ absorção oral Administração Piperacilina:
parentérica: IM (t ½ Metabolização hepática:
=4h); IV (t ½ =75 min) ajuste de dose em insuf.
hepáticos

 PENICILINAS ACTIVAS APENAS CONTRA GRAM-NEGATIVOS: Amidinopenicilinas: Pivmecilinam:

Adm. oral Pro-fármaco  mecilinam Absorção não é afetada pela

ingestão de alimentos
ESPETRO Apenas G-
INDICAÇÕES infeções urinárias Gastroenterites bacterianas

 Efeitos adversos das penicilinas:

o Reações de hipersensibilidade alérgica (1-10%): Formação de anticorpos.
o Rash (exantema), urticária, dermatite esfoliativa.
o Febre.
o Broncospasmo.
o Vasculite.
o Anemia hemolítica, neutropenia, pancitopenia.
o Anafilaxia (0.05%).
o Efeitos por ação irritante direta:
 Flebite (IV).
 Dor e inflamação (IM).
o Hematológico:
 Pancitopenia, alteração na agregação plaquetária, hemorragias.
o Efeitos devido a compostos associados:
 Na+ / K+: desequilíbrios hidroeletrolítico.
 Clemizol: sedação (ação anti-H1).
 Procaína: vertigens, cefaleia.
o Diarreia.

Todas as penicilinas atravessam a placenta (cat B, FDA)

 Geral: as penicilinas não sofrem grande metabolização hepática (excepção: isoxazol e ureidopenicilinas) –
ajuste de dose em insuf. Hepáticos.
 [urina]>>>[sangue].
 Eliminadas na urina por secreção tubular ativa  Ajuste de dose em insuf. Renal.

Cefalosporinas:

Farmacologia
A classe das cefalosporinas está dividida em GERAÇÕES, de acordo com o seu ESPETRO e ESTABILIDADE às
beta-lactamases.

 4ª geração:
o Cefepima.
o Cefadizima.
o Cefpiroma.
 + resistente à hidrólise pelas beta-lactamases.
 Maior penetração celular.
 Espetro + alargado:
o Cocos G+
o Enterobactérias
 Mais ativa contra:
o Pseudomonas
o Anaeróbios.

Farmacocinética Muitas Ampla distribuição Atravessam Cefuroxima (2ª) e

cefalosporinas não mas penetram mal placenta 3ª geração:
são absorvida por no humor vítreo, atravessam BHE
via oral próstata e sistema
nervoso central não
inflamados
Indicações 1ª e 2ª geração: 3ª geração:
infeções urinarias; infeções
faringites, nosocomiais
sinusites, infeções
respiratórias;
amigdalites;

 Efeitos adversos:
o Reações alérgicas (2%):
 Urticária, eritema.
 Febre, dores articulares.
 Alergia cruzada com penicilinas: 10%.
o Não se recomenda o uso de cefalosporinas se existir antecedente de anafilaxia à penicilina.
o Distúrbios GI (3%) Náuseas, vómitos, dor abdominal, diarreia.
o Irritação local (IM).
 o Tromboflebite (1%).
Farmacologia

Outros -Lactâmicos:
 MONOBACTAMOS (Aztreonam): Monocíclico Mais resistente às beta-lactamases

Espetro G – aeróbias Não atua em G+ nem anaeróbios (fraca

afinidade para as suas PBP)

Indicações Infeções do trato Infeções vias Infeções de pele e

urinário respiratórias baixas fâneros
Farmacocinética Pouco absorvido via IV, IM Penetra bem em
oral (F=1%) todos os tecidos
(BHE)
Efeitos adversos: Gosto desagradável Reações locais (local Erupções cutâneas Diarreia, náuseas,
Bem tolerado durante injeção da injeção) vómitos
Raros

CARBAPENEMOS: Imipenemo, Meropenemo, Ertapenemo:

 enzima desidropeptidase àhidrólise anel beta-lactâmico do imipenemo.

 Associação com cilastatina (inibe enzima).

ESPETRO AMPLO G+ Anaeróbios Infeções nosocomiais graves

(antibiótico G- devidas a microrganismos
de reserva) multirresistentes
FARMACOCINÉTIC Não Adm IV, IM Atravessam 70-80 % Eliminação renal
A absorvidos placenta, leite
via oral materno
EFEITOS ADVERSOS Erupção Raramente: Imipenemo: toxicidade SNC (>
cutânea, tonturas, náuseas, risco com doses elevadas,
urticária, vómitos, cãibras, terapêuticas prolongadas ou
prurido diarreia IR)
 Farmacologia
INIBIDORES DAS BETA-LACTAMASES:

 Estrutura ≈ antibióticos β-lactâmicos.

 Ligam-se preferencialmente às beta- lactamases:
o inibem enzimas.
o evitam destruição do antibiótico.
 AMOXICILINA/ÁCIDO CLAVULÂNICO (AUGMENTIN, CLAVAMOX,BETAMOX…).
 PIPERACILINA/TAZOBACTAN (IV).
 TICARCICLINA/ÁCIDO CLAVULÂNICO (IV).
 AMPICILINA/ SULBACTAN (IV).

Glicopeptídeos:

 VANCOMICINA, TEICOPLANINA:
o Inibição da síntese da parede celular.
o Estruturas cíclicas complexas (aa + açúcares).

ESPETRO: INDICAÇÕES: FARMACOCINÉTICA:

G+ (não atravessam mb externa das
bactérias G-)
Pneumonia, abcessos pele e tecidos Boa penetração tecidular
moles
Osteomielite, sepsis, meningite, Atinge níveis terapêuticos:
endocardite amígdalas, mucosa oral, líquido
pleural, sinovial e peritoneal,
fígado, pâncreas, vesícula biliar,
pulmões, ossos e articulações.
Profilaxia: cirurgia cardíaca, Não atravessa a BHE (↓↓ conc se
neurológica e ortopédica meninges inflamadas)
Enterocolite por C. difficile Excreção renal (90%)  Ajuste em
caso de IR

 EFEITOS ADVERSOS:
o Ototoxicidade (vertigens, perda auditiva) (teico 80 μg/ml)).
o Nefrotoxicidade (não associar a Aminoglicosídeos).
o Febre.
o Erupção maculopapular, exantema.
o Flebite se adm. bólus à necessário infusão contínua.
o Leucopenia, trombocitopenia.
o Broncoespasmo.
o Síndrome do homem-vermelho: (libertação de histamina) – relacionado com infusão rápida: rash-
eritematoso no dorso, pescoço e face, hipotensão.
 Interações medicamentosas:

Antibióticos que interferem com os ribossomas bacterianos (subunidade 30s):

Tetraciclinas; Tigeciclina:

 TETRACICLINAS:
o Bloqueio da síntese proteica (ligação subunidade 30S).
 o
Farmacologia
Bloqueiam a união de tRNA ao complexo ribossómico.
o Bacteriostáticos.

ESPETRO DE AÇÃO
Amplo
G+, G-
Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia spp.
Minociclina: N.meningitidis
Doxiciclina: tetraciclina + ativa
RESISTÊNCIAS ® menor utilização das tetraciclinas

 Indicações:

Farmacocinética:
Absorção digestiva incompleta (estômago e TGI Ampla distribuição pela maioria dos líquidos do
 Farmacologia
superior) clortetraciclina (30%) tetraciclina, organismo doxiciclina e minociclina:+ lipofílicas
oxitetraciclina (60-80%) doxiciclina, minociclina (95%)
↑ concs. intestino Tendem a localizar-se nos ossos, fígado, baço, tumores
e dentes.
Alteração flora intestinal: > Pseudomonas spp., Proteus Ciclo enterohepático.
spp., Enterococos,e Staphilococcus aureus
Diarreia Excreção renal - (doxiciclina e minociclina à fezes)
MINOCICLINA E DOXICICLINA: tetraciclinas com > Atravessam placenta (CI grávidas)
taxa de absorção per os Alimentos não afetam
absorção destas tetraciclinas
Formação de complexos não absorvíveis com iões EVITAR administração simultânea com leite,
metálicos (Ca, Mg, Al, Fe) antiácidos

 EFEITOS ADVERSOS:
o Ossos e dentes:
 CI em grávidas, lactantes e crianças até final 2ª dentição.
 Esta reação adversa é mais comum com o uso dos fármacos a longo prazo, mas também tem sido
observada após repetidos tratamentos de curta duração.
 Descoloração permanente dos dentes em crianças.
 Deposição tetraciclinas: na dentina à hipoplasia esmalte dentário; coloração acastanhada dos
dentes; > vulnerabilidade às cáries: zona de crescimento ósseo à afeta crescimento.
 Dentes marcados pelo uso de tetraciclinas durante a fase de formação intrauterina.
o Efeitos gastrointestinais:
 Diarreia, náuseas.
 Irritação direta e alteração da flora intestinal.
o Superinfeções: (mucosa oral, anogenital, intestinal) por Candida albicans (p.ex).
o Perturbações vestibulares:
 MINOCICLINA: náuseas, tonturas.
o Fotossensibilidade:
 Depositam-se na pele e absorvem radiação UVA (320-400 nm): produção de espécies reativas de
oxigénio; danos nas membranas celulares e no DNA + Ativação das vias que levam à produção de
citocinas pró-inflamatórias e metabolitos do ácido araquidónico; resposta inflamatória (aparência
clínica de uma queimadura solar).
 Deposição de tetraciclinas na pele.
 Prurido, manchas na pele.
 Evitar exposição ao sol.
o Hepatotoxicidade:
 Se insuficiência renal  acumulação no fígado.
 Degenerescência gorda do fígado.

TIGECICLINA:

 Estruturalmente é similar às tetraciclinas.

 É um derivado da minociclina.
 Inibe a síntese proteica bacteriana por ligação à subunidade 30S dos ribossoma.
 Administração I.V.
 t ½ = 42 h àadministração 12 –12 horas.
 Tem eliminação biliar e fecal predominante (~60 %) e renal (~40%).
 Vd mt elevado àexcelente distribuição pelos diversos compartimentos orgânicos.

ESPETRO DE AÇÃO INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

Gram – (rosa) Infeções de pele e tecidos moles
Gram + (roxo/azul) Infeções intra-abdominais
 Farmacologia
Anaeróbios
Incluindo Staphylococcus aureus meticilina resistente
(MRSA)
Não tem atividade contra Pseudomonas spp. ou Proteus
spp.

 Efeitos adversos:
o Diarreia.
o 2 primeiros dias: náuseas e vómitos.
o Dor no local da injeção.
o Fotossensibilidade.
o ~tetraciclinas: deve evitar-se durante gravidez e infância (efeitos sobre ossos e dentes).

Aminoglicosídeos:

 Estreptomicina.
 Neomicina - ↑↑ toxicidade sistémica.
 Gentamicina.
 Canamicina.
 Tobramicina.
 Amicacina.
 Netilmicina.
 ↑↑ nº radicais OH e NH.
 -> ↑ interações com outros compostos.
 ESPETRO:
o Muito extenso.
o G- (Proteus, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, Shigella…).
o G+.
o Não afetam anaeróbios.

 Não afetam bactérias Anaeróbias:

Farmacocinética:
↓↓↓ absorção via oral (< 1%)- apenas
efeito tópico tubo digestivo
ADMINISTRAÇÃO PARENTÉRICA
↑↑ ação com ↑ pH (ex: genta 100x > pH
8,5 que a pH 5,0)
Atravessam placenta
Fraca distribuição tecidular
 Farmacologia
Eliminação da forma ativa na urina

EFEITOS ADVERSOS
Nefrotoxicidade (8 – 25%)
Insuficiência renal, proteinúria
Reversível, se terapêutica suspensa precocemente

 Ototoxicidade (25%):
o Lesão 8º par craneano.
o A ação ototóxica ocorre tanto sobre as células vestibulares como cocleares.
 Destruição cílios.
 Acumulação endolinfa e perilinfa, inibição transporte iónico.
 Destruição células cocleares.
o Zumbidos.
o Surdez progressiva (irreversível).
o Alterações do equilíbrio.
o Naúseas, vómitos, cefaleias, vertigens, tonturas.
o  Risco tratamentos > 4 semanas (vida media 5x maior no ouvido que no plasma).
o Surgimento tardio ou ↑ após suspensão fármaco (dose total).
o Toxicidade auditiva: canamicina, amicacina, neomicina.
o Toxicidade vestibular : estreptomicina, gentamicina.
o Bloqueio neuromuscular.
o Raro.
o Inibição da libertação pré-sináptica de Ach (inibição influxo Ca2+).
o Neo e tobramicina.

Antibióticos que interferem com os ribossomas bacterianos (subunidade 50s):

Cloranfenicol:

 Bacteriostático; bactericida em certas estirpes.

 ↑ espetro de ação.

Indicações Farmacocinética
Febre tifóide Muito lipofílico
Inf. pulmonar Rápida absorção GI
Metabolização hepática à ajuste de doses em IH
Eliminação renal (3% fezes)
Concentrações mais elevadas no fígado e no rim
Atravessa a placenta (concentrações séricas fetais
podem ser de 30 a 80% dos níveis séricos maternos)
 Efeitos adversos:
Farmacologia
o Toxicidade hematológica:
 Aplasia medular (dependente da dose): Irreversível (fatal); Leucopenia, trombocitopenia,
pancitopenia.
o Alterações GI: diarreia, náuseas, vómitos.
o Hipersensibilidade (erupções cutâneas).
o Neurite óptica (dor ocular, visão turva, perda de visão).
o Neurite periférica (dor intensa e debilidade de mãos e pés, parestesias).
 Síndrome cinzento do recém-nascido:
o Incapacidade de conjugação hepática do cloranfenicol (imaturidade enzimática) + Inadequada excreção
renal.
o Colapso cardiovascular (prematuros).
o Os sintomas podem aparecer 3-4 dias após do início do tratamento e ocorrem nesta ordem:
 Distensão abdominal.
 Emese ocasional.
 Progressiva palidez cianótica.
 Colapso vasomotor, frequentemente acompanhado de respiração irregular
o O Cloranfenicol inibe a síntese de proteínas da membrana mitocondrial interna através da inibição da
peptidiltransferase ribossómica.
o A maioria das reações de toxicidade pode ser decorrente destes efeitos.

Macrólidos:

 Eritromicina (ERITROCINA®).
 Espiramicina (ROVAMYCINE®).
 Claritromicina (KLACID®).
 Azitromicina (ZITHROMAX®).
 Roxitromicina (ODONTICINA®).
 Telitromicina (KETEC®).
 Mesmo local de ação do cloranfenicol (competição).
 Bacteriostáticos ou bactericidas.

Espetro Indicações
G+ (concentrações 100x >> nos G+) Claritro > Eritro > infeções respiratórias por Haemophilus, Mycoplasma
Azitro pneumoniae, Legionella pneumophila (primeira escolha)
G-Azitro > Claritro > Eritro Alternativa às penicilinas

Eritromicina:

 Farmacocinética:
o Inativação pelo HCl (à revestimento entérico ou sais/ésteres de eritromicina para adm oral)
ETILSUCCINATO.
o Absorção intestinal.
o Alimentos interferem com absorção (adm. 30 min antes refeição).
o Nunca IM à dores intensas, abcessos (pode ser adm IV).
o Metabolizada via hepática CYP3A4.
o Eliminação nas fezes.
o t ½ =1,5-2,5h (níveis séricos =6h) à 4 id.

Claritromicina:

 Derivado metilado da eritromicina.


Farmacologia
+ ativa contra H. influenzae (ação sinérgica com metabolito hidroxilado).
 Estável meio ácido.
 Alimentos não afetam absorção § > t ½ (8,5h).

Azitromicina:

 > estabilidade meio ácido.

 Alimentos não interferem com absorção.
 > t ½ (40h).
 >> acumulação intracelular (ex: leucócitos).
 Cefaleias, tonturas.
 Não interfere com metabolismo de outros fármacos.

INTERAÇÕES (Eritro e Claritromicina):

 Complexos com Fe do CIT P450 à inativação enz. CYP3A4à inibição metabolismo outros fármacos e aumenta as
suas conc.
 ↓ metabolismo  ↑ EFEITO de:
o Varfarina.
o Antidepressivos tricíclicos.
o Carbamazepina.
o Ciclosporina.
o Teofilina.
o Digoxina.

Efeitos adversos:

o Bem tolerados.
o GI (33%: náuseas, vómitos, diarreia) Doses elevadas (eritro).
o Eritromicina: nunca I.M. ® dores intensas, abcessos (pode ser adm IV).
o Hepatite colestática (estolato de eritromicina).
o Raro: Hipersensibilidade.

Lincosamidas:

 LINCOMICINA E CLINDAMICINA:
o Inibem síntese proteica (unem-se à subunidade 50 S).
o Ligação próxima do local dos macrólidos: competição.
o A lincomicina é menos ativa do que a clindamicina.
 Farmacologia
Espetro de ação Indicações Farmacocinética:
G+ Clindamicina: infeções ginecológicas Adm oral (~50% absorção) ou
e da pele parentérica (I.V., I.M.)
Eficazes contra anaeróbios: infeções abdominais (anaeróbios) Não atravessam BHE
Actinomices, Bacteroides fragilis,
Clostridium perfringens,
Fusobacterium, Propionibacterium,
Peptococos y Peptoestreptococos.
cocos G+ aeróbicos: estafilococos, Acne Atravessam placenta
S. pneumoniae
Clindamicina - algumas estirpes de infeções ósseas e articulares Acumulação: bílis, osso, líquido
Haemophilus influenzae , Neisseria sinovial, saliva, próstata e pleura
gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis
Eliminação biliar (70%) e urinária
(30%)
Ciclo entero-hepático à alteração
flora intestinal (2 semanas)
Diarreia (ligeira a grave)

 Efeitos adversos:
o GI:
 Náuseas, vómitos, diarreia (20%).
 Colite pseudomembranosa (3-5%) por C. difficile – diarreia, dores abdominais, febre.
o Alterações hepáticas, icterícia (raro).
o IR.
o Erupções cutâneas.
o Síndrome de Stevens-Johnson.
o Alterações hematológicas (leucopenia, neutropenia, agranulocitose, eosinofilia e trombocitopenia).
o Bloqueio neuromuscular.

Estreptograminas:

 1999.
 Quinupristina + dalfopristina.
 G +.
 50S.
 Adm via IV na proporção 30:70, de quinupristina e dalfopristina, respetivamente.
 São inibidores síntese proteica com ação sinérgica: isoladamente são bacteriostáticos, se combinados são
bactericidas.
 t ½ =3h 104.
 Efeitos adversos:
o Irritação venosa.
o GI: náuseas, vómitos, diarreia.
o Mialgias, artralgias (2%).
o Rashes.
o  bilirrubina.

Outros antibióticos que interferem com a síntese proteica:

Oxazolidinonas:

 2000.
 Linezolide (ZYVOXID®).
 G +.

Farmacologia
Gram- anaeróbias e micobactérias.
 50S, próximo do local de ligação à subunidade 30S – impedem formação de 70S.
 GI: náuseas, vómitos, diarreia.
 Cefaleias, alterações da visão.
 Hipertensão.
 Trombocitopenia (> 2 semanas) 106.
 Uso hospitalar.
 Tratamento da pneumonia e infeções na pele.

Antibióticos que interferem com o metabolismo bacteriano:

Antimetabolitos: Sulfonamidas e Cotrimoxazol:

 Necessário para a síntese dos precursores do DNA e RNA (bactérias e mamíferos).

 MAMÍFEROS– captam folatos da dieta.
 BACTÉRIAS – necessitam de SINTETIZAR ácido fólico.

SULFONAMIDAS: (SULFAMETOXAZOL, SULFATIAZOL, SULFADIAZINA...).

 As sulfonamidas foram os primeiros antimicrobianos a serem utilizados na prática clínica.

 O desenvolvimento de resistências e a sua toxicidade têm limitado a sua aplicação terapêutica.
 Competem com PABA.
 Inibem enzima (dihidropteroato sintetase).
 Impedem da síntese de folatos.
 Efeito bacteriostático.
 A ação das sufonamidas pode ser DIMINUÍDA na presença de:
o >> PABA ® << ação Sulfonamidas Anestésicos locais tipo éster (ex: procaína).
o Pús ® libertação de purinas e pirimidinas ® utilizadas pelas bactérias para síntese do DNA e RNA (já não
necessitam de sintetizar ácido fólico).

 Farmacocinética:
o Administração oral (70-95% absorção).
o Administração tópica (-> reações alérgicas).
o Distribuem-se por todos os líquidos corporais.
o Atravessam BHE e placenta.
o Sulfonamidas: Acetilação hepática e glicuronoconjugação Metabolito inativo mas tóxico.
o Eliminação renal (↑%).
 Efeitos adversos:
o Reações Cutâneas: Erupções cutâneas, Síndrome de Stevens-Johnson.
o Alterações sanguíneas: Anemia hemolítica, agranulocitose, trombocitopenia.
o Rim: Cristalúria (sulfadiazina) -> obstrução túbulos renais -> necrose e anúria.
o Para ↓ risco: Ingestão 1,5 L líquido e Alcalinizar urina.

TRIMETOPRIM:

 Inibição da síntese de folatos.

 NÃO é análogo estrutural do PABA.
 Inibe enzima (dihidrofolato redutase).
 Atravessa BHE.
 > concs. pulmão e rim.
 Base fracaà urina pH mais ácido à > eliminação.
 Efeitos adversos:
 o Náuseas, vómitos.
Farmacologia
o Alterações sanguíneas.
o Alterações cutâneas.
o Pode ↓ folato do doente (suplemento dieta).

COTRIMOXAZOL:

 Coassociação de TRIMetoprim+sulfametOXAZOL.
 Atuam em passos sequenciais da síntese de folatos.
 BACTRIM.
 SEPTRIN.
 COTRIMOXAZOL RATIOPHARM.
 Espetro:
o G+.
o G-.
o Streptococcus pyogenes, S .pneumoniae, Haemophilus influenzae, H. ducreyi, Nocardia, Actinomyces,
Calymmatobacterium granulomatis e Chlamydia trachomatis.
 Indicações:
o Infeções urinárias.
o Prostatites.
o Infeções devidas a Pneumocystis carinii.
 Precauções:
o Grávidas e crianças < 6 semanas:
 Sulfametoxazol -> compete com a bilirrubina /albumina plasmática -> hiperbilirrubinemia neonatal
àkernicterus.
 Trimetoprim -> malformações congénitas.
o IR.
o IH.
o Doenças hematológicas.
o Porfiria.

 Interações:
o O cotrimoxazol pode POTENCIAR o efeito de:
 Anticoagulantes orais.
 Fenitoína.
 Sulfonilureias.
 Metotrexato.

Antibióticos que interferem com os ácidos nucleicos:

Quinolonas:

 Melhorou o espetro de atividade, o perfil farmacocinético, diminuiram os efeitos adversos e as

resistências bacterianas.
 Mecanismo de ação:
o Inibem topoisomerases bacterianas necessárias para a síntese de DNA:
 DNA girase – Gram-negativos.
 Topoisomerase IV – Gram-positivos.
 Ação bactericida dose-dependente.

Espetro: Indicações: Farmacocinética:

Muito vasto Infeções Bem absorvidas via oral
urinárias
 Farmacologia
G+ (> com novas Infeções Alimentos ↓ 20% absorção
quinolonas) respiratórias por
Pseudomonas
aeruginosa em
doentes com
fibrose cística
G- Gonorreia Al, Mg, Ca, Fe, Zn: ↓ absorção.
II Interação com ANTI-ÁCIDOS.
Prostatite Fraca penetração na BHE
Otite externa Excreção renal (filtração e secreção).
por P. aeruginosa II Insuf. Renais.
Acumulação em vários tecidos RIM, PRÓSTATA E PULMÕES
CIPROFLOXACINA e NORFLOXACINA:metabolização hepática cit p450
Inibição enzimática -> Causam INTERAÇÃO com diversos fármacos.

 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: DIMINUEM A ABSORÇÃO DAS QUINOLONAS:

o Anti-ácidos e sucralfato (Al):
 Administrar Quinolona 2h ANTES do anti-ácido.
(inibição citP450) AUMENTAM o tempo de semi-vida de:
o Varfarina (> risco de hemorragias).
o Teofilina (> risco toxicidade; taquicardia, náuseas, tonturas):
 As que têm < risco interação: nor, oflo e lomefloxacina.
o Ciclosporina (> risco de nefrotoxicidade).
 EFEITOS ADVERSOS:
o Efeitos GI: SNC:
 Insónias, cefaleias.
 Convulsões (doentes risco, teofilina).
o Efeitos dermatológicos:
 Fotossensibilidade, prurido, eritema.
 Rashes cutâneos.

o Cardíacos.
 Prolongamento do intervalo QT (arritmias).
o Lesões articulares:
 Erosão cartilagens (!! Jovens) Evitar adm:
 < 18 anos.
 Grávidas.
 Amamentação.

Metronidazol:

 Exclusivamente: ANAERÓBIOS.
 Bactericida difusão passiva -> ativado no interior da bactéria -> metabolitos: ligam-se ao DNA -> impedem
replicação celular.
 Adm oral.
 Metabolização hepática.
 Eliminação renal/fezes.
 Metronidazol é uma alternativa adequada em doentes alérgicos à penicilina (ex: tratamento de abcessos
dentários).
 Efeitos adversos:
o Náuseas, cefaleias, anorexia, vómitos.
o Sabor metálico desagradável.
 o Epigastralgias.
Farmacologia
o Coloração escura da urina; disúria.
o Reação tipo dissulfiram se adm com álcool.
o SNC: convulsões, sonolência/insónia, parestesias.
 Interações:
o Metronidazol  >> efeitos anticoagulantes (varfarina)  >> risco hemorragias.
o >> níveis lítio e ciclosporina  risco toxicidade.