Acta Farm.

Bonaerense 23 (3): 334-8 (2004)

Recibido el 14 de noviembre de 2003 Aceptado el 10 de abril de 2004

Trabajos originales

Goma Guar como Excipiente em Matrizes Hidroflicas: Avaliao do ndice de Hidratao

Andr Bochnia Rodrigues de FREITAS e Osvaldo Albuquerque CAVALCANTI * Laboratrio de Tecnologia Farmacutica. Departamento Farmcia e Farmacologia UEM (Universidade Estadual de Maring). Avenida Colombo, 5790, Anexo Bloco P02. Maring / Paran / Brasil

RESUMO. Formulaes de matrizes hidroflicas para administrao oral usando polissacardeos como transportadores para libertao modificada de frmacos tm sido amplamente investigadas. No presente estudo, avaliamos os diferentes valores de hidratao das matrizes hidroflicas contendo hydroxipropilmetil celulose (HPMC) associada goma guar em duas diferentes concentraes. Foram utilizados como fludos de hidratao a gua destilada, meio de simulao do fludo gstrico (pH 1,2) e simulao do fludo intestinal (pH 7,4). A captao gradual dos fludos produziu intumescimento do sistema matricial, desenvolvendo superfcie mucilaginosa a qual reteve o ingresso de lquidos ao interior do sistema. Este fenmeno tem permitido retardar e gerenciar o mecanismo de libertao de frmacos. As matrizes investigadas no apresentaram diferena significativa na captao de lquidos nos diferentes meios de hidratao utilizados. O aumento do ndice de intumescimento foi proporcional e dependente do aumento da concentrao da goma guar utilizada nas formulaes. Os resultados obtidos sugerem que a goma guar, quando associada ao HPMC, apresenta influncia no fenmeno de hidratao em sistemas matriciais hidroflicos. SUMMARY. Guar Gum as an Ingredient in Hydrophilic Matrix: Swelling Index Evaluation. Hydrophilic matrices for oral administration using polysaccharides as carriers for modified release of drugs have been widely investigated. In the present study, we evaluated the different values of hydration of hydrophilic matrices including hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) associated with guar gum in two different concentrations. Distilled water and artificial gastric fluid (pH 1.2), and artificial intestinal fluid (pH 7.4), were used as hydration medium. The gradual uptake of these fluids produced a swelling of the matricial systems that developed a gel layers on the surface of the hydrophilic matrices, through which the drug has to pass by dissolution and diffusion. This phenomena has allowed the delay and control of the mechanism of drug release. The hydrophilic matrices investigated didnt present significant differences in the intake of liquids in the different hydration means used. The increase in the swelling index was proportional and dependent on the increase of the guar gum concentration used in the formulations. The data suggest that the gum guar, when associated to the HPMC, shows an influence in the hydration phenomena in hydrophilic matrices systems.

INTRODUO O uso de polmeros naturais para obteno de matrizes hidroflicas visando controle da libertao de frmacos, tm sido amplamente investigado 1-4. Muitas dessas investigaes avaliam o desempenho de alguns polissacardeos na vetorizao passiva e ativa de frmacos a regies especficas do organismo. Krishnaiah et al. 5

desenvolveram sistema matricial a base de goma guar objetivando libertao do mebendazol na regio distal do trato gastrintestinal. Os polissacardeos sofrem hidratao e expanso quando colocados em contacto com fludos do trato gastrintestinal, desenvolvendo superfcie mucilaginosa a qual retm o ingresso de gua no sistema, exercendo uma barreira de controle sobre a

PALAVRAS CHAVES: Goma guar, Hidroxipropilmetil celulose, ndice de hidratao, Liberao modificada de frmacos, Matrizes hidroflicas, Polissacardeos. KEYWORDS: Guar gum, Hydrophilic matrices, Hydroxypropylmethyl cellulose, Modified drug delivery, Polysaccharides, Swelling index. Autor a quem a correspondncia dever ser enviada. E-mail: oacavalcanti@uem.br

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liberao do frmaco. Este fenmeno tem sido usado para retardar e reger o mecanismo de libertao 6. O ndice de hidratao da matriz est intimamente relacionado ao ndice de libertao do frmaco 7-9. A penetrao gradual da gua produz intumescimento do sistema matricial, formando um gel hidratado pelo qual o frmaco ter que ultrapassar (dissoluo e difuso). A liberao do frmaco a partir das matrizes hidroflicas depende da complexa interao entre a absoro dgua, ndice de hidratao do sistema (percentagem de lquido absorvido), difuso do frmaco, assim como, do fenmeno de eroso 10-13. Problemas encontrados com o uso de polissacardeos esto relacionados com a elevada solubilidade desses polmeros naturais na gua. A associao dos polissacardeos com polmeros sintticos, tem sido sugestivo argumento na diminuio da hidrossolubilidade destes polmeros naturais, garantindo maior eficcia sobre o controle da libertao de frmacos aprisionados nos sistemas matriciais. Diversos trabalhos sugerem o uso da goma guar como excipiente para liberao modificada de frmacos 14,15. A goma guar um polissacardeo derivado das sementes de Cyamopsis tetragonolobus, da famlia Leguminosae, cultivada principalmente na ndia e no Paquisto. Ela constituda por unidades de -1,4 manose glicosdica e apresenta uma unidade -1,6 galactose a cada duas unidades de manose, formando ramificaes. A goma guar amplamente usada na indstria alimentcia como agente espessante e na indstria farmacutica aplicada como aglutinante, desintegrante, agente suspensor, espessante e estabilizante. Muitas so as vantagens da fabricao de matrizes hidroflicas: simplicidade da formulao; o sistema poder conter 80% do peso total destinado ao frmaco; matrias-primas de fcil acesso e baixo custo, no patenteadas, biodegradveis, podendo utilizar excipientes habilitados compresso direta; alm de utilizar equipamentos convencionais e de fcil acesso para produo em escala industrial. A formulao das matrizes freqentemente depende da escolha adequada de polmeros com elevada capacidade geleificante. Estes sero excipientes de base aos sistemas de libertao modificada controlado pelo intumescimento 1,16-19. No presente estudo, procuramos avaliar comportamento das matrizes hidroflicas (MH), representado pelos valores da captao de fludos, sendo estes diretamente influenciados pelos excipientes envolvidos na confeco das MH

fabricadas, ou seja, hidroxipropilmetil celulose (HPMC) associada goma guar em duas diferentes concentraes (10% e 30%), e lactose. Foram usados como lquido para hidratao, o meio de simulao do fludo gstrico e meio de simulao do fludo intestinal, alm da gua destilada. MATERIAIS E MTODOS Materiais Hidroxipropilmetil celulose (HPMC, MethocelE4M Premium, Colorcon, UK), Goma guar (Willy Benecke, Hamburgo - Alemanha), Teofilina Anidra BP80 (Henrifarma, So Paulo - Brasil), Lactose DCL 11 (DMV, Phama Veghel - Holanda), Estearato de Magnsio (Proquimed, So Paulo, Brasil) e Celulose Microcristalina PH102 (Proquimed, So Paulo, Brasil). Preparao das matrizes As matrizes foram preparadas pelo processo de compresso direta, usando mquina mini compressora rotativa Riva modelo Piccola (Argentina), usando punes 8 mm, em escala piloto contendo diferentes concentraes do agente aglutinante. Seguindo metodologia proposta por Billa & Yuen 3 os componentes das formulaes foram inicialmente uniformizados com relao a granulometria usando tamis, sendo em seguida realizada a mistura em saco plstico, processo adequado ao tamanho do lote. Cada lote de matria-prima apresentou massa a granel de 500 g. A teofilina foi usada como frmaco modelo. O peso de cada matriz foi de 2005 mg. Foram escolhidas duas formulaes fazendo variar a concentrao da goma guar (10% e 30%), conforme representado na Tabela 1. Os excipientes foram incorporados s formulaes seguindo a seguinte ordem de adio: lactose DCL11, teofilina, goma guar, celulose PH102, polmero sinttico (Methocel), e por ltimo o estearato de magnsio. Depois da adio de 2% de estearato de magnsio e completa homogeneizao do lote, as misturas de ps foram conduzidas compresso. As matrizes fabricadas foram imediatamente submetidas aos testes de dureza e peso mdio. Determinao do ndice de hidratao O processo de captao de lquido pelas matrizes hidroflicas tm sido amplamente estudados e aplicados em inmeros trabalhos cientficos. No nosso trabalho registramos a diferena de peso entre a matriz seca e a matriz hidratada

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Composio 10%

Composio 30%

Teofilina Celulose PH 102 Lactose DCL 11 Methocel E4M Estereato de Mg+ Goma guar

50 g 84 g 156 g 150 g 10 g 50 g

50 g 49 g 91 g 150 g 10 g 150 g

Tabela 1. Composio das formulaes avaliadas.

depois de determinado perodo de tempo conforme propem Efentakis et al. 20. A matriz seca foi cuidadosamente pesada em uma balana analtica e em seguida imersa em Becker contendo o meio teste, os ensaios foram realizados temperatura ambiente (25 1 C). A captao do lquido foi estudada usando os seguintes meios: gua destilada, meio de simulao gstrico sem pepsina, pH = 1,2 e meio de simulao intestinal sem pancreatina, pH = 7,4 ambos preparados conforme USP XXIII. O perodo de tempo foi de trs horas para gua destilada e meio de simulao do fludo gstrico e quatro horas para o meio de simulao do fludo intestinal. Depois de preestabelecido perodo de tempo, o excesso de lquido captado pela superfcie das matrizes foi cuidadosamente removido com auxlio de papel filtro, sendo em seguida repesadas. O teste foi conduzido em triplicada. A porcentagem do ndice de hidratao foi calculada de acordo com a equao: IH % = (Pf - Pi)/ Pi*100, onde IH % a porcentagem do ndice de hidratao, Pi o peso inicial da matriz e Pf o peso da matriz hidratada depois de determinado perodo de tempo, conforme estudo da caracterizao de intumescimento proposto por Mandal 21. RESULTADOS E DISCUSSO O presente estudo foi desenvolvido visando avaliar a influncia da goma guar no grau de hidratao de sistemas matriciais frente a diferentes meios de simulao. A goma guar conforme anteriormente mencionado, constitui material promissor frente perspectiva de liberao modificada dotada de especificidade. Apesar da elevada expectativa do uso dos polissacardeos na condio de carreadores especficos de frmacos a stios especficos do organismo, o emprego destes materiais nas formas farmacuticas destinadas a via oral visando uma liberao mo-

dificada, parece apresentar limitaes. Muitos polissacardeos so prontamente dissolvidos no meio aquosos do tubo digestivo, cedendo prematuramente o frmaco. Argumento para contornar esta deficincia tem encontrado amparo na modificao da solubilidade do polmero atravs de reaes de reticulao, alm de combinaes destes materiais com polmeros sintticos. Neste trabalho foram testadas duas formulaes contendo respectivamente 10% e 30% de goma guar combinada ao HPMC (Methocel). A hidratao de matrizes hidroflica considerada processo primrio no controle da taxa de libertao do frmaco contido nas formas farmacuticas slidas. Michailova et al. 22 trabalhando com associaes envolvendo o HPMC (Methocel) e amido de milho pregelatinizado evidenciaram que a velocidade de hidratao das matrizes era inversamente proporcional a velocidade de cedncia do frmaco, e que quanto maior o grau de hidratao menor seria a quantidade de frmaco libertada. As variaes das concentraes da goma guar propostas neste trabalho, registraram diferenas nos valores do grau de hidratao das matrizes testadas. A goma guar exerceu papel fundamental na captao de lquidos pelo sistema. Prioritariamente evidenciamos aumento do grau de hidratao nos sistemas onde a formulao apresentava uma maior concentrao da goma guar (30%) conforme Figs. 1-3. Investigaes anteriormente realizadas por Munday & Cox 23 e Billa & Yuen 3,

Figura 1. ndice de hidratao de matrizes hidroflicas contendo goma guar (10% e 30%) associado ao Methocel em gua destilada.

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Figura 2. ndice de hidratao de matrizes hidroflicas contendo goma guar (10% e 30%) associado ao Methocel em meio de simulao do fludo gstrico.

Figura 3. ndice de hidratao de matrizes hidroflicas contendo goma guar (10% e 30%) associado ao Methocel em meio de simulao do fludo intestinal.

Figura 4. ndice de hidratao de matrizes hidroflicas contendo 10% goma guar associado ao Methocel em gua destilada, simulao fludo gstrico e simulao do fludo intestinal.

Figura 5. ndice de hidratao de matrizes hidroflicas contendo 30% goma guar associado ao Methocel em gua destilada, simulao fludo gstrico e simulao do fludo intestinal.

tambm registraram que o aumento na concentrao dos polissacardeos nas formulaes favorece o aumento da hidratao dos sistemas matriciais. Entretanto, o grau de hidratao das matrizes nos diferentes meios testados, apesar da diferena de pH, no apresentou diferenas significativas, conforme demonstrado nas Figs. 4 e 5. Nossos resultados apresentam similitude com aqueles registrados por Michailova et al. 21, os quais concluram que os diferentes valores de pH no influenciaram significativamente a captao de liquido para o interior da matriz. A go-

ma guar envolvida nas formulaes propostas neste trabalho demonstrou habilidade frente ao grau de hidratao dos sistemas matriciais testados, podendo influenciar os fenmenos que regem a cintica de liberao de frmacos. CONCLUSO As propriedades de hidratao das matrizes hidroflicas de HPMC associados goma guar foram avaliadas neste trabalho, sendo o primeiro excipiente envolvido nas formulaes na expectativa de minimizar a velocidade de hidra-

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tao das matrizes hidroflicas, sendo esta particularmente influenciada pela presena da goma guar. Apesar da presena de algumas variveis nas formulaes propostas envolvendo outros excipientes, evidenciamos ter havido influncia diretamente proporcional e dependente do aumento da concentrao da goma guar, ou seja, o aumento da concentrao deste polissacardeo nas formulaes favoreceu a velocidade e intensidade de hidratao dos sistemas matriciais. A goma guar demonstrou possuir elevada habilidade em influenciar a captao de lquidos para o interior do sistema. As variaes das faixas de pH observadas nos fludos de simulao do trato gastrintestinais usados, evidenciaram no ha-

ver interferncia quanto captao de lquidos para o interior dos sistemas matriciais. Estudos complementares de dissoluo in vitro esto sendo realizados visando avaliar o potencial desta goma quando associado ao HPMC, aos sistemas de liberao modificada de frmacos.
Agradecimentos. Ao CNPq pelo suporte financeiro atravs do processo 479122/2001-6. A Colorcon do Brasil pela cedncia da amostra do Methocel(E4M Premium. Ao doutor Alejo Palcios da empresa Almapal S.A., e a doutora Luciana Sartor Lima Mansolelli da Indstria Farmacutica Eurofarma, pela amizade, gentileza e suporte logstico na fabricao das matrizes.

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