MORTE CELULAR E CÂNCER

Parte 1
 Importância Fisiológica da morte celular
• A remoção de células funcionalmente dispensáveis, infectadas ou
potencialmente neoplásicas é conduzida por vias de morte celular
programada (PCD), destacando seus papéis importantes na homeostase,
defesa do hospedeiro contra patógenos, câncer e uma série de outras
patologias.

• Vários tipos de vias de MCP foram descritos, incluindo apoptose,

necroptose, piroptoses e autofagia; eles empregam processos moleculares e
celulares distintos e diferem em seus resultados, como a capacidade de
desencadear respostas inflamatórias.
Principais vias de morte celular Fisiológica
Fagocitose dos corpos apoptóticos
Exposição da Fosfatidilserina
Formação e Remoção dos corpos apoptóticos
 Família das Caspases
• Caspases são um grupo de proteases baseadas em cisteína,
enzimas com um resíduo de cisteína capazes de clivar
outras proteínas depois de um resíduo de ácido aspártico,
uma especifidade incomum entre proteases. O nome
"caspase" é derivado dessa função molecular
característica: cysteine-aspartic-acid-proteases.

• Existem dois tipos de caspases: caspases

iniciadoras e caspases efetoras. Caspases iniciadoras (por
exemplo caspase-8, caspase-9) clivam pro-formas inativas de
caspases efetoras, ativando-as; caspases efetoras (por
exemplo caspase-3, caspase-7) por sua vez clivam outros
substratos protéicos da célula resultando no processo
apoptótico.
 Necrose e Necroptosis
• A necrose tem sido descrita como uma consequência de estresse
físico-químico extremo, como calor, choque osmótico, estresse mecânico
e congelamento-descongelamento, que matam as células de forma rápida
e direta.
• A perda da integridade da membrana e a liberação do conteúdo
intracelular conferem às células necróticas a capacidade de induzir uma
resposta inflamatória.
• A necrose regulada, denominada necroptose, é negativamente regulada
pela caspase-8 e depende da atividade da quinase de RIPK1 e RIPK3. A
necroptose leva à rápida permeabilização da membrana plasmática e à
liberação do conteúdo celular e à exposição de padrões moleculares
associados a danos (DAMPs).
 Necroptosis e
Câncer
O surgimento de um perfil
imunológico proficiente para
necroptosis tem implicações
importantes para o câncer, porque, a
resistência à apoptose é uma das
principais marcas dos tumores.

As características imunogênicas ou
inflamatórias putativas induzidas pela
necroptose podem ter grande
impacto na imuno-oncologia.

No entanto, como é típico de uma

doença altamente complexa e
multifatorial como o câncer, uma
relação clara de causa versus
consenso sobre a imunobiologia da
necroptose em células cancerosas
tem sido difícil de estabelecer.
 Piroptose
• É um tipo de morte celular programada caspase-dependente
que se diferencia em vários aspectos da apoptose,
dependendo da ativação da caspase-1 ou caspase-11. Assim
como sugere seu nome, o termo piroptose é um tipo de
morte celular inflamatória e as células piroptóticas podem
exibir características morfológicas apoptóticas ou necróticas
• Ao contrário da apoptose, que é uma morte celular fisiológica
e silenciosa, a piroptose alerta o sistema imunológico de que
algo está errado.
 Piroptose e Câncer
• A relação entre a piroptose e o
câncer é complexa, e os efeitos da
piroptose no câncer variam em
diferentes tecidos e origens
genéticas.
• Por um lado, a piroptose pode
inibir a ocorrência e o
desenvolvimento de tumores; por
outro lado, como um tipo de morte
pró-inflamatória, a piroptose pode
formar um microambiente
adequado para o crescimento de
células tumorais e, assim,
promover o crescimento tumoral.
• Além disso, a indução da piroptose
tumoral também é considerada
uma estratégia potencial de
tratamento do câncer.
• Recentemente, alguns estudos
descobriram que a piroptose pode
influenciar a proliferação, invasão
e metástase do tumor, que é
regulada por alguns RNAs não
codificantes e outras moléculas.
MORTE CELULAR

Parte 2
 Catástrofe Mitótica
• Mecanismo de morte celular retardada ligada à mitose;

• Resulta de uma combinação de pontos de verificação do ciclo

celular deficientes (em particular os pontos de verificação da
estrutura do DNA e o ponto de verificação da montagem do
fuso) e danos celulares;

• A catástrofe mitótica é controlada por vários atores

moleculares, em particular, quinases específicas do ciclo
celular (como a quinase Cdk1 dependente de ciclina B1 e
quinases Aurora), proteínas de checkpoint do ciclo celular,
survivina, p53.
 Catástrofe Mitótica e o Câncer
• Vários medicamentos antitumorais e radiação ionizante são
conhecidos por induzir a catástrofe mitótica, mas precisamente como
a letalidade é regulada ou quais sinais estão envolvidos mal é
caracterizado.

• O p53 do tipo selvagem promove apoptose ou senescência,

enquanto a catástrofe mitótica é independente do p53.

• A catástrofe mitótica pode ser considerada uma resposta tardia de

tumores mutantes do p53 que são resistentes a alguns danos.

• Nesse contexto, a elucidação dos mecanismos de catástrofe mitótica

induzida pelo tratamento deve contribuir para o aprimoramento da
terapia antitumoral, pois a maioria dos tumores sólidos carrega uma
proteína p53 inativa.
 Autofagia
• A autofagia é geralmente considerada um mecanismo de sobrevivência /
proteção celular porque remove proteínas e organelas tóxicas ou
obsoletas e recicla os produtos de degradação para uso como fontes de
energia e metabólitos nas vias anabólicas;

• No entanto, a autofagia também foi reconhecida como uma via de morte

celular, primeiro em Drosophila e, recentemente, em sistemas de
mamíferos;

• Autofagia/macroautofagia é um processo catabólico dependente de

lisossoma caracterizado pela formação aumentada de autofagossomos de
membrana dupla para o sequestro de componentes citoplasmáticos e
subsequente degradação após a fusão do autofagossomo com lisossomas.

• A morte autofágica é mediada pela proteína Beclina-1, LC3 e por proteínas

da família ATG.
Autofagia na Manutenção Tumoral
Autofagia no Combate ao Câncer
 Principais Formas de Morte Celular
• Morte celular acidental . Forma virtualmente instantânea e
incontrolável de morte celular que corresponde à
desmontagem física da membrana plasmática causada por
estímulos físicos, químicos ou mecânicos extremos.

• Anoikis . Variante específica da apoptose intrínseca iniciada

pela perda de ancoragem dependente da integrina.

• Morte celular dependente de autofagia . Uma forma de RCD

que mecanicamente depende da maquinaria autofágica (ou
de seus componentes).

• Autosis . Um caso específico de morte celular dependente de

autofagia que depende criticamente da Na + / K + -ATPase
da membrana plasmática .
• Morte celular entótica . Tipo de RCD que se origina da
internalização célula-na-célula dependente de actomiosina (entose)
e é executado por lisossomas.

• Apoptose extrínseca . Variante específica de RCD iniciada por

perturbações do microambiente extracelular detectadas por
receptores de membrana plasmática, propagadas por CASP8 e
precipitadas por caspases executoras, principalmente CASP3.

• Ferroptose . Uma forma de RCD iniciada por perturbações

oxidativas do microambiente intracelular que está sob controle
constitutivo por GPX4 e pode ser inibida por quelantes de ferro e
antioxidantes lipofílicos.

• Morte celular imunogênica . Uma forma de RCD que é suficiente

para ativar uma resposta imune adaptativa em hospedeiros
imunocompetentes.
• Apoptose intrínseca . Tipo de RCD iniciado por perturbações do
microambiente extracelular ou intracelular, demarcado por MOMP
e precipitado por caspases executoras, principalmente CASP3.
• Morte celular dependente de lisossoma . Um tipo de RCD
demarcado por DUM primário e precipitado por catepsinas, com
envolvimento opcional de MOMP e caspases.
• Necrose induzida por transição de permeabilidade mitocondrial
(MPT) . Forma específica de RCD desencadeada por perturbações
do microambiente intracelular e contando com CYPD.
• Catástrofe mitótica . Mecanismo oncossupressor para o controle
de células incapazes de mitose por RCD ou senescência
celular. Por si só, a catástrofe mitótica não constitui uma forma ou
RCD.
• Necroptose . Uma modalidade de RCD desencadeada por
perturbações da homeostase extracelular ou intracelular que
depende criticamente de MLKL, RIPK3 e (pelo menos em
alguns ambientes) da atividade quinase de RIPK1.
• Morte de células NETóticas . Modalidade de RCD dependente
de ROS restrita a células de derivação hematopoiética e
associada à extrusão NET.
• Parthanatos . Modalidade de RCD iniciada pela hiperativação
de PARP1 e precipitada pela conseqüente catástrofe
bioenergética acoplada à degradação de DNA dependente de
AIF e dependente de MIF.
• Piroptose . Tipo de RCD que depende criticamente da
formação de poros da membrana plasmática por membros da
família da proteína gasdermina, frequentemente (mas nem
sempre) como consequência da ativação inflamatória da
caspase.