Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

Os receptores são macromoléculas que, por sua ligação a determinado

fármaco, medeiam essas alterações bioquímicas e fisiológicas.
O sítio de ligação refere-se ao local em que o fármaco se liga ao receptor, tendo
características químicas singulares, determinadas pelas propriedades específicas dos
aminoácidos que o compõem. A estrutura tridimensional, a forma e a reatividade do
sítio, bem como a estrutura inerente, a forma e a reatividade do fármaco, determinam
a orientação do fármaco em relação ao receptor e estabelecem a intensidade de
ligação entre essas moléculas. A ligação fármaco-receptor resulta de múltiplas
interações químicas entre as duas moléculas, algumas das quais são bastante fracas
(como as forças de van der Waals), enquanto outras são extremamente fortes (como
a ligação covalente). A soma dessas interações proporciona a especificidade da
interação fármaco-receptor global.
• Forças de van der Waals: ligação fraca
• Pontes de H: ligação forte entre átomos de polarização positiva e negativa
• Interação iônica: entre átomos de carga opostas, mais forte que ponte de H
• Ligações covalentes: compartilhamento de par de elétron entre 2 átomos,
sendo as ligações mais fortes e na maioria irreversível.
A ligação fármaco-receptor raramente é produzida por um único tipo de
interação, é uma combinação dessas interações que proporciona ao fármaco e a seu
receptor as forças necessárias para formar um complexo fármaco-receptor estável.
A ligação covalente por ser irreversível forma um complexo inativo, e para
readquirir sua atividade, a célula precisa sintetizar uma molécula de receptor a fim de
substituir a proteína inativa, e o complexo inativo não está disponível para inibir outras
moléculas do receptor.
A estrutura molecular de um fármaco determina as propriedades físicas e
químicas que contribuem para sua ligação específica ao receptor. Os fatores
importantes incluem hidrofobicidade, estado de ionização (pKa), conformação e
estereoquímica da molécula do fármaco.
No caso dos receptores com atividade enzimática, o sítio de ligação do fármaco
é frequentemente o sítio ativo onde uma transformação enzimática é catalisada. Por
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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

conseguinte, a atividade catalítica da enzima é inibida por fármacos que impedem a

ligação do substrato ao sítio ou que o modificam de modo covalente. A alteração da
forma do receptor pode afetar sua função, aumentando, inclusive, a afinidade do
fármaco com o receptor.
A estrutura do receptor também determina onde a proteína localiza-se em
relação aos limites celulares.
Fatores como a estrutura do fármaco e do receptor, forças químicas que
influenciam a interação entre eles, solubilidade do fármaco na água e na membrana
plasmática e função do receptor no seu ambiente celular, conferem especificidade às
interações entre fármacos e seus receptores-alvo.
Embora numerosos receptores potenciais de fármacos estejam amplamente
distribuídos entre diversos tipos de células, alguns são mais limitados em sua
distribuição. A administração sistêmica de fármacos que interagem com esses
receptores localizados pode resultar em efeito terapêutico altamente seletivo.

Tipos de receptores
Os agonistas são moléculas que ligam ao seu alvo e produzem uma alteração
na atividade destes. Os agonistas plenos ligam-se a seus alvos, ativando-os até o
grau máximo possível. Os agonistas parciais produzem uma resposta submáxima por
meio da ligação a seus alvos. Os agonistas inversos causam inativação de alvos
constitutivamente ativos.
Os antagonistas inibem a capacidade de ativação (ou inativação) de seus alvos
por agonistas fisiológicos ou farmacológicos. Os fármacos que bloqueiam diretamente
o sítio de ligação de um agonista fisiológico são denominados antagonistas
competitivos; os que se ligam a outros sítios na molécula do alvo e que, portanto,
impedem a alteração de conformação necessária para a ativação (ou inativação) do
receptor podem ser antagonistas não competitivos.
• Canais iônicos transmembrana: podem ser regulados por ligantes, por
voltagem ou 2° mensageiro. São seletivos para íons, sendo regulados por
voltagem, possibilitando o influxo de ions, atuando como NT rápido (ex.:
receptor nicotínico para Ach, abrindo canal seletivo para Na+). Fármacos como
anestésicos locais (bloquei condutância no canal de Na+) e benzodiazepínicos

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(inibe NT, aumenta o GABA e abre canal Cl-) são classes que alteram a
condutância dos canais.
• Proteína G: atravessam a membrana, que apresentam subunidade, que ao
serem fosforilada convertem GDP em GTP, e ativam 2° mensageiros, como
AMPc, GMPc, IP3, DAG, ácido araquidônico.
• Receptor ligado a quinase: transmembrana, com domínio citosólico, que
transformação em ação intracelular, sendo que adicionam ou removem um
grupamento fosfato, sendo reversível podendo atuar de modo especifico (ex.:
receptor de insulina).
• Receptor que regula transcrição genica: estão intracelular, mexendo com a
transcrição de genes, alterando DNA (ex.: receptores para hormônios)

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Relação dose-resposta
Convém admitir que a resposta a um fármaco é proporcional à concentração
de receptores ligados (ocupados) pelo fármaco.
Kd é a constante de dissociação em equilíbrio
para determinada interação fármaco-receptor – um
valor mais baixo de Kd indica interação fármaco-
receptor mais firme (de maior afinidade). Em virtude
dessa relação, o Fármaco A, que apresenta Kd mais
baixa, se ligará a maior proporção de receptores
totais do que o Fármaco B em qualquer concentração de fármaco. Observe que Kd
corresponde à concentração do ligante [L] em que 50% dos receptores estão ligados
(ocupados) pelo ligante. [L] é a concentração de ligante (fármaco) livre (não ligado),
[LR] é a concentração de complexos ligante-receptor, e Ro é a concentração total de
receptores ocupados e desocupados
• Relação dose-respota gradual: potência
(EC50) de um fármaco refere-se à
concentração em que ele produz 50% de sua
resposta máxima, já a eficácia (Emáx.)
refere-se à resposta máxima produzida pelo
fármaco.
• Relação dose-resposta quantais: representam graficamente a fração da
população que responde a determinada dose de um fármaco como função da
dose desse fármaco, descrevendo as concentrações de um farmaco que
produzem certo efeito em uma população.
ED50 é dose que 50% dos individuos
apresentam resposta terapeutica, TD50 é a
dose em que 50% dos individuos exibem
respota toxica e LD50 é a dose letal, que
produz morte em 50% dos individuos.

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Interação fármaco-receptor
Agonista
Agonista é uma molécula que se liga a um receptor e estabiliza-o em
determinada conformação (em geral na conformação ativa).
• Agonista direto: o receptor é ativado somente com a ligação ao fármaco (ou
ligante);
• Agonista indireto: é uma substância que aumenta os níveis de agonista
endógeno.
• Agonista parcial: liga ao sítio ativo de um receptor, mas só produz uma esposta
parcial, mesmo quando todos os receptores estão ocupados (ligados) por ele.
Pelo agonista pleno e parcial se ligarem ao mesmo receptor, o agonista parcial
pode atuar como antagonista competitivo.
• Agonista inverso: atua de modo a abolir essa atividade intrínseca (constitutiva)
do receptor livre (não ocupado). Os agonistas inversos podem atuar por meio
de sua ligação ao receptor na forma inativa e de sua estabilização.

Antagonista
Molécula que inibe a ação de um agonista, mas que não exerce nenhum efeito
na ausência deste. Os antagonistas de receptores ligam-se ao sítio ativo (sítio de
ligação do agonista) ou a um sítio alostérico de um receptor. Os antagonistas de
receptores também podem ser divididos em reversíveis e irreversíveis, isto é, os que
se ligam a seus receptores de modo reversível e os que se ligam irreversivelmente.
O antagonista sem receptores não se liga ao receptor do agonista; entretanto,
inibe a capacidade do agonista de iniciar uma resposta. Em nível molecular, essa
inibição pode ocorrer por meio da inibição direta, de uma molécula localizada
distalmente na via de ativação, ou da ativação de uma via que se opõe à ação do
agonista. Tais antagonistas podem ser classificados em químicos e em fisiológicos.
Os antagonistas químicos inativam o agonista antes de ele ter a oportunidade de atuar
(p. ex., mediante neutralização química); os fisiológicos produzem efeito fisiológico
oposto àquele induzido pelo agonista.

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Indices terapeuticos e janela terapeutica

Janela terapeutica é a faixa de dose ou concentração de um farmaco que
produz uma respota terapeutica, sem efeitos adversos, podendo ser quantificada pelo
indice terapeutico, onde TD50 é a dose do fármaco que produz resposta tóxica em
50% da população, e ED50 é a dose do fármaco terapeuticamente efetiva em 50% da
população. O IT fornece um único número que quantifica a margem de segurança de
um fármaco.

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O SNA controla o funcionamento autônomo que ocorrem sem controle

consciente. Na periferia, consistem em nervos, gânglios e plexos que inervam o
coração, vasos, glândulas e outras vísceras e músculos lisos.
O SNA é dividido em simpático (toracolombar) e parassimpático (craniossacral)
• Fibras pré-ganglionares e fibras pós-ganglionares parassimpáticas e poucas
fibras pós-ganglionares é Ach.
• Nervos parassimpáticos pós-ganglionares usam NO (nitretergicos);
• Fibras adrenérgicas, maioria das fibras pós-ganglionares liberam norepinefrina.

Sistema nervoso simpático (situação de fuga)

Fibras pré-ganglionares localizam próximos a medula espinal, estendendo
desde T1 até L3. Os axônios dessas celulas são conduzidos pelas raízes anteriores e
fazem sinapse com gânglios simpáticos fora do eixo (gânglios paravertebrais, pré-
vertebrais e terminal).
Com exceção da medula suprarrenal, que seus gânglios liberam epinefrina, os
gânglios das fibras simpáticas pós-ganglionares liberam norepinefrina. Ambas liberam
das fibras pré-ganglionares Ach.

Sistema nervoso parassimpático

Consistem em fibras pré-ganglionares que que se originam do SNC e de suas
conexões pós-ganglionares. Seus gânglios na grande maioria estão inseridos no
interior dos órgãos inervados.

Sistema nervoso entérico

Processos de mistura, propulsão e absorção de nutrientes, são controlados por
essa derivação do SN periférico. Consistem em 2 plexos, o miontérico e o submucoso.

Resposta dos órgãos aos SNA

Na maioria os NT do simpático e parassimpático são vistos como antagonistas
fisiológicos ou funcionais recíprocos, isto porque, um NT inibe certa função o outro
amplifica a mesma.
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Esse sistema regula atividade de estruturas que não estão sob controle
voluntário e que funcionam em baixo nível de consciência.
Normalmente o sistema simpático age de forma continua, principalmente
durante a raiva e medo, sendo que todos os órgãos inervados por este sistema são
simultaneamente afetados, assim o organismo é mais bem preparado para situações
de luta e fuga.
No sistema parassimpático é organizado para descargas limitadas e
localizadas, embora seja para conservação de energia e manutenção da função dos
órgãos durante o período mínimo de atividade.

Neurotransmissores
Os NT não peptídicos são sintetizados na maioria em vesículas sinápticas, na
região das terminações axonais, já os peptídicos são encontrados em grandes
vesículas transportada no axônio abaixo desde o local de síntese ate o corpo celular.
Sua liberação se da pela despolarização inicial e abertura de canais de Ca2+ voltagem
dependente, do qual promove a fusão da vesícula sináptica com a membrana axonal,
por exocitose.
O NT liberado combina com seu receptor especializado ou justacional, que
frequentemente aumenta a permeabilidade localizada ou condutância iônica. Um
grande aumento da permeabilidade do cátion (Na + ou Ca2+), despolariza o local,
gerando potencial excitatório (PPSE), já um aumento seletivo de anios (Cl -) gerando
hiperpolarização, gera um potencial inibitório (PPSI). O aumento de K +, gera também
hiperpolarização, que ao final gera PPSI.
Os processos de iniciação, ancoragem, fusão e exocitose envolvem as
interações de proteínas nas membranas vesiculares e plasmáticas e a rápida entrada
de Ca2+ extracelular e sua ligação a sinaptotagminas.
A fusão da vesícula de armazenamento com a membrana plasmática envolve
a formação de um complexo multiproteico que inclui proteínas da membrana da
vesícula, proteínas embutidas na superfície interna da membrana plasmática e vários
componentes do citosol. Essas proteínas são referidas como proteínas SNARE. Por
meio da montagem dessas proteínas, as vesículas se aproximam da membrana
(ancoragem, iniciação), preparando-se espacialmente para a próxima etapa que inicia
com a entrada de Ca2+. Quando o Ca2+ entra com o PA, rapidamente ocorre a fusão

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e a exocitose. Após a fusão, a ATPase NSF acompanhante e seu adaptador SNAP

catalisam a dissociação do complexo SNARE.
Duas principais classes de receptores pré-sinápticos foram identificadas na
maioria dos neurônios: os heterorreceptores são receptores pré-sinápticos que
respondem a NT, neuromoduladores ou neuro-hormônios liberados por neurônios ou
células adjacentes. Os autorreceptores são receptores localizados no terminal axônico
ou próximo dele, num axônio onde o transmissor do próprio neurônio pode modificar
a síntese e a liberação do transmissor.

Base molecular da exocitose (ancoragem e fusão das vesículas)

1. Ancoragem vesicular na zona ativa: Munc18 liga-se à sintaxina 1,
estabilizando as proteínas SNARE da membrana neuronal.
2. Iniciação I: a sintaxina se une com a SNAP25, permitindo que a proteína
SNARE da vesícula, sinaptobrevina, se ligue ao complexo.
3. Iniciação II: a complexina liga-se ao complexo SNARE e permite que a
sinaptotagmina vesicular ligue o Ca2+, que dirige o processo de fusão total.
4. Abertura do poro por fusão: a sinaptotagmina interage com o complexo
SNARE e liga Ca2+, permitindo a fusão do poro e a exocitose do NT. Outros
componentes, não representados, são o GTP-ligador Rab3/27 vesicular; as proteínas
ligadoras Munc13, RIM e RIM-BP; e a amarração ao canal de Ca2+.
5. Retorno ao estado basal: após a fusão, a ATPase NSF acompanhante e seu
adaptador SNAP catalisam a dissociação do complexo SNARE.

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

➢ Transmissão colinérgica (Ach)

1. Síntese, ação e degradação de Ach
Sintetizada a partir de colina e acetil-CoA (glicolise), pela enzima
acetilcolinatransferase, localizada no citoplasma.
A colina é originada de 3 fontes, cercar de metade (35 a 50%) é produzida e
recaptada da fenda sináptica para o terminal axônio, as reservas plasmáticas são
transportada para o cérebro, com a fosfatidilcolina lipídica, metabolizando a colina
livre, também a colina pode ser armazenada em fosfolipideos, na forma de
fosforilcolina, a partir da qual pode ser utilizada, quando necessário.
Após sintetizada no citosol, é transportada ate o interior das vesículas
sinápticas para armazenamento, por uma ATPase, onde o H+ vai pra fora da
terminação axonal e a Ach entra, assim tendo um canal Ach-H+.
As vesículas colinérgicas também tem em seu interior ATP e proteoglicanos,
sendo contraio para Ach. Ao neutralizar a carga positiva da ACh, essas moléculas
dispersam as forças eletrostáticas que de outro modo impediriam o acondicionamento
denso da ACh dentro da vesícula.
A liberação se dá por fusão das vesículas sinápticas a membrana sináptica,
mas depende antes da despolarização e da abertura de canais de Ca 2+ voltagem
dependente, com o aumento desde, facilita a ligação da sinaptotagmina às proteínas
do complexo SNARE, ocorrendo assim a exocitose da vesícula contendo esse NT.
O estoque de deposito, são vesículas próximas a membrana sináptica, onde a
despolarização provoca a liberação rápida de Ach. Já o compartimento de reserva
serve para repor o compartimento de deposito.
Quando a Ach está na fenda sináptica, para ela voltar a servir como NT, ela
precisa ser removida ou inativada, sendo a enzima fundamental pra esta etapa é a
acetilcolinesterase. Nas JNM a remoção é imediata, para impedir a estimulação de
receptores adjacentes.

2. Receptores nicotínicos
São superfamílias de canais iônicos regulados por ligantes. Estão presentes na
JNM, gânglios autônomos, medula suprarrenal e no SNC. Composto de 5
subunidades (α, β, γ, δ e ε), organizada ao redor de um poro central.

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Existem dois tipos de receptores nicotínicos, o tipo muscular e o neuronal, onde

ambos são alvos da Ach, que promovem abertura de canais de Na + e Ca2+ quando
estimulados, despolarizando a célula.
• N neural: gânglios autônomos, medula da suprarrenal e no SNC. Na parte
periférica gera excitação, despolarização; disparo do neurônio pós-ganglionar;
despolarização e secreção de catecolaminas, no central gera excitação pré e
pós-sináptica; controle pré-juncional de liberação do transmissor (Agosnista:
nicotina, Ach; Antagonista: trimetafano, mecamilamina)
• N muscular: nas JNM, gerando resposta excitatória; despolarização da placa
motora terminal; contração do músculo esquelético (Agosnista: nicotina, Ach;
Antagonista: atracurio, vecurônio)

3. Receptores muscarínicos
Mediada por interações com proteína G, com diferentes subtipos, tendo
localização diferentes, como na periferia e no SNC.
Os subtipos M1, M3 e M5, acoplada a proteína Gq, estimulam a fosfolipase C,
que hidrolisa PIP2 em IP3, que libera Ca2+ intracelular no RE, mas também pode ativar
fosfolipase A2, liberando ácido araquidônico, gerando síntese de eicosanoides, que
estimula adenilatociclase, aumentando AMPc. Já a estimulação dos subtipos M2 e M4,
são acoplados a proteína Gi (inibitório), inibem a adenilatociclase, reduzindo AMPc,
ativando canais de K+ e inibindo os de Ca2+, gerando hiperpolarização das células e
inibição de membranas excitáveis.
• M1: SNC (função cognitiva), gânglios autônomos, sistema urinário (aumenta do
tônus muscular (aumenta diurese), olho (contração do musculo ciliar: miose),
aumento das secreções (bronquiolares) e no TGI (aumento da secreção de
HCl: estimulo do nervo vago);
• M2: músculo cardíaco (estimulo vagal: inibitório, diminui a FC, diminui a
velocidade de condução, diminui contração nos átrios e ventrículos), no SNC
(inibição neural: aumento de tremores, hipotermia, anlgesia) e nos nervos
periféricos (diminui transmissão neuronal: autorregulador);
• M3: músculo liso (aumenta contração) e tecido glandular (aumenta secreção),
SNC, aumenta síntese de NO (gera vasodilatação) e na genitália masculina
(aumento da ereção pela melhora do fluxo sanguíneo local)

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• M4: inibição na liberação do NT (autorreceptor e heterorreceptor), faciliata

liberação de dopamina;
• M5: SNC (substancia negra e área tegmentar ventral: sistema recompensa,
sensação de prazer)

4. Efeitos da Ach
• Autônomos: o principal evento na resposta ganglionar pós-sináptica, é a rápida
despolarização mediada pelos receptores nicotínicos de Ach.
• SNC: modulação do sono, estado de vigília (SARA), aprendizagem e memória;
supressão da dor em nível da medula espinal; e funções essenciais em
plasticidade neural, desenvolvimento neural inicial, imunossupressão e
epilepsia
• Cardiovascular: vasodilatação, diminuição da FC, diminuição na condução do
estimulo no nó SA e diminuição da força contrátil.
• Respiratório: broncoconstrição, aumento da secreção traqueobrônquica e
estimulação dos quimiorreceptores da carótida e corpos aórticos, efeitos
mediados pelos receptores M3 (músculos lisos dos brônquios e da traqueia).
• Trato urinário: inervação parassimpática sacral promove a contração do
músculo detrusor (evita micção), aumenta a pressão miccional e causa o
peristaltismo ureteral;
• TGI: os receptores M3 parecem ser os principais responsáveis pela mediação
do controle colinérgico da motilidade GI, mas os receptores M2 também
contribuem para essa atividade.
• Efeito secretório: ACh estimula a secreção de outras glândulas que recebem
inervação parassimpática ou simpática colinérgica, incluindo as lacrimais,
nasofaríngeas, salivares e sudoríparas, efeito mediado por receptores M3.
• Olhos: Ach provoca miose, por contração do musculo esfíncter da pupila a e
acomodação da visão para perto por contração do músculo ciliar, por
receptores M3.

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5. Agente farmacológicos
5.1. Inibidores da síntese, do armazenamento e da liberação da Ach
• Hemicolínio-3: bloqueia o transportador de alta afinidade da colina, impedindo
a captação da colina necessária para a síntese de ACh.
• Vesamicol: bloqueia o antiporte de ACh-H+ utilizado para transportar a ACh
nas vesículas, impedindo, assim, o armazenamento de ACh.
• Toxina botulínica: impede a fusão da vesícula sináptica com a membrana da
terminação axônica (pré-sináptica), não gerando contração seguinte.

5.2. Inibidores da acetilcolinesterase

Agentes ligam a esta enzima e inibe-a, elevando a concentração de Ach na
fenda, estimulando os receptores adjacentes. Podemos designar esses fármacos
como agonistas dos receptores de ACh de ação indireta, visto que não os ativam de
modo direto, tendo assim 3 classes químicas:
• Álcoois simples com amônia quaternária: inibe a AChE com associação
reversível do sitio ativo;
• Ester do ácido carbâmico: neostigmina e a fisostigmina, são hidrolisados pela
AChE, com consequente formação de ligação covalente lábil entre o fármaco e
a enzima, com velocidade lenta do que a da Ach;
• Organofosforados: ligação é totalmente irreversível, assim o organismo precisa
sintetizar novas moléculas da AchE.

5.3. Aplicações clinicas

Na miastenia gravis, são produzidos autoanticorpos contra os receptores N M.
Esses anticorpos induzem a internalização de tais receptores e bloqueiam a
capacidade da ACh de ativá-los. Em consequência, os pacientes com miastenia gravis
apresentam fraqueza significativa. Na síndrome de Eaton-Lambert também se
caracteriza por fraqueza muscular; todavia, esse distúrbio é causado por
autoanticorpos produzidos contra os canais de Ca2+. Tanto a entrada pré-sináptica
de Ca2+ quanto a liberação subsequente de ACh em resposta à despolarização das
terminações axônicas são atenuadas.
A tubocurarina, agente anticolinérgico, também causa fraqueza, pois são
antagonistas competitivos no receptor nicotínico, impedindo a ligação da ACh ao

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

receptor e causando bloqueio não despolarizante da transmissão colinérgica. Os

inibidores da acetilcolinesterase, como fisostigmina, melhoram essas três afecções,
aumentando a [Ach] endógena liberada na junção neuromuscular e,
consequentemente, a sinalização da Ach.
Como a ligação da ACh aos receptores nicóticos musculares resulta em
despolarização das células musculares, os inibidores da AChE não são efetivos para
reverter a ação de agentes que provocam paralisia ao induzir uma despolarização
sustentada, como a succinilcolina. Com efeito, inibidores de AChE em doses
suficientemente altas podem exacerbar a fraqueza e a paralisia já existentes, devido
ao bloqueio despolarizante.

6. Agonistas dos receptores

Todos os agonistas dos receptores colinérgicos ligam-se ao sítio de ligação da
ACh desses receptores.

6.1. Agonistas muscarínicos

São éster de colina e alcaloide, sendo que os ester de colina são hidrofílicos e
não distribuídas de modo eficiente no SNC, incluímos acetilcolina (rápida
degradação), metacolina (receptores cardiovasculares), carbacol e betanecol (ambos
mais resistentes a colinesterase, aumentando sua duração; betanecol é mais
seletivo).
Sua ação é ligar a receptores muscarínicos, mesmo que a Ach se liga,
interagindo com proteína G, podendo estimular fosfolipase C, ou ativar fosfolipase A 2,
ou a inibição da adenilatociclase.
Seus usos terapêuticos incluem para distúrbios da bexiga, na xerostomia (baixa
produção de saliva) e no diagnóstico de hiper-reatividade brônquica, na oftalmologia
atuam como fármacos mióticos (contração da pupila) e para o tratamento de
glaucoma.
• Acetilconina: indução de miose em cirurgias oftamologicas;
• Metacolina: administrada por inalação no diagnóstico de hiper-reatividade
brônquica.
• Betanecol: no trato urinário para tratamento da retenção urinaria e
esvaziamento inadequado da bexiga, no TGI este fármaco estimula o

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peristaltismo e aumenta motilidade e pressão de repouso do esfíncter esofágico

inferios.
• Carbacol: por via tópica em oftalmologia no tratamento do glau-coma e na
indução de miose durante cirurgia
• Pilocarpina: tratamento da xerostomia ou para via optica para o glaucoma e
como miotico.
• Cevemelina: agonista muscarínico que ativa preferencialmente os receptores
M1 e M3 no epitélio das glândulas lacrimais e salivares.
As contraindicações incluem asma, DPOC, obstrução urinária ou do TGI,
doença péptica, doença cardiovascular acompanhada de bradicardia, hipotensão e
hipertireoidismo, os agonistas muscarínicos podem provocar fibrilação atrial em
pacientes hipertireóideos. Os efeitos adversos comuns incluem diaforese
(transpiração intensa), diarreia, cólicas intestinais, náuseas/êmese e outros efeitos
adversos GI; sensação de aperto na bexiga; dificuldade de acomodação visual; e
hipotensão, que pode diminuir acentuadamente o fluxo sanguíneo coronário,
especialmente se já estiver comprometido.

6.2. Agonistas nicotínicos

De início há um curto período de excitação, que se manifesta por contrações
breves nas células musculares, seguidas de paralisia flácida. Primeiro, os canais
colinérgicos abertos mantêm despolarizada, inativando os canais de Na + voltagem
dependente, não abrindo para potencial de ação adicional, por segundo os receptores
nicotínicos ligados a agonistas sofrem dessensibilização, impedindo sua abertura e
resposta a qualquer outro agonista adicional subsequentemente administrado. Por
causa desse mecanismo, qualquer agonista dos nAChR, incluindo a ACh, tem a
capacidade de produzir bloqueio despolarizante em concentrações suficientemente
altas.

6.3. Agonistas de ação direta

Eles mimetizam os efeitos da ACh ligando-se diretamente aos receptores
muscarínicos ou nicotínicos. Podem ser divididos em éster de colina endógenos (Ach,
carbacol e betanecol), e em alcaloides de ocorrência natural, como nicotina e
pilocarpina. Todos os fármacos de ação direta têm respostas mais duradouras do que

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

a Ach. Contudo, mostram pouca especificidade nas suas ações, o que limita sua
utilidade clínica.
• Metacolina: sua degradação é mais lenta comparada a Ach, usada para hiper-
reatividade da asma
• Betanecol: ester, não hidrolisável pela AChE, apresentando forte atividade
muscarínica, pois estimula diretamente esses receptores, sendo que suas
principais ações são na musculatura lisa da bexiga urinária e no TGI, com
duração de ação em cerca de 1 hora.
• Carbacol: ester, mas é mau substrato para a AchE, podendo ser
biotransformado por outras estearases, em velocidade muito menor, tem efeito
no sistema cardiovascular e gastrointestinal (nicotínico), devido à sua atividade
estimulante ganglionar, podendo primeiro estimular e depois deprimir esses
sistemas, se utilizado no olho, mimetiza efeitos da Ach, gerando miose e
espasmo na acomodação.
• Pilocarpina: é um alcaloide, resistente a hidrolise pela AchE, é menos potente,
e pode penetrar no SNC; quando administrada no olho este fármaco, produz
rápida miose e contração do musculo ciliar, também é um importante
estimulando para secreções (ocular, salivar: boca seca), também utilizado para
glaucoma, reduzindo a pressão intraocular (eficaz na abertura da rede
trabecular ao redor do canal de Schlemm).

6.4. Agonistas de ação indireta (anticolinesterásicos)

6.4.1. Reversíveis
Os inibidores da AchE promovem ações colinérgicas indiretamente, prevenindo
a degradação da Ach, resultando em acúmulo de ACh na fenda sináptica. Portanto,
esses fármacos podem provocar uma resposta em todos os colinoceptores do
organismo, incluindo os receptores muscarínicos e nicotínicos do SNA, bem como nas
JNMs e no cérebro. Sendo assim, os reversíveis possuem ação curta ou intermediaria.
• Edrofonico: é uma amina quaternária, de ação curta, ligando de forma
reversível a AchE, impedindo sua hidrolise, é absorvido rapidamente (10 a 20
minutos), usado no diagnóstico de fraqueza muscular (diminui fraqueza);
• Carbamatos: ligação reversível com a AchE

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

• Fisostigmina: é um substrato da AchE, formando um composto estável, que

não se torna reversivelmente inativo, tendo ação intermediaria (30 minutos à 2
horas), aumenta motilidade gástrica, utilizada como tratamento de doses
excessivas de fármacos anticolinérgicos (atropina)
• Neostigmina: fármaco sintético, que inibe reversivelmente a AChE de forma
similar à da fisostigmina, é mais polar (tem N), não bem absorvida no TGI e não
entra no SNC, com efeito maior na musculatura do que a fisostigmina, com
ação intermediaria (30 minutos à 2 horas), usado para estimular a bexiga e o
TGI e também como antagonista de fármacos bloqueadores musculares
competitivos.

6.4.2. Irreversíveis
Ligam covalentemente a AChE, gerando uma longa duração de efeitos, sendo
necessária a síntese de novas moléculas de enzimas para atuar. São altamente
tóxicos, como inúmeros compostos organofosforados (ecotiofato)

7. Antagonistas dos receptores

Fazem ligação direta ao sítio agonista, bloqueando competitivamente a
estimulação do receptor pela ACh endógena ou pela administração exógena de
agonistas do receptor.

7.1. Antagonistas muscarínicos

Utilizados para produzir efeito parassimpaticolítico nos órgãos-alvo. Esses
compostos, ao bloquear o tônus colinérgico normal, possibilitam o predomínio das
respostas simpáticas (luta e fuga). Geralmente são alcaloides naturais, seletivos para
receptores muscarínicos, ou amônio quaternário sintético, antagonismo para
receptores nicotínicos. Esses antagonistas competem com outros agonistas
muscarínicos pelo local alosterico da Ach, no receptor muscarínico.
Os efeitos farmacológicos são alterar a FC, gerando taquicardia, ressecamento
da boca e inibição da sudorese, seus efeitos são aumentados, conforme aumentado
a concentração do fármaco, como exemplos teremos a exacerbação da dilação da
pupila, juntamente com turvação da visão, pele seca e quente, dificuldade de urinar,
redução da peristalses intestinal.

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

Os antagonistas muscarínicos são usados principalmente para inibir os efeitos

da atividade parassimpática nos tratos respiratório, urinário e TGI, nos olhos e no
coração. No SNC, esses fármacos são usados para o tratamento da doença Parkison.
A maioria das contraindicações, precauções e efeitos adversos são
consequências previsíveis do bloqueio dos receptores muscarínicos: xerostomia,
constipação, visão turva, dispepsia e prejuízos cognitivos. Contraindicações
importantes incluem obstrução do trato urinário, obstrução GI e glaucoma de ângulo
fechado descontrolado, também são contraindicados (ou devem ser usados com
extrema cautela) em pacientes com hiperplasia prostática benigna
• Atropina: gera midríase, diminuição da saliva, diminuição de secreção de suor,
aumentar a FC;
• Escopolamina: diminui efeito e cinetose (ânsia), sendo antiemético, leve
sedação em secreções orais;
• Metilescopalamina: baixa penetração no SNC, tendo efeitos periféricos,
diminuindo secreção oral, reduz espasmo do TGI.

7.2. Antagonistas nicotínicos

Usados principalmente para produzir bloqueio neuromuscular, sendo entao ss
antagonistas nicotínicos, por produzir esse bloqueio nas JNM, sendo classificados em
despolarizantes e não polarizantes
Na escolha de um agente específico, o principal fator considerado é sua
duração de ação – incluindo desde agentes com duração de ação muito longa (d-
tubocurarina, pancurônio) até os de duração intermediária (vecurônio, rocurônio) e
compostos rapidamente degradados (mivacúrio).
Os bloqueadores neuromusculares geralmente são usados para facilitar a
intubação endotraqueal (relaxa as cordas vocais) e relaxar a musculatura esquelética
durante cirurgias (relaxamento de músculos do abdome e diafragma), atuando como
agentes adjuvantes em anestesia.
Os fármacos não despolarizantes são moléculas relativamente volumosas e
rígidas, enquanto os fármacos despolarizantes em geral têm estruturas mais flexíveis
que possibilitam rotações das ligações livres.
Os antagonistas não despolarizantes se ligam no Nm e bloqueiam
competitivamente a ligação da Ach, como a tubocurarina. Os despolarizantes, como

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

o suxametônio, despolarizam a membrana abrindo os canais de modo similar à ACh.

Entretanto, eles persistem mais tempo na junção neuromuscular, principalmente por
sua resistência à AChE. Assim, a despolarização é mais prolongada, resultando em
um breve período de excitação repetitiva que pode provocar excitação muscular
transitória e repetitiva (fasciculações – fase I), seguida de bloqueio da transmissão
neuromuscular e paralisia flácida (fase II).
O bloqueio aparece porque, após uma abertura inicial, os canais de Na+
perijuncionais se fecham e não reabrem enquanto a placa terminal não se repolariza.
Nesse momento, a liberação neuronal de ACh resulta em ligação da ACh aos
receptores da placa terminal que já está despolarizada. Esses canais perijuncionais
fechados mantêm o sinal de despolarização afetando os canais de repolarização e
isolam o restante do músculo da atividade na placa motora.

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

Estudo das vias que envolvem catecolaminas endógenas, como norepinefrina,

epinefrina e dopamina. O SN simpático a principal fonte de produção liberação dessas
catecolaminas, tendo como efeitos fisiológicos, o aumento da FC, da contração
cardíaca, modificação da resistência periférica do sistema arterial, inibição da
liberação de insulina, estimulação da liberação hepática de glicose e aumento da
liberação de ácidos graxos livres pelos adipócitos.
O SNA contribui para a homeostasia por intermédio da ação combinada de
seus ramos simpático e parassimpático, sendo que as catecolaminas são os principais
transmissores da sinalização simpática.

1. Síntese de catecolamina
Modificações no AA tirosina, ocorrendo principalmente nas terminações
nervosas simpáticas e nas celulas cromafinicas. A epinefrina é sintetizada
predominantemente nas células cromafínicas da medula suprarrenal; os neurônios
simpáticos produzem a norepinefrina como seu principal neurotransmissor.
A tirosina é transportada para o interior dos neurônios, e no citoplasma que
ocorre a síntese, por meio do transmissor de AA que utiliza o gradiente de Na+ através
da membrana. Dentro da célula a tirosina é oxidada pela tirosina hidroxilase (TH:
enzima limitadora de velocidade de reação) a di-hidroxifenilalanina (DOPA). A DOPA
é convertida por dexcarboxilase em dopamina, em seguida esta molécula é hidrolisa
pela dopamina-β-hidroxilase, gerando norepinefrina.
Em tecidos que produzem epinefrina, a norepinefrina é metilada pelo
grupamento amino feniletanolamina-N-hidroxilase, produzindo norepinefrina. Nos
tecidos que produzem epinefrina, a
norepinefrina é, em seguida, metilada em seu grupo amino pela
feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT). A expressão desta na medula
suprarrenal depende, em grande parte, das altas concentrações de cortisol que
circulam na medula pelas veias que drenam no córtex suprarrenal.

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

A dopamina é transportada em vesículas sinápticas por um antiportador de

prótons helicoidal, denominado transportador vesicular de monoaminas (TVMA), e no
interior das vesículas, a dopamina é convertida em norepinefrina pela dopamina β-
hidroxilase.
O TVMA1 e o TVMA2 transportam
serotonina (5-HT), histamina e todas as
catecolaminas, porém diferem em sua
expressão, visto que TVMA1 é expresso na
periferia (glândulas adrenais, gânglios
simpáticos), e TVMA2, principalmente no
SNC. Esses transportadores utilizam o
gradiente de prótons da bomba H+-ATPase
na membrana, para concentrar dopamina no
interior da vesícula.
Para estabilizar a pressão osmótica
decorrente do elevado gradiente de
concentração para a norepinefrina através da
membrana vesicular, acredita-se que a
norepinefrina se condense com o ATP.
Consequentemente, ocorre liberação concomitante de ATP e norepinefrina no
processo de exocitose da vesícula.
O ATP e NE são armazenadas em vesículas menores de núcleo denso, e o
neuropeptídio Y, produzido pelo reticulo endoplasmático, é armazenado em vesículas
de grandes de núcleo denso que também podem conter NE. O NPY, ATP e NE com
frequência são coliberados após estimulação do nervo, ainda que em proporções que
mudam com o padrão e a intensidade da estimulação
Na suprarrenal a norepinefrina é transportada ou difunde-se das vesículas de
volta para o citoplasma, onde a PNMT (feniletanolamina-N-metiltransferase) converte-
a em epinefrina. A EPI compreende cerca de 80% das catecolaminas da medula
suprarrenal, e a NE, cerca de 20%. Em seguida, esta é novamente transportada para
dentro das vesículas para armazenamento até sua liberação posterior por exocitose.
Ativação do SN simpático e liberação de catecolaminas são originais por sinais
do SNC, em especial pelo sistema límbico. Neurônios do SNC projetam axônios que

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

fazem sinapses com neurônios pré-ganglionares que liberam Ach ligando a receptores
nicóticos (canal iônico) nos neurônios pós-ganglionares, que formam varicosidades,
que ao chegar o potencial de ação abrem canais de Ca2+ regulados por voltagem,
deflagrando a exocitose das vesículas que contem catecolaminas. A norepinefrina
sofre rápida difusão das terminações nervosas simpáticas e regula localmente as
respostas dos tecidos-alvo (p. ex., tônus do músculo liso) por meio da ativação dos
receptores adrenérgicos expressos nesses tecidos.

2. Recaptação e metabolismo das catecolaminas

As ações das catecolaminas terminam pela captação para o interior do nervo e
das células pós-juncionais e, em menor extensão, por difusão para fora da fenda
sináptica, tendo sua resposta interrompidas por 3 mecanismos distintos.
A recaptação no citoplasma neuronal é mediada por um transportador seletivo,
como o transportador de NE, conhecido como
captação 1, sendo que cerca de 90% de NE é
captada por esse processo, e os 20% restantes
sofrem metabolização local ou difunde para o
sangue. A captação 1, por transportador de
TNE, que é um simporte que utiliza o gradiente
de Na+, limitando, dessa maneira, a resposta
pós-sináptica e
possibilitando aos neurônios reciclar o transmissor para liberação subsequente. No
interior da terminação nervosa, as catecolaminas podem se concentrar ainda mais
pelo TVMA (mesmo da DA). Por conseguinte, o reservatório de catecolaminas
disponível para liberação provém de duas fontes: as moléculas sintetizadas de novo
e as recicladas pela recaptação neuronal.
O metabolismo das catecolaminas envolve a enzima monoamina oxidase
(MAO) e catecol-O-transferase (COMT). A MAO é uma enzima mitocondrial e
expressa na maioria dos neurônios, podendo ocorrer de duas formas MAO-A e MAO-
B, sendo assim a MAO-A degrada preferencialmente 5-HT, NE e DA, enquanto a
MAO-B degrada DA mais rapidamente do que 5-HT e NE. A isoforma MAO-A é
responsável pela detoxificação de substâncias presentes no queijo e no vinho antes

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

de alcançarem a circulação geral. A COMT é uma enzima citosólica expressa

principalmente no fígado.

3. Receptores de catecolaminas
Receptores adrenérgicos são seletivos para NE e epinefrina, e sendo que a
dopamina em altas concentrações podem ativar alguns desses receptores. Estes
foram divididos em três classes principais, denominadas α1, α2 e β.

3.1. Receptores α1 e α2 adrenérgicos autorreceptor (feedback negativo)

Os receptores α1 são mediados por proteínas Gq, que ativam fosfolipase C, que
convertem PIP2 em IP3, do qual imobiliza estoques de Ca2+ intracelular, e DAG, que
ativa proteinoquinase C. A PKC ativa muitos substratos como proteínas de
membranas, canais iônicos, bombas e proteínas trocadoras de íons. Estimulando
fosfolipase A2, ativa cascata do ácido araquidônico, produzindo prostaglandina e
leucotrienos, já a fosfolipase D2 hidrolisa fosfatidilcolina para produzir ácido
fosfatídico, que pode gerar DAG, um cofator para ativar a PKC. Eles são expressos
no músculo liso vascular (vasoconstrição, aumento resistência vascular periférica, que
gera aumento da PA), no músculo liso do trato geniturinário (diminui contração), no
músculo liso intestinal, na próstata, no coração (aumento no ionotropismo e
cronotropismo), no fígado (glicogenólise) e em outros tipos de células. Nas células
vasculares, tal estimulação no receptor aumenta [Ca2+] intracelular, ocasionando
ativação de calmodulina, a fosforilação da cadeia leve de miosina, o aumento da
interação actina-miosina e a contração muscular. Assim receptores α1 aumenta a
resistência vascular periférica, podendo elevar a pressão arterial e redistribuir o fluxo
sanguíneo, utilizado para hipertensão e tratamento de hipertrofia protastica benigna.
O receptor α1A é o principal receptor que causa vasoconstrição em muitos leitos
vasculares, incluindo as seguintes artérias: mamária, mesentérica, esplênica,
hepática, omental, renal, pulmonar e coronariana epicárdica. É também o subtipo
predominante na veia cava e nas veias safena e pulmonar. Juntamente com o receptor
do subtipo α1B, promove o crescimento e a estruturação do coração. O receptor do
subtipo α1B é o mais abundante no coração, ao passo que o α1D é o principal receptor
que causa vasoconstrição na aorta.

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

Os receptores α2, são autorreceptores que são responsáveis por feedback

negativo, regulando a síntese de catecolaminas, assim esses receptores que ativam
proteína Gi (inibitória), podendo inibir a adenilatociclase, diminuindo assim níveis de
AMPc, ativa canais K+, causando hiperpolarização da membrana, e inibe canais de
Ca2+ neuronais. Todos esses efeitos tendem a diminuir a liberação de NE no neurônio-
alvo. Esses receptores são encontrados tanto em neurônios pré-sinápticos quanto nas
células pós-sinápticas, que também atuam como autorreceptores para mediar a
inibição da transmissão simpática por retroalimentação, mas também podem ser
expressos nas plaquetas e nas células β do pâncreas, onde medeiam a agregação
plaquetária e inibem a liberação de insulina, respectivamente.

3.2. Receptores β-adrenérgicos

São divididos em 3 subclasses, denominados β1, β2 e β3, que ativam proteína
Gs (estimuladora), ativando adenilatociclase, aumentando níveis intracelular de
AMPc, que ativa preoteinoquinases, principalmente a A, fosforilando proteínas
celulares e canais iônicos. Esses receptores regulam numerosas respostas
funcionais, incluindo a frequência e a contratilidade cardíacas, o relaxamento do
músculo liso e múltiplos eventos metabólicos em vários tecidos, incluindo os tecidos
hepático, adiposo e do músculo esquelético.
Os receptores β1-adrenérgicos estão localizados principalmente no coração e
nos rins, sendo encontrados principalmente nas células justaglomerulares renais,
onde a ativação do receptor provoca a liberação de renina (aumento da RVP e
volemia, gerando aumento da PA). A estimulação dos receptores β1 cardíacos
provoca aumento tanto no inotropismo (força da contração) quanto no cronotropismo
(frequência cardíaca). O efeito inotrópico é mediado pela fosforilação aumentada dos
canais de Ca2+, incluindo os canais de cálcio no sarcolema e no retículo
sarcoplasmático. O aumento do cronotropismo resulta de um aumento na taxa de
despolarização de fase 4 das células marca-passo do nó sinoatrial. Ambos os efeitos
contribuem para o aumento do débito cardíaco (aumenta PA). Também aumenta a
velocidade de condução no nó atrioventricular (AV), visto que o aumento da entrada
de Ca2+ estimulado pelos receptores β1 aumenta a taxa de despolarização das células
do nó AV.

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

Os receptores β2-adrenérgicos são expressos na musculatura lisa e esquelética

e no fígado. No musculo liso estimula proteína Gs, que ao final fosforila diversas
proteínas contrateis, diminuindo a afinidade com Ca 2+-calmodulina, relaxando a
musculatura. Também a ativação de receptores β2-adrenérgicos pode relaxar o
músculo liso brônquico pela ativação dos canais de K+, independente de Gs, sendo
que a saída de K+ causa hiperpolarização das células, diminuindo a contração
brônquica. Nos hepatócitos, a ativação da proteína desencadeia uma série de eventos
de fosforilação intracelulares, que resultam em ativação da glicogênio-fosforilase e
catabolismo do glicogênio, aumentando níveis plasmáticos de glicose. No músculo
esquelético, a ativação estimula a glicogenólise e promove a captação de K +.
Os receptores β3-adrenérgicos são expressos especificamente no tecido
adiposo. A estimulação desses receptores β3 ocasiona aumento da lipólise.

3.2.1. Regulação da resposta dos receptores

O processo de sinalização é proporcional a quantidade de receptores ativados,
logo a mudança nas densidades desses alteram a eficácia de um agente agonista.
O acúmulo de subunidades βγ na membrana recruta uma quinase do receptor
acoplado à proteína G (GRK). De modo alternativo, a proteinoquinase A e a
proteinoquinase C podem fosforilar proteínas G. O estado fosforilado de uma proteína
G pode ligar-se a outra proteína, denominada β-arrestina, que inibe estericamente a
interação receptor-proteína G, silenciando de maneira efetiva a sinalização do
receptor.

4. Efeitos fisiológicos e farmacológicos das catecolaminas

4.1. Epinefrina (agonista α e β adrenérgicos)
Em baixas concentrações, apresenta efeitos predominantemente β1 e β2 (luta
e fuga), onde β1, aumenta força de contração e DC, já o β2 causa dilatação dos vasos
sanguíneos dos músculos esqueléticos, diminuindo RVP, queda da PA, relaxa
musculo brônquico, e glicose e ácidos graxos na circulação. Ao passo que, em
concentrações mais altas, seus efeitos α1 tornam-se mais pronunciados (crise de
asma, causa vasoconstrição e ação prolongada dos anestésicos locais e crises
anafiláticas).

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

✓ Efeitos na PA: elevação da PA proporcional a dose administrada, por ação

aumenta a força de contração ventricular (ação inotrópica positiva), aumento
da frequência cardíaca (ação cronotrópica positiva), vasoconstrição em muitos
leitos vasculares e por fim a resistência periférica diminui devido a uma ação
dominante sobre os receptores β2 dos vasos na musculatura esquelética.
✓ Efeitos vasculares: atua principalmente nas pequenas arteríolas e nos
esfincteres pré-capilares, diminuindo o fluxo sanguíneo
✓ Efeitos cardíacos: atua diretamente sobre os receptores β1 predominantes no
miocárdio e sobre as células marca-passos e do tecido condutor, aumentando
a FC e o ritmo.
✓ Efeitos sobre os músculos lisos: no geral relaxa a musculatura lisa do TGI,
devido à estimulação dos receptores α e β, relaxa o músculo detrusor da bexiga
em consequência da ativação dos receptores β, dificultando a micção.
✓ Efeitos respiratórios: possui poderosa ação broncodilatadora.
✓ Efeitos metabólicos: aumenta as concentrações de glicose e de lactato no
sangue, pois inibe a secreção de insulina por meio da interação com receptores
α2 e se estimulado receptores β, aumenta a secreção de glucagon via
estimulação dos das células α das ilhotas pancreáticas.
A EPI pode causar inquietação, cefaleia pulsátil, tremor e palpitações. Seus
efeitos terapêuticos é proporcionar alívio emergencial rápido das reações de
hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, a fármacos e outros alergênios. Ela também é
usada para prolongar a ação de anestésicos locais, presumivelmente ao diminuir o
fluxo sanguíneo local e reduzir a absorção sistêmica. Seus efeitos no coração podem
ser utilizados para restaurar o ritmo cardíaco em pacientes com parada cardíaca
devido a várias causas. É também utilizada como fármaco hemostático tópico em
superfícies que sangram.

4.2. Norepinefrina (NE)

Agonista dos receptores α1 e α2, porem baixa afinidade com receptores β2.
Doses excessivas causam hipertensão grave.
✓ Efeitos cardiovasculares: aumenta não apenas a pressão arterial sistólica
(efeito β1), como também a diastólica e a resistência periférica total.

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

Utilizada no tratamento do choque distributivo, onde tem queda no tônus

vasomotor, causando vasodilatação e retenção da volemia. Sendo utilizada em
traumatismo graves, depressão do SNC, dor intensa, bloqueador ganglionar e anti-
hipertensivo.

4.3. Dopamina
NT proeminente do SNC, mas sua administração sistêmica tem pouco efeito
sobre ele, por não atravessar a barreira hematencefalica.
A dopamina ativa um ou mais subtipos de receptores de catecolaminas nos
tecidos periféricos, e o efeito predominante depende da concentração local. Em baixas
doses (< 2mg/Kg por minuto), uma infusão intravenosa contínua atua
predominantemente sobre os receptores dopaminérgicos D1 nos leitos vasculares
renal, mesentérico e coronariano. Esses receptores ativam a adenilciclase nas células
musculares lisas vasculares, com consequente aumento dos níveis de AMPc e
vasodilatação. Com maior velocidade de infusão (2 a 10 mg/Kg por minuto), ela atua
como agente inotrópico positivo por meio da ativação dos receptores β1-adrenérgicos.
Com velocidades ainda mais altas de infusão (> 10 mg/Kg por minuto), ela atua sobre
os receptores α1-adrenérgicos vasculares, causando vasoconstrição.
Utiliza no tratamento do choque cardiogênico e séptico, aumentando o fluxo
hepático, esplacnico e renal.

5. Classes e agentes farmacológicos

5.1. Inibidores da síntese de catecolaminas
Inibição de modo especifico a formação de catecolaminas. A α-metiltirosina,
análogo estrutural da tirosina, transportada nas terminações nervosas, inibe a tirosina-
hidroxilase (1ª enzima), sendo usado, ocasionalmente, no tratamento da hipertensão
associada ao feocromocitoma (tumor de células enterocromafínicas da medula
suprarrenal), mas seu uso clínico é limitado, visto que provoca hipotensão ortostática
significativa e sedação.

5.2. Inibidores do armazenamento das catecolaminas

As catecolaminas provem de síntese nova ou de sua reciclagem. O agente que
inibe seu armazenamento tem efeito a curto prazo, podendo aumentar a liberação das

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

catecolaminas nas terminações sinápticas, ou seja, simpaticomimético, mas em

período mais longo o agente causa depleção nos reservatórios disponíveis, sendo
simpatolítico (inibi atividade simpática).
• Reserpina (anti-hipertensivo) liga ao TVMA, gerando inibição irreversível,
gerando vesículas que perdem capacidade de concentrar e armazenar
epinefrina e DA. Em pequenas doses provoca extravasamento de NT, onde
depois é destruída pela MAO, já em altas doses, superando a concentração de
MAO e acumulo de NT no citoplasma neural, podendo passar para o espaço
sináptico pelo TNE, atuando de modo inverso. Seu efeito adverso é depressão
grave. Portanto, novas vesículas vão precisar ser sintetizada e transportada até
a terminação nervosa para restaurar a função vesicular.
• Tiramina uma amina presente na dieta e metabolizada pela MAO no TGI e
fígado, ela é absorvida no intestino, transportada pelo sangue e captada pelos
neurônios simpáticos, onde é transportada para dentro das vesículas sinápticas
pelo TVMA. Quando ingerida em grandes quantidades ela pode causar
deslocamento agudo da NE vesicular e liberação não vesicular maciça de
norepinefrina das terminações nervosas pela reversão do TNE, gerando crise
hipertensiva. Seu metabolito octopamina (cuja síntese é catalisada pela
dopamina-β-hidroxilase vesicular), pode ser armazenado em altas
concentrações nas vesículas. A inibição da MAO, garante que altas
concentrações NE, exacerbando os efeitos simpáticos como aumento da
hipertensão.
• A guanetidina é ativamente transportada pelo TNE nos neurônios, onde se
concentra nas vesículas transmissoras e desloca a norepinefrina, resultando
em sua depleção gradual. Ela inibe os nervos simpáticos cardíacos,
ocasionando redução do Débito cardíaco, e bloqueia a vasoconstrição mediada
pelo simpático, resultando em diminuição da pré-carga cardíaca. O guanadrel
atua como falso NT, e seus efeitos adversos assemelham com a guanetidina.
• A anfetamina desloca as catecolaminas endógenas das vesículas de
armazenamento, inibe de maneira fraca a MAO e bloqueia a recaptação de
catecolaminas mediada por TNE e TDA. Apesar de sua ligação aos receptores
adrenérgicos pós-sinápticos, a anfetamina tem pouca ação agonista nos
receptores α ou β- adrenérgicos. Ela exerce efeitos acentuados sobre o

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

comportamento, incluindo aumento do estado de alerta, diminuição da fadiga,

depressão do apetite e insônia. Seus efeitos adversos podem ser
consideráveis, incluindo fadiga e depressão após o período de estimulação
central.
• A efedrina, a pseudoefedrina e a fenilpropanolamina ativam vários efeitos
adrenérgicos.
• O metilfenidato, análogo estrutural da anfetamina, é amplamente usado em
psiquiatria para tratamento do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade
(TDAH) em crianças; acredita-se que seu principal efeito esteja relacionado
com aumento da atenção.

5.3. Inibidores da recaptação de catecolaminas

Podem exercer efeito simpaticomimético agudo e poderoso, prolongando o
tempo de permanência do neurotransmissor liberado na fenda sináptica. A cocaína é
um potente inibidor do TNE, usado como anestésico local, promovendo vasocontrição
por inibir a captação de NE. Os antidepressivos tricíclicos (ATC: amitriptilina,
nortriptilina) inibem a recaptação de norepinefrina mediada pelo TNE nas terminações
pré-sinápticas, possibilitando, assim, o acúmulo de norepinefrina na fenda sináptica.

5.4. Inibidores do metabolismo das catecolaminas

Os inibidores da monoamixa oxidase (iMAO) impedem a desaminação
secundária das catecolaminas transportadas para as terminações pré-sinápticas ou
captadas em tecidos, aumentando a concentração das catecolaminas em vesículas
pré-sinapticas. Temos agentes não seletivos, atuam em ambas as MAOs, como
fenilzina, iproniazida e trinicilpromina e inibidores seletivos incluem a clorgilina,
seletiva para a MAO-A, e a selegilina, seletiva para a MAO-B. Brofaromina,
befloxatona e moclobemida são inibidores reversíveis mais recentes da MAO-A. O uso
concomitante de IMAO e inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
também está contraindicado, visto que podem precipitar a síndrome serotoninérgica,
caracterizada por inquietação, tremores, convulsões e, possivelmente, coma seguido
de morte.

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

5.5. Agonistas
Devido à importância dos receptores adrenérgicos na mediação do tônus
vascular, do tônus do músculo liso e da contratilidade cardíaca, os agonistas e
antagonistas seletivos desses receptores constituem a base da terapia para
hipertensão, asma, cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca e outras condições.

5.5.1. Agonistas α-adrenérgicos

Os agonistas adrenérgicos α1-seletivos aumentam a resistência vascular
periférica, portanto mantêm ou elevam a pressão arterial. Esses fármacos também
podem causar bradicardia sinusal por meio da ativação de respostas vagais reflexas
mediadas por barorreceptores.
• Metoxamina: tratamento de choque
• Fenilefrina, oximetazolina e tetra-hidrozolina: diminuem a contração do
músculo liso vascular, diminuindo a congestão nasal e hiperemia oftálmica.
• Clonidina: agonista de receptor α2, produz redução da pressão arterial por meio
de sua ação nos centros vasomotores do tronco encefálico, suprimindo a
descarga simpática na periferia, mas seus efeitos adversos incluem
bradicardia, boca seca e sedação. Usado para tratamento a abstinência de
drogas
• α-metildopa: precursor (profármaco) do agonista α2, α-metilnorepinefrina,
sendo que enzimas endógenas catalisam a reação e a α-metilnorepinefrina é
então liberada pela terminação nervosa adrenérgica, onde pode atuar em nível
pré-sináptico como agonista α, diminuindo a descarga simpática no SNC, e
redução da pressão arterial.

5.5.2. Agonistas β-adrenérgicos

A estimulação dos receptores β1-adrenérgicos provoca aumento da frequência
cardíaca e da força de contração do músculo cardíaco, resultando em aumento do
débito cardíaco, enquanto a estimulação dos receptores β2-adrenérgicos causa
relaxamento do músculo liso vascular, brônquico e gastrintestinal.
• Isoproterenol: agonista β não seletivo, diminuindo a resistência vascular
periférica e a pressão arterial diastólica (efeito β2), enquanto a pressão arterial
sistólica permanece inalterada ou ligeiramente elevada (efeito β1). É um agente

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 Gabriela Marcello Tagliani – 3ª Etapa C

inotrópico positivo (aumenta a contratilidade cardíaca) e cronotrópico (aumenta

a frequência cardíaca), ocorre aumento do débito cardíaco. Pode ser usado
para aliviar a broncoconstrição na asma (efeito β2). Entretanto, como é um
ativador não seletivo dos receptores β1 e β2-adrenérgicos, seu uso para alívio
da broncoconstrição é frequentemente acompanhado de efeitos adversos
cardíacos.
• Dobutamina: apresentam efeitos diferentes dependendo do esteroisomero da
mistura racêmica. O isômero (–) atua como agonista α1 e β1 fraco, enquanto o
isômero (+), como antagonista α1 e agonista β1 potente. As propriedades de
agonista α1 e de antagonista anulam-se efetivamente quando se administra a
mistura racêmica, e o resultado é aquele produzido por um agonista β1 seletivo.
Apresenta efeitos inotrópicos mais proeminentes do que os cronotrópicos,
resultando em aumento da contratilidade e do débito cardíaco.

5.5.2.1. Agonistas seletivos dos receptores β2-adrenérgicos

Alguns dos principais efeitos adversos dos β-agonistas no tratamento da asma
ou da DPOC são causados por estimulação dos receptores β1 no coração. Foram
desenvolvidos fármacos β2-sele-tivos para evitar esses efeitos.
Uma segunda estratégia que aumenta a utilidade de vários fármacos β2-
seletivos no tratamento da asma e da DPOC são modificações estruturais que
resultam em menor velocidade de metabolismo e aumento da biodisponibilidade oral.
Os agonistas β2-seletivos mostram-se valiosos no tratamento da asma, com
capacidade reduzida em produzir efeitos no coração. A especificidade ao pulmão foi
potencializada quando sua administração se deu por aerossóis, diminuindo a
quantidade de fármaco na circulação sistêmica. Os efeitos mais importantes desses
agentes consistem em relaxamento do músculo liso brônquico e diminuição da
resistência das vias respiratórias. Entretanto, os agonistas β2-seletivos não são
totalmente específicos para os receptores β2 das vias respiratórias, e os efeitos
adversos podem incluir tremor do músculo esquelético (por estimulação β2) e
taquicardia (por estimulação β1).
Agonistas β2-adrenérgicos de ação curta
• Orciprenalina, também conhecida como metaproterenol, junto com a
terbutalina e o fenoterol, pertence à classe estrutural dos broncodilatadores. A

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orciprenalina é resistente à metilação pela COMT. Efeitos observados em

poucos minutos após inalação e persistem por varias horas. Para
administração oral o inicio é mais lento, mas os efeitos duram de 3 a 4h. Usada
no tratamento de longa duração das DPOC e asma, e broncoespasmo agudo.
• Salbutamol: agonista β2-seletivos, com uso terapêutico igual terbutalina,
podendo ser inalado, em 15 minutos produz broncodilatação e persiste por 3 a
4 h ou por via oral, que retarda o parto prematuro.
• Terbutalina: broncodilatador β2-seletivo, por inalação a atividade persiste por 3
a 6h, por uso oral em torno de 1 a 2h. Usada para o tratamento prolon-gado de
doenças obstrutivas das vias aéreas e o broncospasmo agudo;
• Fenoterol: β2-seletivo, após inalação tem ação rápida se mantendo de 4 a 6 h,
associada a disritmia e efeitos cardíacos em receptores β1.

β2-agonistas de ação longa

• Salmeterol: β2-seletivos com duração prolongada, acima de 12h. melhora
função pulmonar e da qualidade de vida para pacientes com DPOC
• Metaproterenol: atuam em receptores β2-seletivos e são usados na DPOC e
do broncospasmo agudo.

5.6. Antagonista dos receptores

5.6.1. Antagonistas α-adrenérgicos
Os antagonistas α-adrenérgicos bloqueiam a ligação das catecolaminas
endógenas aos receptores α1 e α2-adrenérgicos. Eles provocam vasodilatação,
redução da pressão arterial e diminuição da resistência periférica. O reflexo
barorreceptor procura habitualmente compensar a queda da pressão arterial,
resultando em aumentos reflexos da frequência cardíaca e do débito cardíaco.
• Fenoxibenzamina (hipertensão e HPB): bloqueia irreversivelmente tanto
receptores α1 e α2, além disse inibe recaptação de catecolaminas tanto nas
terminações nervosas como em tecidos extraneuronais.
• Fentolamina: antagonista não seletivo e reversível dos receptores α-
adrenérgicos, bloqueando a vasoconstrição mediada pelos receptores α-
adrenérgicos causando hipertensão grave.

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• Prazosina (anti-hipertensivo): maior afinidade com receptores α1 do que com o

α2, em arteríolas e veias resulta em diminuição da resistência vascular
periférica e dilatação dos vasos venosos (de capacitância), diminuindo o efeito
o retorno venoso ao coração. Deve ser manejado em pequenas doses de início,
evitando a hipotensão postural e sincope. Outros agentes dessa classe incluem
a terazosina e a doxazosina, apresentam meia-vida mais longa do que a
prazosina, possibilitando dosagem menos frequente.
• Tansulosina: receptores α1-adrenérgicos medeiam a contração do músculo liso
tanto geniturinário quanto vascular, alguns antagonistas α1 tiveram aplicação
clínica no tratamento sintomático da hiperplasia prostática benigna (HPB).
Assim esse fármaco é antagonista relativamente seletivo dos receptores α1A,
do qual por ser seletivo diminui a hipotensão ortostática.
• Iombina (disfunção erétil): bloqueio seletivo dos autorreceptores α2, podendo
resultar em liberação aumentada de NE, com estimulação subsequente de
receptores β1 cardíacos e receptores α1 da vasculatura periférica, mas
também provocam aumento da liberação de insulina por meio de bloqueio dos
receptores α2 nas ilhotas do pâncreas, suprimindo a secreção de insulina.

5.6.2. Antagonistas β-adrenérgicos

Bloqueiam as ações cronotrópicas e inotrópicas positivas das catecolaminas
endógenas nos receptores β1, resultando em diminuição da frequência cardíaca e da
contratilidade do miocárdio. Esses fármacos reduzem a pressão arterial em pacientes
hipertensos e seu efeito a longo prazo provoca queda da resistência vascular
periférica. Tanto a diminuição da resistência vascular periférica quanto a do débito
cardíaco contribuem para o efeito anti-hipertensivo desses fármacos. Os antagonistas
não seletivos dos receptores β-adrenérgicos também bloqueiam os receptores β2 no
músculo liso brônquico, podendo causar broncoconstrição potencialmente fatal em
pacientes com asma. Além disso, o bloqueio não seletivo dos receptores β pode
mascarar os sintomas de hipoglicemia em pacientes diabéticos.
Divididos em antagonistas β não seletivos, antagonistas β não seletivos com
ação concomitante como antagonistas α1, agonistas parciais β-adrenérgicos e
antagonistas β1-seletivos.

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• Propranolol, nadolol e timolol: não seletivos para receptores β, usado por

muitos anos em tratamento de hipertensão e angina. Propranolol usado para
hipertensão, mas também em DPOC, devendo tomar cuidado ao utilizar com
asmáticos. O nadolol eficaz na prevenção do sangramento de varizes
esofágicas em pacientes com cirrose. Já o timolol utilizado no tratamento do
glaucoma. Também tem o pembutolol nesta classe e o levobunolol e o carteolol
são β-bloqueadores não seletivos indicados para administração em gotas
oftálmicas no tratamento do glaucoma.
• Labetalol e carvedilol: bloqueiam os receptores α1, β1 e β2. O bloqueio dos
receptores α1 tende a diminuir a resistência periférica; o bloqueio β também
contribui para redução da pressão arterial. A hepatite medicamentosa é um
efeito adverso do labetalol. Embora o carvedilol é eficaz na hipertensão, e no
tratamento da insuficiência cardíaca com diminuição da função sistólica.
• Pindolol: agonista parcial dos receptores β1 e β2, bloqueando a ação da
NE endógena nos receptores β1, utilizado no tratamento da hipertensão, mas
também provoca estimulação parcial dos receptores β1, resultando em menor
redução global da FC em repouso e da PA, em comparação com aquela
produzida por antagonistas β puros. Depende da quantidade da concentração
de NE. O acebutolol também é um agonista parcial do receptor β1- adrenérgico,
mas não exerce efeito em receptores β2, usado para hipertensão.
• Acebutolol: Agonista parcial nos receptores β1- adrenérgicos; todavia, não
exerce nenhum efeito sobre os receptores β2 e também é usado no
tratamento da hipertensão.
• Esmolol, metoprolol, atenolol e betaxolol: antagonistas adrenérgicos β1-
seletivos. A meia vida de eliminação constitui a principal característica que
diferencia esses agentes. O esmolol tem t 1/2 curta (3 a 4 min), enquanto o
metoprolol e o atenolol t 1/2 intermediárias (4 a 9 h). Em virtude de sua meia-
vida curta, o esmolol pode ser mais seguro em pacientes instáveis que
necessitam de bloqueio β. O nebivolol é um novo antagonista adrenérgico β1-
seletivo, promovendo vasodilatação por meio da liberação de NO das células
endoteliais.
Os efeitos adversos podem ser o agravamento da broncoconstrição em
pacientes com asma, redução do DC em pacientes com insuficiência cardíaca

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descompensada ou comprometimento potencial da recuperação da hipoglicemia em

pacientes diabéticos que fazem uso de insulina. Embora os antagonistas adrenérgicos
β1-seletivos tenham menos tendência a bloquear os receptores β2 no músculo liso
brônquico, a seletividade desses fármacos é modesta e pode não constituir proteção
clinicamente confiável contra os efeitos adversos. Com a administração crônica de
antagonistas dos receptores β, podem ocorrer adaptações farmacológicas que
deixarão as células hipersensíveis às catecolaminas se o fármaco for interrompido
subitamente.

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