Relação entre administração por via oral e propriedades físico-químicas de fármacos antirre-

trovirais, imunossupressores e pulmonares

Gabriela dos Santos Rodrigues1*, Andréia Karoline Góes dos Santos1, Gabriela Bianchi dos Santos1
1
Instituto de Saúde Coletiva, Universidade Federal do Oeste do Pará, R. Raimundo Fona, s/n - Salé, Santarém - PA
* gabrielastsrodrigues@gmail.com

Palavras-chave: via oral, biodisponibilidade, propriedades físico-químicas

Introdução traram que, em termos de média e mediana, todos os fárma-

cos orais apresentaram valores em acordo com os limites
O estudo dos descritores físico-químicos, durante o planeja-
estabelecidos por Lipinski (PM≤500 Da; LogP≤5; HBA≤10;
mento de fármacos é uma etapa indispensável para a predição
da absorção e biodisponibilidade oral.1 O método mais popu- HBD≤5), Veber (TPSA≤140Å; NRB≤10) e Lovering (Fsp3
lar é a regra de Lipinski que considera o peso molecular ≥0,47) como critérios para uma boa absorção oral (Tabela 1).
(PM), lipofilicidade (LogP), aceptores (HBA, hydrogen bond Entretanto, ao avaliar o percentil 90o do PM (795,63 Da),
acceptors) e doadores de ligação de hidrogênio (HBD, HBA (13), TPSA (189,65 Å) e NRB (19,4), nota-se que valo-
hydrogen bond donors).2 Além desses, outros descritores res próximos aos encontrados, mesmo em desacordo com as
foram estudados, como área de superfície polar (TPSA, To- regras, podem ser considerados em buscas futuras de candi-
pological Polar Surface Area), número de ligações rotacio- datos a fármacos antivirais, imunológicos e pulmonares.
náveis (NRB, Number Rotatable Bonds) e a fração de carbo- Quanto aos fármacos não orais, apesar de os filtros não serem
no sp3 (Fsp3).3,4 A maioria dos antirretrovirais usados no direcionados a outras vias de administração, percebe-se que
tratamento do HIV são análogos de nucleosídeos que são os valores estão dentro dos limites estabelecidos para fárma-
fosforilados em metabólitos ativos e competem pela incorpo- cos orais. Fármacos devem apresentar propriedades hidrofíli-
ração no DNA viral, inibindo a transcriptase reversa e termi- cas-lipofílicas balanceadas, de modo a se ajustar a cada fase
naando a cadeira de DNA. Imunossupressores atuam na di- percorrida na biofase.1 Assim, além do tamanho molecular,
minuição de respostas inflamatórias podendo ser utilizados lipofilicidade e grau de saturação (Fsp3), uma boa solubilida-
após transplantes e em quadros respiratórios, por exemplo, de em água implica em maior absorção, no caso de fármacos
asma e rinite. Já os pulmonares podem ser antagonistas mus- orais, e maior solubilidade em um volume de veículo, no caso
carínicos e de receptores β2-adrenérgicos, sendo fármacos de de formulações parenterais.5
escolha no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica
(DPOC).6 Assim, essa pesquisa avaliou as propriedades físi-
Tabela 1. Média, mediana e percentil calculados para fármacos
co-químicas de fármacos isolados e em combinação aprova- orais e não orais.
dos nos últimos 10 anos pelo Food and Drug Administration
(FDA) da classe dos antirretrovirais, pulmonares e imunossu- Fármacos orais
pressores, para avaliar se seguem as métricas estabelecidas. PM LogP HBA HBD TPSA NRB Fsp3
487,27 2,20 8,91 2,6 128,84 8,25 0,593
Md 463,18 2,34 8,5 2,5 113,45 7 0,561
Materiais e Métodos P90o 795,63 5 13 4,4 189,65 19,4 0,927
Fármacos não orais
Foram analisados 18 fármacos orais e não orais das classes PM LogP HBA HBD TPSA NRB Fsp3
dos antirretrovirais (abacavir, atanazavir, cobicistate, daruna- 419,90 1,13 5,16 2 80,02 6,5 0,658
vir, dolutegravir, elvitegravir, emtricitabina, lamivudina, Md 410,54 1,41 5 1 90,82 6,5 0,678
rilpivirina e tenofovir), pulmonares (nintendanibe, glicopirro- P90o 496,73 3,33 7 4 111,25 8 0,805
lato, umeclidíneo, indacaterol, olodasterol e brometo de tio- * = Média; Md = Mediana; P90o = Percentil 90o
trópio) e imunossupressores (diproprionato de beclometasona Conclusões
e tacrolimus). A metodologia foi dividida nas seguintes eta-
pas: (i) aquisição das estruturas dos fármacos no formato Através dos resultados, percebe-se que nem todos os fárma-
“.mol” nas plataformas Integrity e ChEMBL; (ii) aquisição da cos disponíveis oralmente no mercado seguem os limites
via de administração dos fármacos na plataforma Microme- estabelecidos por Lipinski e Veber. No entanto, essas métri-
dex® Solutions; (iii) conversão de arquivos “.mol” para cas são importantes para compreender aspectos farmacociné-
“.sdf” no software OpenBabel; (iv) cálculo das propriedades ticos e servirem como base para elaboração de novos filtros
físico-químicas (PM, LogP, HBA, HBD, TPSA, NRB e Fsp3) para absorção oral de fármacos.
através do software Osiris DataWarrior; (v) cálculo do per-
centil 90o. Referências
1 Barreiro, E.J.; Fraga, C.A.M. Química Medicinal As Bases Moleculares da
Resultados e Discussão Ação dos Fármacos. 3a ed. Porto Alegre: Artmed, 2015, cap. 1.
2 Lipinski, C. A.; Lombardo, F.; Dominy, B.W.; Feeney, P.j.; Advenced Drug
Através do Micromedex® foi possível classificar os fármacos Delivery Reviews. 1997, 3
em orais (abacavir, atanazavir, cobicistate, darunavir, dolute- 3 Veber, D. F.; Johnson, S. R.; Cheng, H. Y.; Smith, B. R.; Ward, K. W.;

gravir, elvitegravir, emtricitabina, lamivudina, rilpivirina,
tenofovir, nintedanibe e tacrolimus) e não orais (glicopirrola-
to, umeclidíneo, indacaterol, olodasterol, diproprionato de
beclometasona e brometo de tiotrópio). As análises demons-
Kopple, K. D. J.; Med. Chem. 2002, 45, 2615.
4 Lovering, F.; Bikkler J.; Humblet, C. J. Med. Chem. 2009, 6752.
5 Delaney, J.S.; Journal of Chemical Information and Computer Sciences
2004, 44, 1000.
6 https://go.drugbank.com/. Acessada em Outubro de 2020.

SEMANA NACIONAL DE CIÊNCIA E TECNOLOGIA DO AMAPÁ 2020 - Estudos interdisciplinares: Desafios e perspectivas para o uso da Inteligência Artificial
ÁREA: Insira aqui a área de avaliação (ver item 2.13 do Edital REGRAS GERAIS PARA SUBMISSÃO DE RESUMOS)
ORAL ou PÔSTER (Indicar uma opção)