Benzodiazepnicos: uso clnico e perspectivas

Benzodiazepines: clinical use and future

Fernando Morgadinho Santos Coelho

Neurologista, especialista em Medicina do Sono e mestre pela Escola Paulista de Medicina - Universidade Federal de So Paulo (EPM-Unifesp). Mdico do Setor de Urgncias do Hospital Israelita Albert Einstein.

Rosilene Motta Elias

Nefrologista, doutora pelo HC-USP-So Paulo, mdica assistente do Servio de Hemodilise do Hospital das Clnicas - So Paulo.

Dalva Poyares
Neurologista, especialista em Medicina do Sono, doutora pela EPM-Unifesp. Docente da Disciplina de Medicina e Biologia do Sono do Departamento de Psicobiologia da EPM-Unifesp.

Mrcia Pradella-Halliman
Neurologista, especialista em Medicina do Sono. Doutora pela EPM-Unifesp. Mdica assistente do Instituto do Sono.

Lia Rita Azeredo Bittencourt

Pneumologista, especialista em Medicina do Sono, doutora pela EPM-Unifesp. Docente da Disciplina de Medicina e Biologia do Sono do Departamento de Psicobiologia da EPM-Unifesp.

Srgio Tufik
Especialista em Medicina do Sono. Doutor pela EPM-Unifesp. Chefe e docente da Disciplina de Medicina e Biologia do Sono do Departamento de Psicobiologia da EPM-Unifesp. Endereo para correspondncia: Rua Xavier Curado, 351 - Apto. 204 - Ipiranga - CEP 04210100 - So Paulo - SP. Email: fernandomorgadinho@hotmail.com Recebido para publicao em 12/2005. Aceito em 01/2006. Copyright Moreira Jr. Editora. Todos os direitos reservados.

Unitermos: benzodiazepnicos, mecanismo de ao, efeitos, uso racional. Unterms: benzodiazepines, action mechanism, effects, rational use.

Sumary Benzodiazepines (BZD) are drugs used for anxiety and insomnia in the practical clinic, being able to be used in up to 20% of the population. The BZD drugs diminish the anxiety, moderate the excitement and calm the patient. The action mechanism is based on performance in the systems of neurotransmission of acid gamma aminobutiric (GABA). The BZD improve the efficiency of sleep for diminishing its latency, to increase the total time of sleep and for diminishing the number of arousal during the night. Although of safe use, problems as dependence, tolerance and it is described. For these reasons the good orientation to the patient and the follow up of the patient in BZD use is important.

Numerao de pginas na revista impressa: 196 200 Resumo Os benzodiazepnicos (BZD) so drogas hipnticas e ansiolticas bastante utilizadas na prtica clnica, podendo ser usados em at 20% da populao, dependendo da faixa etria. As drogas ansiolticas diminuem a ansiedade, moderam a excitao e acalmam o paciente. O mecanismo de ao se baseia na atuao nos sistemas inibitrios de neurotransmisso do cido-gama-amino-butrico (GABA), alm de provvel ao direta na induo do sono no REM. Os hipnticos e ansiolticos tipo BZD melhoram a eficincia do sono por diminuir sua latncia, aumentar o tempo total de sono e por diminuir o nmero de despertares durante a noite. Embora de uso seguro, problemas como dependncia, tolerncia e abuso so descritos. Por essas razes se preconiza a boa orientao ao paciente, com avaliao precisa da indicao e a cuidadosa monitorizao do paciente em uso de BZD. Introduo As drogas hipnticas e ansiolticas so bastante utilizadas na prtica clnica, sendo superadas em prescries mdicas para medicamentos utilizados em doenas cardiovasculares(1). Estudos demonstram que ao redor de 10% a 20% da populao fazem uso de hipnticos ou ansiolticos em algum momento da vida(1,2). Drogas ansiolticas diminuem a ansiedade, moderam a excitao e acalmam o paciente. Os hipnticos induzem e mantm o sono(2). O primeiro grupo de substncias a ser utilizado na prtica mdica para insnia foi o dos barbitricos com o fenobarbital. Efeitos colaterais com ao depressora do sistema nervoso central (SNC) foi um empecilho para sua boa aceitao em uso clnico ambulatorial de rotina(1). O efetivo uso clnico de ansiolticos e hipnticos aconteceu na dcada de 60 do sculo passado, iniciando-se com a bromida, hidrato de cloral, paraldedo e do sulfonal, alm do etanol, utilizado desde as civilizaes mais antigas. Apesar de terem sido muito usadas, essas substncias continuavam a desencadear efeitos colaterais importantes. Mais tarde, novas drogas foram sendo desenvolvidas com menor potencial de toxicidade e menos efeitos colaterais, o que facilitou o manejo clnico(1). Em 1957, com o desenvolvimento do clorperidxido, foi iniciada a era dos BDZ (Figura 1). Os benzodiazepnicos so drogas de ao direta do SNC e com menos efeitos colaterais com ao: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Relaxante muscular; Hipntica; Sedativa; Anticonvulsivante; Bloqueio neuromuscular em doses elevadas; Dilatao coronariana.

Vrios tipos de BDZ foram desenvolvidos com maior ou menor tempo de ao, assim como variaes no potencial hipntico ou sedativo(3-5) (Figura 2).

Na dcada de 90 passaram a ser utilizados, na prtica clnica, novo grupo de hipnticos, os derivados imidazopiridinos, com vantagens em relao aos BDZ, tais como: manuteno da estrutura do sono, menor tolerncia e dependncia, alm de melhor adequao de meia-vida para uso clnico(6) (Tabela 1). O uso de ansiolticos e hipnticos, benzodiazepnicos ou no, foi disseminado nas ltimas dcadas por: 1. Aumento de distrbios do humor com ansiedade; 2. Fcil posologia; 3. Maior segurana; 4. Dependncia; 5. Melhor conhecimento da classe mdica e da populao sobre a importncia do sono e de suas doenas como: insnia, parassnias, dentre outras(6).

Figura 1 - Representao qumica de grupo diazepnico e suas variaes.

Objetivos 1. Realizar uma breve reviso da literatura. 2. Comentar o uso racional das drogas ansiolticas e hipnticas tipo BZD na prtica clnica diria, alm do uso racional em distrbios do sono. Mecanismos de ao dos hipnticos e ansiolticos A ao desse grupo de substncias se caracteriza pela ao no sistema de neurotransmisso do cido gama-amino-butrico (GABA), que o principal sistema de neurotransmisso inibitria do SNC(6). O GABA e seus agonistas, como BDZ, barbitricos, derivados imidazopiridinos, alm do lcool, agem em uma estrutura transmembrana do receptor GABA denominada complexo GABAA(7). O complexo GABAA constitudo principalmente por cinco subunidades proticas (2 alfas, 2 betas e 1 gama) com receptores extramembrana para vrias substncias(6). O principal mecanismo de ao dessas substncias se caracteriza pela ligao em receptores localizados no complexo GABAA. A ao dessas substncias com receptores localizados no complexo GABAA, direta ou indiretamente, abrem o canal de cloro com conseqente influxo do anion para dentro do neurnio e

conseqente hiperpolarizao da clula. Especificamente trs receptores do complexo GABAA so importantes no caso dos ansiolticos e hipnticos: mega-1, 2, 3(5-7) (Figura 3). Efeito das drogas ansiolticas e hipnticas na estrutura do sono A estrutura do sono pode ser estudada atravs de registro noturno e contnuo do eletroencefalograma, tnus da musculatura de mento e movimentos oculares (Figura 4). O sono dividido em cinco estgios: estgio 1 (E1); estgio 2 (E2); estgio 3 e 4 (SOL) ou sono de ondas lentas; e estgio 5 (REM) ou estgio de movimentos rpidos dos olhos. O conjunto dessas cinco fases forma um ciclo que se repete de seis a oito vezes por noite de sono normal. Outros parmetros, como fluxo areo, oximetria de pulso, registro de eletrocardiograma, alm de movimentos de trax, abdome e pernas, podem ser monitorizados. Quando fazemos o registro durante a noite de todos ou parte dos parmetros citados acima, denominamos o exame de polissonografia (Figura 5). Achados da polissonografia nos definem caractersticas do sono de cada paciente e com identificao das possveis alteraes durante o sono. Os hipnticos e ansioltcos tipo BZD, no incio de seu uso, melhoram a eficincia do sono por diminuir sua latncia e por diminuir o nmero de despertares durante a noite. Aps algum tempo de uso os benzodiazepnicos inibem o processo de dessincronizao com uma piora da qualidade do sono, por diminuir as fases mais profundas, sono REM, alm de acrescentarem um ritmo rpido estrutura de base do sono(6).

Figura 3 - Esquema do complexo GABAA.

Figura 4 - Montagem inicial de polissonografia.

Figura 5 - Resumo de traado de polissonografia. EOG- Eletrooculograma; C3 e C4 derivaes esquerda e direita, respectivamente; EMG = eletromiografia; ECG = eletrocardiograma; ResT = movimento de trax; resAb = movimento de abdome; e RES = fluxo areo. Problemas com o uso dos benzodiazepnicos 1. Efeitos colaterais Como qualquer medicamento, podemos encontrar efeitos adversos, como fraqueza, nuseas e vmitos, dores abdominais, diarria, dores articulares, dores torcicas, alm de incontinncia urinria. Reaes que devem ser bem conhecidas pelo mdico para orientao e esclarecimento do paciente(8,9). 2. Efeitos paradoxais Efeitos contrrios aos desejados podem ocorrer em alguns pacientes, como ansiedade, pesadelos, taquicardia, alucinaes, hostilidade e alterao do comportamento. Quando presentes tais efeitos, o medicamento deve ser suspenso(9). 3. Tolerncia Tolerncia a diminuio do efeito inicial atingido por um medicamento aps algum tempo de uso na mesma dose. comum dentre os ansiolticos benzodiazepnicos com necessidade de escalonamento da dose para manuteno do efeito desejado(9,10). 4. Dependncia Dependncia se caracteriza por uma srie de sintomas e sinais desagradveis aps a suspenso abrupta do uso de qualquer substncia. comum em pacientes em uso de benzodiazepnicos, mesmo em doses baixas e em pouco tempo de uso(8-10). 5. Abuso Abuso do uso de benzodiazepnicos comum quando pacientes aumentam a dose recomendada ou o medicamento usado sem orientao mdica. Fatores associados, como caractersticas pessoais, condies sociais e profissionais, bem como distrbios psiquitricos podem favorecer o abuso(8-10). 6. Insnia de rebote A piora da qualidade do sono com diminuio ou retirada do medicamento presenciada na prtica clnica. A insnia pode ser explicada pela diminuio de

benzodiazepinas endgenas pelo uso crnico de benzodiazepnicos. Provavelmente haveria uma diminuio da sensibilidade dos receptores secundrios com a retirada abrupta do agonista exgeno(6,9). 7. Acidentes Pacientes idosos em uso de ansiolticos e hipnticos benzodiazepnicos possuem maior risco de quedas e conseqente fratura de fmur(11). 8. Risco cardiovascular O uso crnico de benzodiazepnicos aumenta o risco de eventos coronarianos e de doenas cerebrovasculares(12). 9. Risco respiratrio Em pacientes idosos o uso de benzodiazepnicos pode induzir a um maior risco respiratrio. bem estabelecida a correlao de risco aumentado de bito em pacientes com sndrome da apnia do sono e uso de benzodiazepnicos. O paciente idoso, por possuir uma menor complacncia das vias areas, apresenta maior chance de complicao(13). Precaues e efeitos colaterais 1. Crianas Os BZD so usados em crianas com antiepilticos associados a outras drogas, bem como em sedao para procedimentos como endoscopia digestiva alta. As doses devem ser as menores possveis e por um curto perodo, se possvel (14). 2. Idosos A sensibilizao do SNC aumenta com a idade. Idosos possuem maior risco de intoxicao e efeitos colaterais, como ataxia, vertigem e distrbios comportamentais. Precaues no uso de BZD em idosos devem ser tomadas, como iniciar o tratamento em doses baixas e aumento gradual da dose(10). 3. Gravidez e amamentao Embora no haja passagem para o leite materno, os BZD atravessam a barreira placentria com risco para o feto. Seu uso em grvidas deve ser considerado aps avaliao da relao entre custo e benefcio pelo mdico e sua paciente (15). 4. Sndrome da apnia e hipopnia obstrutiva do sono (SAHOS) O uso de BZD um fator de piora importante em pacientes com SAHOS sem tratamento. Pacientes com queixa de sono agitado so muitas vezes tratados com BZD com piora do quadro. A SAHOS piora com o uso de BZD pela ao do frmaco, diminuindo o tnus da musculatura de hipofaringe e piorando a obstruo das vias areas(13). 5. Miastenia grave Os pacientes com miastenia grave possuem o risco de insuficincia respiratria por piorarem ainda mais a atividade muscular(16). 6. Doena pulmonar obstrutiva crnica O uso de BZD diminui a sensibilidade dos receptores centrais de pCO2 com risco de depresso respiratria, por falha ventilatria em pacientes com doena pulmonar obstrutiva crnica(6,13). O uso racional dos BZD

O uso de BZD tem sido responsabilidade de toda classe mdica, desde o servio de urgncia at o especialista de medicina do sono. Desse modo se recomenda a familiarizao de todos os mdicos pelo mecanismo de ao, efeitos colaterais e contra-indicaes dos BZD(3,5). O uso indiscriminado de BZD no passado levou a um nmero enorme de pacientes com dependncia(5). Os BZD possuem indicaes precisas, como no controle de crises de abstinncia em estilistas; no controle de algumas epilepsias na fase aguda de crises ou em tratamento ambulatorial; alm serem drogas de escolha em alguns transtornos do humor, como ansiedade generalizada e sndrome do pnico(4). A insnia uma queixa freqente que aumenta com a idade e mais prevalente em mulheres. A associao da insnia com ansiedade e depresso conhecida. Por definio, a insnia uma dificuldade de iniciar e manter o sono reparador. A abordagem inadequada de pacientes com insnia, no descartando causas mdicas ou psiquitricas, leva muitas vezes a uma no resoluo do problema, acarretando um uso crnico de BZD(5). Consensos preconizam cautela na prescrio de BZD em insnia e em especial em idosos. Causas secundrias de insnia devem ser afastadas e tentativas no medicamentosas, como higiene do sono, devem ser tentadas inicialmente em todos os pacientes com essa queixa(3,5,10). Quando indicado, o uso de BZD deve ser monitorizado, respeitando as individualidades dos pacientes e suas comorbidades. O aumento das doses deve ser realizado gradativamente com acompanhamento regular(3,5,10). Concluindo, em se tratando de BZD, v devagar, oriente bem seu paciente, avalie bem a indicao e monitorize de perto seu tratamento(5,10).

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