ANALGÉSICOS OPIOIDES

1 – Conceitos Relacionados à Dor

→ A é uma experiência sensitiva e emocional desagradável → Associada, ou semelhante àquela
associada, a uma lesão tecidual real ou potencial.
- Dor → Componente Fisiológico → Sensorial → Nociceptivo (mecanismo de transmissão da
dor). → Componente Afetivo (relacionado à subjetividade) → Emocional → Relacionado a
Ansiedade, Estresse.
* A dor não pode ser determinada exclusivamente pela atividade dos neurônios nociceptivos →
A Nocicepção, por sua vez, é medida por essa atividade.
→ A dor pode ser dividida em Aguda e em Crônica.
- A Aguda é resultante de quadro inflamatórios, queimaduras → Geralmente tratada com
Analgésicos não Opioides (Paracetamol) → Atuam na geração dos mediadores envolvidos na
dor.
- A Crônica (Pós-Cirúrgica, de Câncer) geralmente é tratada com Analgésicos Opioides →
Atuam na transmissão do estímulo doloroso (ações centrais).
* Por vezes, as dores agudas podem ser tratadas com Opioides → Assim como as crônicas
podem ser tratadas com não Opioides.
* Novas abordagens consistem na utilização de Anticonvulsivantes e Antidepressivos.
1.1 – Transmissão da Dor
→ A partir de uma lesão tecidual, mediadores são liberados localmente (Pgs, Bradicinina,
Citocinas, K+, H+, Histamina, ATP) → Produzem ativação e sensibilização de fibras periféricas
(Ad e C) → Ativação de Vias Ascendentes da Dor (Aferentes Primárias) → Após
Despolarização, essas fibras conduzem o estímulo doloroso até a Região Medular (local onde
realizam sinapse com fibras de 2ª Ordem) → Estímulo é transmitido para centros superiores do
SNC → É interpretado no Tálamo e no Córtex, assim como no Sistema límbico (importante
para o componente emocional da dor).
- Como resposta à ativação das Vias Ascendentes, outras regiões são ativadas no SNC → Ocorre
ativação da Substância Cinzenta Periaquedutal → Se projeta para os Núcleos Magnos da Rafe
e, posteriormente, para as regiões medulares → Essas vias são chamadas de Descendentes da
Dor → Inibitórias que promovem a liberação de Neurotransmissores (Encefalina, Serotonian,
Noradrenalina) na região de sinapse da M.E.
- A ativação exagerada em resposta ao estímulo doloroso resulta em dor contínua/persistente
→ Produz Hiperalgesia.
* AINEs são utilizados no tratamento da dor → Inibem a síntese de Pgs e aumenta o limiar da
dor.
* Os Analgésicos Opioides impedem a transmissão do estímulo doloroso → Atuam na periferia,
na M.E. e em Centros Encefálicos.
→ Em condições normais, a dor se associa à atividade de impulsos em Fibras Aferentes
Primárias de pequeno diâmetro (Ad e C) dos Nervos Periféricos → Produzem percepção da
dor.
- As Fibras Ad são Mielínicas → Possuem velocidade de condução (6-30 m/s) e diâmetros (1-
5 micrômetros) maiores → Respondem principalmente a estímulos Térmicos e Mecânicos.
- As Fibras C são Amielínicas → Apresentam velocidade de condução (0,5-2 m/s) e diâmetro
(0,5-2 micrômetros) menores → São denominadas Polimodais → Respondem a estímulos
Térmicos, Mecânicos e Químicos.
* As Fibras Ad respondem inicialmente ao estímulo doloroso e as Fibras C são resposáveis pela
manutenção do estímulo.
* Essas fibras fazem sinapse com Neurônios de 2ª Ordem na região do Corno Dorsal da M.E.
2 – Opioides
→ São compostos derivados do Ópio → Naturais ou Sintéticos.
- O Ópio contém muitos alcaloides → Morfina, Codeína e Papaverina.
→ Atualmente a Morfina e a Codeína ainda são utilizadas como Analgésicos.
→ Opioides Semissintéticos e Sintéticos → Heroína, Metadona, Fentanila, Meperidina → Não
são desprovidos dos Efeitos Adversos semelhantes aos da Morfina (principalmente a
dependência).
→ Antagonista Opioide → Nalorfina → É utilizado na intoxicação.
→ Opioides Endógenos → Encefalinas, Endorfina e Dinorfinas.
2.1 – Opioides Endógenos
→ São moléculas biológicas presentes no cérebro → Atuam por meio de um Receptor Opioide.
→ São sintetizados a partir de precursores.
- Pré-Proencefalinas → Estão presentes em áreas do SNC relacionadas aos Estímulos Dolorosos
→ Precursoras das Encefalinas.
- Pré-Pró-Opiomelanocortina (POMC) → Principal produto é a b-Endorfina.
- Pré-Prodinorfina → Produz Dinorfinas A e B, e Neodinorfinas a e b.
2.2 – Receptores Opioides
→ São divididos em mi, delta, kappa e ORL1 →
São Acoplados à Proteína G (Gi/Go).
→ Quando ativados, os Receptores podem inibir
a enzima Adenilato Ciclase → Diminui os níveis
de AMPc.
- Também podem ativar Canais para K+ →
Aumenta as correntes de K+ e a
Hiperpolarização.
- Também podem inibir as Correntes de Ca2+ → Inibe a Despolarização e, consequentemente,
a liberação de transmissores.
2.3 – Mecanismos de Ação
→ Os Receptores Opioides estão presentes em vários locais nas Vias Nociceptivas.
- Na Periferia e no corno Dorsal, modula negativamente as Vias Ascendentes da dor.
- Em regiões superiores do SNC (Substância Cinzenta Periaquedutal (PAG) e no Núcleo para-
Gigantocelular Reticular (NRPG)) modula
positivamente as Vias Descendentes
Inibitórias da Dor.
→ Os Receptores Opioides Periféricos,
quando ativados, impedem a condução do
estímulo nervoso para o Corno Dorsal →
Na região Medular, esses Receptores
situados pré-sinapticamente diminuem a
condutância para Ca2+ → No Corpo
Celular do Neurônio de 2ª Ordem também
existem Receptores Opioides (Pós-Sinápticos) → Aumentam a Condutância para K+
(produzem Hiperpolarização).
→ As Vias da Região Superior (PAG e NRPG), quando ativadas, aumentam a liberação de
Serotonina e Encefalina no Núcleo Magno da Rafe, e de Noradrenalina no Locus Cerulius →
Agem inibindo a condução dolorosa no Corno Dorsal.
- O envolvimento desses Neurotransmissores nas Vias Descendentes Inibitórias justifica o uso
de alguns Antidepressivos no tratamento da dor.
* Na PAG e no NRPG há interneurônios GABAérgicos → Integram a informação de Centros
Superiores com regiões medulares.
- A ativação de Receptores Opioides inibe a liberação de GABA → Provocam a desinibição
das Vias Descendentes Inibitórias → Produz aumento de PAs.
→ Os Receptores Opioides estão envolvidos na analgesia por estarem localizados em regiões
importantes de Transdução da Dor.
- Na Periferia, receptores mi e kappa.
- Na Região do Corno Dorsal, receptores mi, delta, kappa e ORL1.
- Nas áreas superiores do SNC, principalmente receptores mi.
* Os Receptores ORL1, presentes na Região Supraespinal, parece estar envolvida com a
reversão dos efeitos analgésicos.
2.4 – Efeitos dos Opioides
→ Os Receptores Opioides estão espalhados em diversos locais do organismo → Isso produz
efeitos adicionais aos da Analgesia.
- Receptores presentes no Nervo Oculomotor produzem alteração do diâmetro da pupila.
- Receptores na musculatura lisa do estômago e do intestino → Diminuem a secreção gástrica
e à constipação intestinal.
* Alguns opioides podem ser utilizados como antidiarreicos, para estimular a reabsorção de
Na+ pelos rins, para produzir a sensação de bem-estar físico (age no sistema límbico), para
inibir mecanismos respiratórios (Tronco Encefálico), para suprimir a tosse (no Bulbo).
a) Efeitos da Morfina
a.1) Centrais
→ Analgesia → Diminuição de aspectos sensoriais e emocionais da dor.
- A administração de Morfina em pacientes sem dor ocasiona efeitos desagradáveis.
→ Euforia → Sensação de bem-estar físico, alegria, despreocupação, otimismo → Ação sobre
o tegumento ventral do Sistema Límbico → Esses efeitos são observados em menor grau em
pacientes acostumados com a dor crônica.
- Também podem ocasionar disforia → Sensação desagradável com inquietação, ansiedade,
depressão e mal-estar → Ação em Receptores kappa.
→ Sedação → Caracterizada por Sonolência principalmente em idosos.
- Alteração dos sonos REM e não REM → Fácil despertar.
→ Depressão Respiratória → Inibição de mecanismos respiratórios do Tronco Encefálico.
- Causa mais comum de morte por superdosagem.
→ Supressão da Tosse → Pode aumentar o acúmulo de secreções → Provoca obstrução das
vias aéreas.
- Efeito mediado no centro da tosse no bulbo.
→ Miose → Ação nos Receptores mi e kappa no /nervo Oculomotor → Acarreta em Pupila
Puntiforme.
→ Náuseas/Vômitos → Ativação da zona de gatilho quimiorreceptora.
→ Rigidez do Tronco → Altas doses aumentam o tônus dos grandes músculos do tronco.
- A prevenção é realizada através da administração concomitante com Bloqueadores
Neuromusculares.
→ Alteração da Temperatura → Atuação no Hipotálamo.
- Em receptores mi → Hipertermia; em receptores kappa → Hipotermia.
→ Altera a arquitetura do sono → Diminui os estágios 3 e 4 do sono.
a.2) Periféricos
→ Sistema Cardiovascular → Sem efeitos significativos além de Bradicardia.
- Exceção → Petidina → Ação Antimuscarínica → Promove Taquicardia.
→ TGI → Constipação.
- Diminui a secreção gástrica de HCL.
- Diminui a motilidade e aumenta o tônus.
→ Renal → Efeito Antidiurético por meio do aumento da reabsorção de Na+.
→ Útero → Pode prolongar o trabalho de parto.
→ Endócrino → Atua no Hipotálamo → Aumenta a liberação de ADH, Prolactina e
Somatotrofina. → Diminui a liberação do LH.
→ Prurido → Atuação central nos circuitos neurais pruridoceptivos.
→ Imune → Aumenta os Linfócitos, a produção de Anticorpos.
→ Diminui a Quimiotaxia.
2.5 – Fármacos Opioides
→ Podem ser divididos em Naturais, Semissintéticos e Sintéticos.
- Naturais → Morfina, Codeína.
- Semissintéticos → Hidromofona, Hidrocodona, Oxicodona, Oximorfona.
- Sintéticos → Fentanila, Meperidina, Metadona, Tapentadol, Tramadol.
→ Pertencem a classes químicas estruturalmente diferentes → Possuem ações semelhantes às
da Morfina.
- Fenantrenos, Fenileptilaminas, Fenilpiperidinas, Morfinanos, Benzomorfanos.
* A maioria dos Agonistas utilizados clinicamente é relativamente seletiva para Receptores mi
→ Produzem Analgesia, alteram o humor e o comportamento de busca por recompensa →
Também afetam as funções Respiratórias, Cardiovasculares, GTI, Neuroendócrinas.
- Os Agonistas dos Receptores kappa não são utilizados no tratamento de longa duração →
Produzem efeitos disfóricos e psicotomiméticos.
- Agonistas dos Receptores delta produzem analgesia → Não se mostraram clinicamente úteis.
- Agonistas de Receptores ORL1 não produzem efeitos analgésicos.
a) Fenantrenos
a.1) Agonistas Fortes
→ Morfina → Possui maior afinidade por Receptores mi → É utilizada no tratamento de dor
intensa → Traz alívio da dor sem perda da consciência.
→ Hidromorfona e Oximorfona → São Opioides mais potentes que a Morfina → São utilizados
no tratamento de dor intensa.
→ Heroína (Diamorfina, Diacetilmorfina) → Possui > Lipossolobulidade que a Morfina →
Após metabolizada, é transformada em Morfina → Não é utilizada como Analgésico, mas como
droga de abuso por IV ou Intranasal.
- Causa dependência física e adição.
- Apresenta Pupila Puntiforme como característica de uso → Diferente de outras drogas de
abuse, que causam Midríase.
a.2) Agonistas Leves e Moderados
→ Codeína → Atua principalmente em Receptores mi → É menos potente que a Morfina →
Após metabolizada, e biotransformada em Morfina → Apresenta efeitos analgésicos →
Comumente utilizada como Anti-Tussígeno e associada a AINEs.
→ Di-Hidrocodeína → Não apresenta vantagens/desvantagens em relação à Codeína.
→ Hidrocodona → É utilizada na dor Modera/Intensa.
→ Oxicodona → É mais potente e utilizada na dor Aguda ou Crônica → Tornou-se droga de
abuso.
a.3) Ação Mista
→ Buprenorfina → É um Agonista parcial em Receptores mi e Antagonista em delta e kappa
→ Devido a sua lenta dissociação em mi, apresenta efeitos resistentes à Naloxona
(Antagonista).
* Também se liga ao Receptor OLR1.
→ É utilizada na dependência de Opioides, na compulsão por álcool e na dor moderada.
b) Fenilepitilaminas
b.1) Agonistas Fortes
→ Metadona → Atua como Agonista de Receptores mi e como Antagonista de Receptores
NMDA de Glutamato, além de Bloqueador da Recaptação de Monoaminas → Possui ação
analgésica mais prolongada → Pode ser administrada por VO, IV, SC, Espinal e Retal.
- É utilizada na desintoxicação por Opioides → Retirada controlada dos dependentes de Morfina
e Heroína → Causa Síndrome de Abstinência mais suave e mais longa.
b.2) Agonistas Leves a Moderados
→ Propoxifeno → Apresenta pequena atividade analgésica.
c) Fenilpiperidinas
c.1) Agonistas Fortes
→ Fentanila → Possui ação principalmente em Receptores mi → É 100x mais potente que a
Morfina devido a sua alta lipossolubilidade → É utilizado como coadjuvante em Anestesia e
muitas vezes associadas aos AINEs.
→ Sufentanila → É 5 a 7x mais potente que a Fentanila, mas possui ação mais curta.
→ Alfentanila → É menos potente e possui ação mais curta que a Fentanila.
→ REmifentanila → Apresenta ação mais curta que a Fentanila.
→ Petidina (Mepiridina) → Apresenta ação antimuscarínica (causa taquicardia, boca seca) →
Não causa pupila puntiforme → Gera metabólitos responsáveis por crises convulsivas e efeitos
alucinógenos → É utilizada como analgésico na dor Aguda Moderada a Intensa → É preferível
à Morfina para trabalho de parto (não reduz a força de contração uterina) → Possui menores
efeitos antitussígeno e de constipação GI.
c.2) Agonistas Leves a Moderados
→ Difenoxilato e Difenoxina → Não são utilizados como analgésicos, mas como Antidiarreicos
→ Muitas vezes utilizados em associação com Atropina.
→ Loperamida → É desprovida de ação central → Também não é utilizada como analgésico,
mas como antidiarreico.
d) Morfinanos
d.1) Agonistas Fortes
→ Levorfanol → É agonista de Receptores mi, delta e kappa → Inibe a Recaptação de NA e
Serotonina → Também possui Antagonismos em Receptores NMDA de Glutamato.
d.2) Ação Mista
→ Butorfanol → É Agonista kappa e Agonista parcial ou Antagonista mi → Produz efeitos
disfóricos e psicomiméticos.
e) Benzomorfanos
e.1) Ação Mista
→ Pentazocina → É Agonista kappa e Agonista Parcial ou Antagonista mi Fraco → Causa
Disforia com Alucinações e Pesadelos.
f) Outros
→ Tramadol → Bloqueia a Recaptação de Serotonina e de NA (de forma mais fraca) → É um
Agonista Parcial mi, cuja ação analgésica é independente da ativação desses receptores → É
usado → Dor Neuropática Crônica com Agonista Opioide puro.
→ Dor Moderada → Pós-Operatório, Processos Reumáticos, Traumatismos e Fraturas.
- Pode causar Convulsões, Síndrome Serotoninérgica, Náuseas, Tontura.
→ Tapentadol → Bloqueia a Recaptação de NA e Serotonina → Apresenta ação Agonista
Moderada em Receptores mi → É utilizada no tratamento da Dor Moderada → Pode causar
convulsões e Síndrome Serotoninérgica.
g) Antagonistas
→ Naloxona → Antagonista mi, delta e kappa.
- É utilizada → Superdosagem de Opioies → Reversão do Coma e Depressão Respiratória da
dpse excessiva de opioides.
→ Ação rápida (30s após injeção IV).
- Possui efeito relativamente curto.
→ Naltrexona → Possui maior afinidade por Receptores mi → Apresenta duração de ação mais
longa que Naloxona.
- Aumeta a liberação basal de b-Endorfinas.
- Associada à Clonidina ou Buprenorfina para Desintoxicação Rápida de Opioides.
- Utilizada para auxiliar o tratamento de Dependência ao álcool.
- Apresenta Hepatotoxicidade.
→ Nalmefeno → Possui maior afinidade aos Receptores mi → Apresenta duração mais longa
que a Naloxona.
* Esses Antagonistas revertem os efeitos dos Opioides como a Heroína e a Morfina e levam a
sintomas de Abstinência.
2.6 – Usos Terapêuticos
→ Os Analgésicos Opioides são utilizados:
- Analgesia → Na dor Constante e Intensa → São menos eficazes na dor Aguda e Intermitente.
→ Também são eficazes → Dor Associada ao Câncer e de outras Doenças
Terminais. → Dor Pós-Operatória.
→ Dor Crônica → Associação com Anfetaminas.
→ Analgesia Obstétrica → Pode causar depressão
respiratória no feto → Petidina causa menos Depressão Respiratória.
→ Dor Aguda e Intensa de Cólicas Renal e Biliar.
- Edema Pulmonar Agudo → Diminuem a Andiedade.
→ Diminuem a Pré-Carga e a Pós-Carga.
* Se houver indícios de Depressão Respiratória, utiliza-se Furosemida.
- Tosse → Doses menores que a necessária à Analgesia.
→ Dextrometorfano, Levopropoxifeno, Codeína, Noscapina → Normalmente são
utilizados me associação com Expectorantes.
- Diarreia → Difenoxalato, Loperamida.
- Calafrios → Diminui por meio da ação em Receptores a2-Adrenérgicos → Petidina.
- Anestesia → Pré-Medicação anestésica e Cirúrgica → Propriedades Sedativas, Ansiolíticas e
Analgésicas.
- Síndrome de Abstinência a Narcóticos e ao Álcool → Utilização de Agonistas Opioides.
- Depressão Respiratória → Decorrente de superdosagens → Utilização de Antagonistas
Opioides.
2.7 – Efeitos Adversos
→ A ativação de Receptores mi, principal responsável pelo efeito Analgésico → É relacionada
à Depressão Respiratória, à Constrição da Pupila, à Redução da Motilidade GI, Euforia,
Sedação, Dependência Física, Náuseas e Vômitos.
→ A ativação de Receptores delta está envolvida com Depressão Respiratória e Diminuição da
Motilidade GI.
→ A ativação de Receptores kappa causa a Constrição da Pupila e Reduz a Motilidade GI, além
de Disforia, Alucinações e Sedação.
→ A ativação de Receptores ORL1 dificulta o aprendizado e produz Catatonia.
* Muitos desses Efeitos Adversos são observados com o uso agudo → Principalmente
Depressão Respiratória, Náuseas, Vômitos e Constipação Intestinal.
- O uso crônico pode causar Síndrome de Abstinência, Tolerância, Dependência, Abuso, Adição
e Hiperalgesia → Ocorre acentuação dos estados dolorosos.
* No desenvolvimento de Tolerância, Antagonistas de Receptor de NMDA (Cetamina) são
utilizados para reacoplar a função dos Receptores.
a) Adição
→ É uma doença crônica primária de recompensa, motivação, memória e circuitos relacionados
ao cérebro.
→ Leva o indivíduo ao uso compulsivo e recorrente da droga, apesar da consequência
negativas.
→ É observada com drogas que possuem capacidade de induzir fortes sensações de Euforia e
Recompensa → Produzem aumento de Dopamina no Sistema Dopaminérgico Mesolímbico.
b) Hiperalgesia Induzida por Opioides
→ A administração persistente pode aumentar a sensação de dor → Estado de Hiperalgesia.
→ Pode estar envolvida com:
- Ativação de Receptores de Bradicinina.
- Ativação de Receptores de Glutamato – NMDA.
- Aumento da expressão de Receptores de ATP.
- Aumento na via de sinalização TrK → Receptor associado às Quinases.
→ Algumas estratégias podem ser utilizadas para diminuir a Hiperalgesia.
- Mudança do Opioide → Metadona (também é Antagonista de Receptores NMDA).
- Uso de Propofol → Potencializa a Ação de GABA.
- Uso de Antagonista de Receptores NMDA → Cetamina → Anestésico IV Dissociativo.
- Uso de Inibidores da COX2 → Diminui a produção de Prostaglandinas.
- Uso de Agonistas a2 → Neurônios Sensitivos lesados podem expressar receptores a-
adrenérgicos e desenvolver sensibilidade à NA.
3 – Outros Fármacos Usados na Analgesia
→ Dor Neuropática → ADTs → Amitriptilina, Nortriptilina, Desipramina.
→ IRSNA → Duloxetina.
→ ISRS → Venlafaxina.
→ Antiepiléticos → Gabapentina, Pregabalina, Carbamazepina.
→ Antiarrítmicos → Mexiletina, Tocainida.
→ Anestésico Local → Lidocaína.
→ Fibromialgia → Antidepressivos → Amitriptilina (IRSNA), Milnacipram (IRSNA),
Venlafaxina (ISRS), Citalopram (ISRS).
→ Antiepiléticos → Gabapentina, Pregabalina.
→ BZDs → Clonazepam, Zopiclona.
→ Cetamina → Antagonista NMDA.
→ Sativex → Extrato Cannabis.
→ Agonistas DOPAminérgicos → Ropinirol, Rotigotina, Pramipexal → Na Síndrome das
Pernas Inquietas.