Aspectos regulatórios em

Biomedicamentos
 Aspectos regulatórios em
Biomedicamentos

1- pré requisitos para as matérias

primas de origem animal

2- pré requisitos para registro

3- controles necessários ao
processo
 O Brasil avançou consideravelmente quando a ANVISA –
Agência Nacional de Vigilância Sanitária – aprovou os requisitos
mínimos para o registro destes medicamentos, em linha com as
diretrizes dos órgãos reguladores da Europa (EMA) e Estados
Unidos (FDA) e à frente dos países da América Latina.
 Registro de Medicamentos
Bases legais

Lei 6.360/76

Nenhum produto, inclusive o importado, poderá

ser industrializado, exposto à venda ou entregue
ao consumo antes de ser registrado no MS.
 Registro de Medicamentos
Aspectos Gerais
Lei 6.360/76

- VALIDADE: 5 anos e poderá ser revalidado

por períodos iguais e sucessivos, mantido o
número do registro inicial;

- REVALIDAÇÃO: 6 meses antes de expirar a

validade.
 Evolução da Legislação
de Registro de Medicamentos

- Mesmos critérios para diferentes

categorias de medicamentos;

- Criação da ANVISA em 1999 (Lei 9.782/99);

 Evolução da Legislação
de Registro de Medicamentos

- Produtos Biológicos – RDC 80/2002

(primeiro marco normativo);

- Produtos Biológicos – RDC 315/2005

(segundo marco normativo);

- Produtos Biológicos – RDC 55/2010

(resolução vigente).
RDC – resolução da diretoria colegiada
 Comissão Técnica de Biossegurança

Lei no 8.974/95 - Ela não tem a pretensão de regular

por inteiro o tema biotecnologia. Cobre a construção,
experimentação, cultivo, manipulação, transporte,
comercialização, consumo, armazenamento, liberação
no meio ambiente e descarte de organismos
geneticamente modificados (OGM) e derivados.

Revogada pela LEI Nº 11.105, DE 24 DE MARÇO DE 2005

RDC – 315/05 - versa sobre o Regulamento Técnico
de Registro, Alterações Pós-Registro e Revalidação
de Registro dos Produtos Biológicos Terminados,
acrescentando àquela lista os seguintes produtos:
Hemoderivados; Biomedicamentos (obtidos de
fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal, e
de procedimentos biotecnológicos); Anticorpos
monoclonais; Probióticos; e Alérgenos.
 Regulamentação de Produtos Biológicos

1. Vacinas;
2. Soros Hiperimunes;
3. Hemoderivados;
4. Biomedicamentos: derivados de fluidos
biológicos ou de tecidos de origem animal,
procedimentos biotecnológicos;
5. Anticorpos monoclonais;
6. Medicamentos contendo microorganismos
vivos, atenuados ou mortos;
7. Probióticos;
8. Alergênicos.
 Normas Técnicas e Regulamentação de Produtos
Biológicos

Arcabouço normativo para o registro de Produtos Biológicos

RDC 46/00
Lei 6360/76 HEMODERIVADOS
Dec. 79094/77
RDC 47/09
BULAS

RDC 233/05
ALERGÊNICOS
RDC 71/09
ROTULAGENS RDC 55/10
REGISTRO
RDC 323/03
RDC 315/05 PROBIÓTICOS
PÓS-REGISTRO
RDC 81/08
IMPORTAÇÃO

RDC 274/04
GANGLIOSÍDEOS

RDC 234/05
CONTROLE QUALIDADE Portaria 174/96
RDC 17/10
BOAS PRÁTICAS DE SOROS Antivenenos,
FABRICAÇÃO antitóxicos e antirábicos
 Registro de Produtos Biológicos
Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº. 55/2010

Dispõe sobre o registro de produtos

biológicos novos e produtos biológicos e dá
outras providências.
 RDC 55/2010
Definições

Produto biológico: é o medicamento biológico

não novo ou conhecido que contém molécula
com atividade biológica conhecida, já
registrado no Brasil e que tenha passado por
todas as etapas de fabricação.
 RDC 55/2010
Definições

Produto biológico comparador (PBC): é o

produto biológico já registrado na Anvisa com
base na submissão de um dossiê completo, e
que já tenha sido comercializado no País.
 RDC 55/2010
Definições

Produto biológico novo: é o medicamento

biológico que contém molécula com atividade
biológica conhecida, ainda não registrado no
Brasil e que tenha passado por todas as
etapas de fabricação.
 RDC 55/2010
Definições

Comparabilidade: é a comparação científica, no

que diz respeito a parâmetros não-clínicos e
clínicos em termos de qualidade, eficácia e
segurança, de um produto biológico com um
PBC, com o objetivo de estabelecer que não
existam diferenças detectáveis em termos de
qualidade, eficácia e segurança entre os
produtos.
 RDC 55/2010
Definições
Dossiê completo: é o conjunto total de
documentos apresentados à Anvisa para
demonstração dos atributos de qualidade,
segurança e eficácia de um produto biológico.
Esse dossiê é composto pela caracterização
completa do produto e descrição detalhada do
processo produtivo, demonstrando a
consistência na manufatura do medicamento,
além de substanciais evidências de segurança e
eficácia clínicas, demonstradas por meio de
estudos não-clínicos e clínicos de fases I, II e III.
 RDC 55/2010
Definições

Via de desenvolvimento por comparabilidade:

é a via regulatória que poderá ser utilizada por
um produto biológico para obtenção de
registro, na qual foi utilizado o exercício de
comparabilidade em termos de qualidade,
eficácia e segurança, entre o produto
desenvolvido para ser comparável e o PBC.
 RDC 55/2010
Definições

Via de desenvolvimento individual: é a via

regulatória que poderá ser utilizada por um
produto biológico para obtenção de registro,
na qual é necessária a apresentação de dados
totais sobre o desenvolvimento, produção,
controle de qualidade e dados não-clínicos e
clínicos para demonstração da qualidade,
eficácia e segurança do produto.
 RDC 55/2010
Disposições Gerais
O registro de produto fabricado em outros países
somente poderá ser concedido pela Anvisa se o
medicamento estiver registrado e liberado para
uso em seu país de fabricação.

Excepcionalmente, produtos não registrados em

seu país de fabricação, mas registrados em outro
país por necessidade epidemiológica, poderão ser
registrados na Anvisa, após avaliação da
documentação apresentada, desde que
comprovado o impacto epidemiológico de sua
utilização no Brasil.
 RDC 55/2010
Disposições Gerais

Todas as empresas envolvidas na fabricação

de um produto biológico novo ou produto
biológico devem cumprir as boas práticas de
fabricação, e apresentar o Certificado de Boas
Práticas de Fabricação (CBPF) emitido pela
Anvisa.
 RDC 55/2010
Disposições Gerais

Para o registro de produtos biológicos novos,

deverá ser apresentado um dossiê completo.

Os produtos biológicos podem ser registrados

pela via de desenvolvimento individual ou pela
via de desenvolvimento por comparabilidade.
 RDC 55/2010
Vias Regulatórias Possíveis para o
Registro de Produtos Biológicos

- Dossiê completo (Produto Biológico Novo)

Dados totais sobre desenvolvimento;

produção; controle de qualidade; estudos não
clínicos e clínicos (Fases I, II e III).
 RDC 55/2010
Vias Regulatórias Possíveis para o
Registro de Produtos Biológicos

- Desenvolvimento individual (Produto

Biológico)

Não é feita comparação com outro produto

biológico já registrado. Dossiê completo deve
ser apresentado. Estudos de não inferioridade
poderão demonstrar a atividade terapêutica e
segurança do medicamento.
 RDC 55/2010
Vias Regulatórias Possíveis para o
Registro de Produtos Biológicos

- Desenvolvimento por comparabilidade (Produto

Biológico)

Deve ser eleito um PBC. Os resultados dos

estudos de comparabilidade são decisivos para
a apresentação de dados não clínicos e clínicos
reduzidos.
 Vias regulatórias possíveis para o
registro de um Produto Biológico
Dossiê Desenvolvimento Desenvolvimento por
completo individual comparabilidade

Dossiê Dossiê completo - Dossiê de qualidade

completo Estudos de não- completo
(sem inferioridade (fase III - - Exercício de
redução de demonstração de comparabilidade
dados) atividade terapêutica e - Dados não-clínicos
segurança) reduzidos;
- Dados clínicos
comparativos

Produto Produto
Biológico Novo Biológico Não-
novo Produto
Biológico Não-
novo
 RDC 55/2010
Disposições Gerais

PBC deve ter sido registrado com dados

completos de qualidade, segurança e
eficácia.

O mesmo PBC deve ser usado como

comparador em todo o desenvolvimento
do Produto Biológico.
 RDC 55/2010
Disposições Gerais

 Em caso de comprovada indisponibilidade comercial

do PBC no mercado nacional e internacional, a eleição
do medicamento a ser utilizado no exercício de
comparabilidade deverá ser previamente discutida e
anuída pela Anvisa.
 Será candidato a comparador o produto biológico novo

registrado por outra autoridade regulatória que adote

critérios técnico-científicos semelhantes aos da Anvisa
e quando haja possibilidade de acesso total e irrestrito
às informações de registro para a Anvisa.
 RDC 55/2010
Documentação exigida

 FP1 e FP2;
 Documentação legal;
 Documentação técnica;
CBPF expedido pela Anvisa e pela autoridade
sanitária local para todos os fabricantes;
 relatório técnico;
 relatório de experimentação terapêutica;
 relatório de farmacovigilância;
 relatório do estudo de imunogenicidade.
 RDC 55/2010
Disposições Gerais

Todas as indicações terapêuticas solicitadas

no registro, para o produto biológico novo ou
produto biológico, devem estar
documentalmente demonstradas nos
relatórios dos estudos clínicos.
 RDC 55/2010
Disposições Gerais

A demonstração de comparabilidade entre o

Produto Biológico e PBC, em termos de
qualidade, é um pré-requisito para a redução
dos requerimentos não-clínicos e clínicos
para registro.
 RDC 55/2010
Disposições Gerais

Extrapolação de indicações terapêuticas (guias

específicos por produto)
- Pré-requisitos
o Comparabilidade demonstrada num modelo

apropriado
o Mesmo mecanismo de ação/receptor

o Segurança e imunogenicidade

suficientemente caracterizadas na população

avaliada
 RDC 55/2010
Disposições Gerais

Não será possível a extrapolação de dados de

segurança e eficácia para outras indicações
terapêuticas dos produtos biológicos
registrados pela via de desenvolvimento
individual.
 RDC 55/2010
Disposições Gerais

Excepcionalmente, a empresa poderá requerer o

registro de produto biológico novo utilizado no
tratamento ou prevenção de doenças graves e/ou
de alta mortalidade, com estudos clínicos fase II já
concluídos e com estudos fase III em andamento,
desde que seja demonstrada uma alta eficácia
terapêutica ou preventiva e/ou não exista outra
terapia ou droga alternativa comparável para
aquele estágio da doença.
"Sob reserva de que determinadas condições sejam
cumpridas, a comissão chegou ao consenso de que é ético
oferecer tratamentos não homologados, cuja eficácia não é
conhecida, nem os seus efeitos secundários, como
tratamento potencial ou preventivo", afirmou a OMS.
Após optar pela liberação dos medicamentos experimentais, resta à OMS
uma outra questão ética: diante da escassez de remédios, quem são os
doentes que devem receber a medicação? A Libéria, um dos países com
maior número de casos registrados, foi o primeiro a receber do governo dos
EUA autorização para importar amostras de um soro experimental
com ZMapp, produzido pela farmacêutica americana Mapp Pharmaceuticals.
Ainda são poucos os remédios que tentam combater o vírus. O
ZMapp contém anticorpos que atacam proteínas na superfície do vírus. O
remédio está em fase inicial de desenvolvimento e só foi testado em
macacos. Além disso, há poucas doses disponíveis. Doze, mais
precisamente, segundo a rede britânica BBC. O ZMapp foi aplicado em dois
trabalhadores norte-americanos repatriados - o médico Kent Brantly e a
voluntária Nancy Writebol -, apresentando resultados animadores. Também
foi usado no tratamento do padre espanhol Miguel Pajares, o primeiro
europeu infectado, que chegou à Espanha após ser infectado na Libéria.
Neste caso, o ZMapp não foi eficaz. O missionário espanhol morreu nesta
terça-feira (12).
 RDC 55/2010
Documentação exigida
 Relatório de experimentação terapêutica:

 Produto biológico novo: relatório completo de

todos os estudos não-clínicos, protocolos e
relatórios completos dos estudos clínicos, fases
I, II e III.

 Produto biológico: relatórios completos de

todos os estudos não-clínicos e clínicos.
 RDC 55/2010
Documentação exigida
Relatório de experimentação terapêutica
via individual

 Estudos não-clínicos reduzidos (complexidade da molécula, grau

de caracterização da estrutura, extensão da caracterização do grau de
impureza, mecanismo de ação, potencial de toxicidade e índice
terapêutico).
 Os estudos clínicos de fases I e II, quando necessários, não serão
obrigatoriamente comparativos.
 Os estudos clínicos de fase III serão sempre necessários e deverão
ser comparativos em relação ao produto biológico novo.
 Quando disponíveis, os resultados de estudos clínicos de fase IV
deverão ser apresentados.
 RDC 55/2010
Documentação exigida
Relatório de experimentação terapêutica
via da comparabilidade

 Relatórios completos dos estudos não-

clínicos - comparativos
 Relatórios dos estudos não-clínicos in-vivo:
I - estudos de farmacodinâmica relevantes para
as indicações terapêuticas pretendidas; e
II - estudos de toxicidade cumulativa (dose-
repetida)
 RDC 55/2010
Documentação exigida
Relatório de experimentação terapêutica
via da comparabilidade
 Protocolos e relatórios dos estudos clínicos:
PK, PD e estudos de segurança e eficácia clínica.
 Estudos clínicos comparativos -
comparabilidade dos perfis de eficácia e
segurança entre o produto biológico e o PBC.
 O desenho e as margens de comparabilidade
devem ser especificados e respaldados
estatística e clinicamente.
 Quando disponíveis, os resultados de estudos
fase IV deverão ser apresentados.
 RDC 55/2010
Documentação exigida
Relatório de experimentação terapêutica

– Dados não-clínicos adicionais dependem da

especificidade do produto

ERITROPOiETINA Ensaios biológicos

em animais

INTERFERON Ensaios biológicos

em cultivos celulares

FATOR VIII recombinante Ensaios bioquímicos

 RDC 55/2010
Disposições Gerais

Devido à sua complexidade, não podem ser completamente

caracterizados apenas por técnicas analíticas.

Qualidade determinada pela combinação de análises físico-

químicas e biológicas, pelo controle do processo de produção.

Atividade biológica e imunogenicidade dependem de todas as

características estruturais.
 RDC 55/2010
Disposições Gerais

Podem haver diferenças nos atributos de

qualidade entre um produto biológico novo e o
produto biológico.

Estas diferenças devem ser justificadas e serão

consideradas caso a caso.

Deve-se comprovar que não afetam segurança e

eficácia.