CICLO MENSTRUAL

 INTRODUÇÃO

-Define-se ciclo menstrual normal como aquele com 28 ± 7 dias, fluxo

durando 4 ± 2 dias, e perda média de 20 a 60 mL de sangue. Por
convenção, o primeiro dia de sangramento vaginal é considerado o
primeiro dia do ciclo menstrual.
-Quando observado sob a perspectiva da função ovariana, o ciclo
menstrual pode ser definido em Fase Folicular pré-ovulatória e Fase
Lútea pós-ovulatória. As fases correspondentes no endométrio
denominam-se Fase Proliferativa e Fase Secretora.
-Para a maioria das mulheres, a fase lútea do ciclo menstrual é estável,
durando entre 13 e 14 dias. Consequentemente, variações no período do
ciclo normal geralmente resultam de variações na duração da fase
folicular.

 EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-GÔNADAS

-O clico menstrual é consequência da interação entre três entidades

anatômicas: hipotálamo (desempenha papel central), hipófise, ovário e
útero, por meio da relação de feedback entre a secreção ovariana e o eixo
hipotálamo-hipófise.
-O útero desempenha um papel eminentemente passivo, apesar de sua
importância na concepção.

+HIPOTÁLAMO
-Seus neurônios são especialmente importantes na produção dos
hormônios: hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), hormônio
liberador do hormônio de crescimento (GHRH), hormônio liberador
de corticotrofinas (CRF), hormônio liberador de tireotrofinas (TRH).
-Em relação à produção do GnRH, o hipotálamo é influenciado tanto por
sinais extrínsecos e intrínsecos ao SNC, quanto pelo controle do ovário. A
influência exercida pela secreção ovariana sobre o hipotálamo é
denominada de feedback, sendo este positivo quando os esteroides
ovarianos estimulam a produção do GnRH, e negativo quando a
secreção ovariana inibe a produção do GnRH. Além disso, o próprio
GnRH controla sua produção, agindo diretamente no hipotálamo, então
quando está disponível em grande quantidade ele atua reduzindo sua
produção, já quando está presente em níveis baixos, age estimulando sua
liberação. Tem papel obrigatório no controle da secreção de
gonadotrofinas, como o próprio nome indica. É responsável pela indução
da liberação destas substâncias pela hipófise anterior.
-Quanto à função reprodutiva, o GnRH é o principal hormônio. Na
mulher, ele é liberado de uma forma pulsátil, sendo sua periodicidade e
amplitude críticas para determinar a liberação correta e fisiológica do
FSH e LH (produzidos na adenohipófise). Na menina, o centro
hipotalâmico encontra-se bloqueado até o período da puberdade,
quando ocorre sua liberação por razões ainda não bem estabelecidas,
supondo-se haver a participação de fatores ambientais, dos opioides
endógenos, do peso corporal e da quantidade de gordura corporal,
entre outros.

+HIPÓFISE
-É dividida em Adeno-Hipófise e Neuro-Hipófise. A adeno-hipófise é
responsável pela secreção dos hormônios folículo-estimulante (FSH) e
luteinizante (LH), hormônio estimulante da tireoide (TSH), hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH), hormônio de crescimento (GH) e
prolactina (PRL). Já a neuro-hipófise secreta ocitocina e vasopressina
(ADH).
-O GnRH age nas células gonadotróficas da hipófise anterior (adeno-
hipófise), estimulando-as a sintetizar e secretar na corrente sanguínea tanto
o FSH quanto o LH. No entanto, a secreção de LH é, essencialmente,
caracterizada por um pico no meio do ciclo menstrual. Já a secreção de
FSH caracteriza-se por um aumento na fase folicular inicial, um platô na
fase lútea e acentuada elevação na fase lútea tardia. Ou seja, as
gonadotrofinas são secretadas de forma pulsátil, com frequência e
amplitude que variam de acordo com a fase do ciclo. Os hormônios
esteroides, como o estradiol e a progesterona, ou fatores ovarianos não
esteroides, como a inibina, são os moduladores da secreção de LH e
FSH.
+OVÁRIOS
-O ovário em funcionamento normal sintetiza e secreta hormônios
esteroides sexuais – estrogênios, androgênios e progesterona – com
padrão de controle preciso que, em parte, é determinado pelas
gonadotrofinas hipofisárias, FSH e LH.
-Os hormônios esteroides sexuais desempenham papel importante no ciclo
menstrual preparando o útero para implantação do óvulo fertilizado. Se
a implantação não ocorrer, a esteroidogênese ovariana declina, o
endométrio degenera e ocorre a menstruação.

+ÚTERO
-A parede uterina consiste em três camadas: serosa, a camada mais
externa; miométrio, constituído de músculo liso; e endométrio, a camada
mais interna, subdividida em estroma e glândulas. As alterações cíclicas,
induzidas pelos hormônios ovarianos, só se manifestam na camada mais
superficial endométrio.

 FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL

-Podemos dividir, de uma forma didática, o ciclo menstrual em dois ciclos

que interagem e são interdependentes: Ovariano e Endometrial
(menstrual).

1. CICLO OVARIANO

-O ciclo ovariano pode ser dividido em três fases: Fase Folicular, Fase
Ovulatória e Fase Lútea.

+FASE FOLICULAR
-A fase folicular, ou proliferativa, é a primeira fase do ciclo menstrual, e
ocorre do primeiro dia da menstruação até o dia do pico de LH. O sinal
para o recrutamento folicular inicia-se na fase lútea do ciclo anterior,
com a diminuição da progesterona, do estradiol e da inibina A. Como
consequência, o feedback negativo sobre o FSH é liberado, observa-se
então seu aumento nos primeiros dias da fase folicular. Esse aumento é o
sinal para o recrutamento folicular.
-Durante essa fase, ocorre uma sequência ordenada de eventos, que
assegura que um número apropriado de folículos se desenvolva e esteja
pronto para a ovulação. O resultado final desse desenvolvimento folicular
é, comumente, um único folículo maduro viável, o qual passará pelos
estágios de folículo primordial, folículo primário, folículo pré-antral,
antral e pré-ovulatório. Esse processo ocorre ao longo de 10 a 14 dias. A
duração do ciclo menstrual é determinada pela variação na duração da
fase folicular, ou seja, o tempo necessário para que o folículo se
desenvolva e atinja sua maturidade.
-O desenvolvimento folicular inicia-se com os Folículos Primordiais
gerados durante a vida fetal. Esses folículos nada mais são que oócitos
suspensos na primeira divisão meiótica, circundados por uma camada
única de células granulosas achatadas. No estágio seguinte do
desenvolvimento, as células da granulosa se tornam cuboides e aumentam
em número para formar uma camada pseudoestratificada. Nesse
momento, o folículo é denominado Folículo Primário. Uma importante
mudança que ocorre nessa fase é a diferenciação das células do estroma em
teca interna e teca externa, que independe da estimulação pelas
gonadotrofinas. Há um padrão de crescimento limitado, que pode ser
rapidamente seguido de atresia.
-Quando ocorre um crescimento folicular final e aumento significativo
no número de células da granulosa, incentivado pelo FSH, surge o
Folículo Secundário ou Pré-Antral. Caracteristicamente, nesse estágio,
células da granulosa tornam-se cuboidais e apresentam-se em várias
camadas. Secretam uma matriz glicoproteica, chamada de zona pelúcida.
As células da granulosa do folículo pré-antral são capazes de sintetizar
todas as três classes de esteroides, no entanto, são produzidos
significativamente mais estrogênios.
-A produção de estrogênio pelo folículo pré-antral é explicada pelo sistema
de duas células, duas gonadotrofinas. Nos folículos pré-antrais e antrais,
os receptores para o LH estão presentes apenas nas células da teca, e os
receptores para o FSH apenas nas células da granulosa. As células da
teca, a partir da entrada do colesterol induzida pelo LH, são capazes de
produzir androgênios, que são transportados às células da granulosa e lá
são convertidos em estrogênios, através da aromatização induzida pelo
FSH.
-Com o desenvolvimento em curso, e sob a influência sinérgica do
estrogênio e do FSH, ocorre um aumento na produção do líquido
folicular, que começa a se acumular entre as células da granulosa, que
posteriormente se une, formando uma cavidade cheia de líquido rico em
estrogênios produzidos pelas células da granulosa, essa cavidade é
conhecida como antro. O folículo passa então a ser denominado Folículo
Terciário ou Antral. As células da granulosa que circundam os oócitos
passam a ser chamadas de cumulus ooforus. O folículo que possui a maior
taxa de proliferação da granulosa, contém concentrações de estrogênio
mais elevadas e, consequentemente, possui oócitos de melhor qualidade.
-No estágio final do desenvolvimento folicular, as células da granulosa
tornam-se maiores e as da teca ricamente vascularizadas, e o folículo é
então denominado de Pré-ovulatório. Aproximando-se da maturação, o
folículo pré-ovulatório produz quantidades cada vez maiores de
estrogênio. Durante a fase folicular tardia, o estrogênio eleva-se
rapidamente, atingindo seu pico cerca de três dias antes da ovulação. O
início do pico de LH ocorre um dia depois que o pico de estrogênio é
atingido.
-Atuando através de seus receptores, o LH promove luteinização das
células da granulosa no folículo dominante, resultando na produção de
progesterona. Há, então, um pequeno aumento na produção de
progesterona que começa a ser detectado 12 horas antes da ovulação, e
receptores para esse esteroide começam a surgir nas células da granulosa.
A progesterona facilita o feedback positivo do estrogênio, agindo
diretamente na hipófise e contribuindo para a elevação do FSH e do
LH, observada no meio do ciclo menstrual. As células da teca dos
folículos em atresia, sob ação do LH, aumentam a produção de androgênio,
elevando os níveis deste no plasma.

+FASE OVULATÓRIA
-A ovulação acontece como consequência da ação simultânea de diversos
mecanismos que ocorrem no folículo dominante, estimulando sua
maturação e induzindo a rotura folicular. Somente o folículo que atinge
seu estágio final de maturação é capaz de se romper. O marcador
fisiológico mais importante da aproximação da ovulação é o pico do LH
no meio do ciclo, o qual é precedido por aumento acelerado do nível de
estrogênio. O pico de estradiol estimula o pico de LH e,
consequentemente, a ovulação. O início do pico de LH ocorre 32 a 36
horas antes da ovulação.
-Dentro do microambiente do oócito ocorrem três fenômenos: O oócito
permanece em meiose I até a onda de LH, quando ocorre a retomada
da meiose e o oócito torna-se apto para fertilização. Portanto, o pico de
LH faz o oócito reassumir a meiose, estimula a síntese de prostaglandinas
e luteiniza as células da granulosa que, por sua vez, sintetizam a
progesterona. Esse processo de retomada da meiose é mais uma interrupção
da inibição do que propriamente um fenômeno estimulado. O oócito
reassume a maturação nuclear, acontece a transição da prófase I para a
metáfase I e a extrusão do primeiro corpúsculo polar na metáfase II. A
meiose só se completa após a penetração do espermatozoide e a
liberação do segundo corpúsculo polar. Um pequeno aumento da
progesterona ocorre 12 a 24 horas antes da ovulação. Esse aumento da
progesterona antes da ovulação tem importância na indução da onda de
FSH e LH, pelo aumento do feedback positivo do estradiol na ação
desses hormônios. O pico do FSH acompanhado do LH não ocorre sem um
aumento pré-ovulatório nos níveis da progesterona. Além de seus efeitos
centrais, a progesterona aumenta a distensibilidade da parede folicular.
A parede torna-se delgada e estirada, e a expulsão do oócito ocorre após a
ação de enzimas proteolíticas que digerem o colágeno. A produção dessas
enzimas é induzida pela ação das gonadotrofinas (LH e FSH) e da
progesterona. O processo de ovulação é comparado a uma reação
inflamatória, na medida em que ambos envolvem componentes, como
neutrófilos, histamina, bradicinina, enzimas e citocinas.
-Paralelamente às mudanças estruturais que ocorrem durante o processo
ovulatório, que envolvem a ação das proteases, ocorrem modificações
importantes no fluxo sanguíneo do ovário. A rotura folicular se
acompanha de eliminação do óvulo e do líquido folicular para a
cavidade peritoneal. Pode haver uma irritação local e, consequentemente,
a dor abdominal referida por algumas mulheres. Tão logo isso ocorra, o
óvulo é apreendido pelas fímbrias tubárias, e fica à mercê dos
movimentos das tubas e do epitélio ciliar.

+FASE LÚTEA
-Uma vez liberado o oócito, a estrutura dominante passa a se chamar
corpo lúteo. Antes da ruptura do folículo e liberação do óvulo, as células
da granulosa começam a aumentar de tamanho e assumem um aspecto
caracteristicamente vacuolado, associado ao acúmulo de um pigmento
amarelado, a luteína. O aumento na vascularização local favorece o
aporte do LDL-colesterol, substrato importante na síntese de
progesterona. Sob influência de fatores que induzem a angiogênese, os
capilares penetram na granulosa, atingem a cavidade central e, usualmente,
preenchem-na com sangue. O funcionamento lúteo normal requer um
desenvolvimento folicular pré-ovulatório adequado, sobretudo um estímulo
apropriado de FSH e um ininterrupto apoio tônico do LH, o que resulta
em síntese e secreção adequada de estradiol e progesterona.
-A cada pulso de LH existe um aumento na concentração de
progesterona. A progesterona atua tanto centralmente quanto no interior
do ovário, na supressão de novos crescimentos foliculares. Esses pulsos de
LH são maiores no início da fase lútea e diminuem gradativamente até
valores baixos na fase lútea tardia, que favorece a atuação de fatores que
levam à luteólise. Como consequência, o corpo lúteo entra em processo de
degeneração. Caso ocorra gravidez, o hCG mantém o funcionamento
lúteo até que a esteroidogênese placentária se estabeleça plenamente.

2. CICLO ENDOMETRIAL

-O endométrio pode ser dividido, do ponto de vista morfológico, na

camada funcional, que compreende os dois terços superiores, e na
camada basal, que compreende o terço inferior. A finalidade da camada
funcional é preparar-se para a implantação do embrião em fase de
blastocisto. Na fase proliferativa do ciclo menstrual, a produção aumentada
de estrógenos provoca a reconstrução e o crescimento do endométrio. Na
fase anterior, a descamação menstrual provocará a perda tecidual que será
reconstituída nesta fase.
-As glândulas representam a porção mais responsiva do endométrio à ação
estrogênica. A princípio, elas são estreitas e tubulares, revestidas por
células de epitélio colunar baixo. Mitoses tornam-se proeminentes e
observa-se a pseudo-estratificação, as glândulas tornam-se alongadas e
um pouco tortuosas. Um revestimento epitelial contínuo é formado de
face para a cavidade endometrial.
-O ciclo endometrial pode ser dividido em três fases histológicas,
determinadas pelos diferentes estímulos dos hormônios produzidos pelos
ovários: endométrio menstrual, endométrio proliferativo, endométrio
secretor.
-O endométrio menstrual caracteriza-se por uma ruptura irregular do
endométrio, que ocorre pela interrupção da secreção das glândulas
endometriais na ausência de implantação embrionária. Essa sequência de
eventos ocorre devido ao término da vida funcional do corpo lúteo, o que
ocasiona a redução da produção de estrogênio e progesterona. O fluxo
menstrual é um resultado dos efeitos combinados da vasoconstricção
prolongada, colapso tecidual, estase vascular e reparação induzida pela
ação estrogênica. A camada basal do endométrio permanece intacta, e
pode assim iniciar a reparação da camada funcional.
-O endométrio proliferativo corresponde à fase folicular no ovário.
Após três a quatro dias de menstruação, o endométrio inicia sua
regeneração, e cresce rapidamente em resposta ao estímulo estrogênico.
-O endométrio secretor corresponde à fase lútea no ovário. Caracteriza-
se pela atuação da progesterona produzida pelo corpo lúteo em
contraposição à ação estrogênica. Nesse mesmo período, a atividade
secretora das glândulas costuma ser máxima e o endométrio já se
encontra preparado para a implantação do blastocisto.