CAROL COELHO TXV

BASES PATOLÓGICAS – DISTÚRBIOS

HEMODINÂMICOS (HEMOSTASIA)
Está muito correlacionado com o edema a congestão. Então primeiro temos que pensar o que é a
hiperemia e o que é a congestão. Quando falamos de hiperemia e congestão é o aumento de um volume
sanguíneo dentro de um tecido, então o primeiro ponto é que hiperemia e congestão trata-se de um aumento
de volume sanguíneo dentro de um tecido. Só que mesmo temos uma caracteristica comum que é o aumento
do volume sanguíneo dentro do tecido, os mecanismos são diferentes, sendo que quando falamos de
hiperemia podemos pensar em um processo ativo, e dependendo do autor podemos ter a classificação
hiperemia ou hiperemia ativa, e congestão ou hiperemia passiva.
A hiperemia está presente por exemplo em processos inflamatórios ou quando fazemos exercício
físico, então é um processo ativo, de vasodilatação, onde temos um aumento do fluxo sanguíneo, mas é um
fluxo que está oxigenado, então é o aumento do fluxo sanguíneo e um sangue que está oxigenado – como o
local se encontra por causa desse sangue oxigenado? Vermelho.

Diferentemente quando falamos de uma congestão, ou podemos denominar de hiperemia passiva,

esse processo é passivo, ele é decorrente de um retorno venoso insuficiente, então temos uma redução no
efluxo sanguíneo, então quando falamos de congestão já é um processo passivo, presente em um retorno
venoso insuficiente, como uma trombose venosa profunda, daí temos uma redução do efluxo sanguíneo. O
que acontece é que aquele local contém um sangue desoxigenado, então por isso que é comum naquele local
termos uma mudança na coloração, onde essa coloração já é mais azulada, em um tom mais cianótico, porque
temos um acúmulo de hemoglobina desoxigenada. Um ponto importante é que a congestão/hiperemia
passiva está muito associada ao edema, então esse comprometimento nesse retorno venoso com o passar do
tempo tende justamente a induzir quadros de hipoxia, então é comum reduzir a quantidade de oxigênio, gerar
uma hipoxia e gerar uma necrose, então depois de um tempo temos muitas vezes a morte das células que
estão em hiperemia passiva, que estão em congestão. Então em uma hiperemia temos que pensar em
situações de exercício ou de inflamação, temos um aumento do fluxo sanguíneo, mas é um sangue que está
oxigenado, diferentemente da congestão que é devido a uma redução desse efluxo de sangue, esse local vai
ficar mais cianótico porque temos um acumulo de sangue que está desoxigenado – então se temos um
comprometimento desse local, um comprometimento de retorno venoso, com o passar do tempo vamos ter
edema devido ao aumento da pressão hidrostática ali, por isso é muito comum congestão e edema estarem
associados. Além do que se temos acumulo de sangue desoxigenado cronicamente isso acaba favorecendo a
morte daquelas células, então começa a ter necrose e substituição dessas células por reparo, por deposição
de colágeno.

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Então nessa imagem a gente vê situações de hiperemia, processos inflamatórios ou exercício físico,
então o local fica avermelhado, temos aumento do fluxo sanguíneo ali.

Já a congestão vai condizer com a redução do efluxo e aí temos um sangue desoxigenado, é comum
processos de retorno venoso insuficiente, condizem com edema e cronicamente isso favorece a morte
daquelas células e um reparo por deposição de colágeno.

Essa imagem é para a gente evidenciar um pouco mais esse quadro de

hiperemia passiva, e é importante a gente perceber que nesse quadro de
hiperemia passiva vamos ter um acúmulo de pigmentos que deixa essa
coloração escura, e essa acúmulo de pigmentos é o que chamamos de
hemossiderina, então é muito comum esse acumulo, há o rompimento desses
vasos que vão estar com hiperemia, associados a congestão – também
podemos ver na insuficiência cardíaca, no edema pulmonar. O que está
acontecendo? Se estamos pensando em um quadro de hiperemia passiva
associado a congestão, ao edema, com o passar do tempo cronicamente se
torna frágil, há o rompimento desses vasos e libera hemácias que vão ser
capturadas por macrófagos e esse macrófago vai converter a hemoglobina em
hemossiderina, por isso temos a presença desses pigmentos. Então
cronicamente, por conta da insuficiência venosa de longa duração isso vai se
cronificando, esse retorno venoso insuficiente, gerando uma hemorragia por
diapedese, ou seja, gerando uma fragilidade dos capilares que extravasam as
hemácias que daí vão ser capturadas por esses macrófagos e aí esses
macrófagos convertem hemoglobina em hemossiderina, daí por isso fica escura a região, porque temos uma
grande quantidade de pigmento hemossiderina e isso gera o escurecimento desse local. Esse retorno venoso
que está insuficiente com o passar do tempo pode favorecer uma trombose venosa profunda, então aqui é
importante a gente perceber que essa congestão, essa hiperemia passiva pode muitas vezes estar associada
com uma deposição de pigmentos, pigmentos de hemossiderina, e é isso que causa esse escurecimento no
local, porque isso gera uma hemorragia por diapedese, essas hemácias que extravasaram são capturadas pelos
macrófagos que convertem essa hemoglobina em hemossiderina e aí fica tudo escuro esse local. Com o passar
do tempo o comprometimento desse retorno venoso pode favorecer o aparecimento de trombose venosa
profunda.

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Nessa imagem estamos pensando em um processo de hiperemia passiva no fígado, então é muito
comum cronicamente esse processo de congestão gerar o fígado em noz-moscada, que nada mais é do que
uma hipoxia que essa região está sofrendo por muito tempo, então essa congestão crônica acaba
desencadeando a morte dessas células e o reparo por deposição de colágeno, por isso que vemos uma região
que foi morta e substituída por colágeno, então o fígado em noz moscada nada mais é do que a variação na
coloração desse fígado, porque temos algumas regiões que estão mais vermelho acastanhada e outras que
estão mais castanhas, mais amareladas, e essa mudança na coloração nada mais é do que termos regiões que
recebem um pouco mais de sangue e outras que não recebem, e as que não recebem começam a sofrer uma
morte e aí vamos tendo uma substituição por colágeno, então o que está morrendo vai sendo substituído.
Esse fígado representa uma congestão hepática crônica, cronicamente essas células, na falta de oxigênio,
passam a morrer e aí temos a substituição dessas células por fibrose, como gera essa mudança de coloração
mais vermelho e mais amarelado, os patologistas denominaram de fígado em noz moscada, como se tivesse
um aspecto de uma noz, mas nada mais é do que um processo de congestão crônica, muito tempo sem
oxigênio as células começam a morrer e vão ser substituídas por colágeno.

Do mesmo jeito podemos pensar nisso no pulmão. O que acontece é que quando temos esse retorno
venoso insuficiente e há um extravasamento de líquidos para o pulmão a mesma coisa acontece: a fragilidade
desses vasos causa justamente a ruptura desses vasos no pulmão, o extravasamento dessas hemácias para os
alvéolos que são capturadas por esses macrófagos alveolares, que vão capturar essa hemoglobina e converter
em hemossiderina. Então muitas vezes a hora que vai se investigar e se faz o cultivo daquele liquido do pulmão
e tem células, macrófagos, com hemossiderinas, essas são consideradas células de IC, ou seja, células da
insuficiência cardíaca, significa que esse indivíduo teve um edema e isso gerou toda essa caracteristica de
fragilidade capilar. Então todo processo de congestão crônico pode gerar o fígado em noz moscada, como se
for no pulmão representa um quadro de insuficiência cardíaca com edema. Significa que a presença de líquido
ali gerou a fragilidade desses vasos, rompeu todas as hemácias, as hemácias foram capturadas por macrófagos
e isso gerou células da IC, células que estão cheias de pigmento de hemossiderina.

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Nós vamos ver quatro etapas da hemostasia. Por que é importante o processo de hemostasia ocorrer?
É um processo que se faz presente para manter esse sangue fluido e livre de coágulos, de trombos, e quando
ocorre um corte rapidamente temos que ter condições de ativar essas etapas da hemostasia, por isso que é
tão importante ter equilíbrio nessa hemostasia – normalmente se não tivermos nenhum estimulo o sangue
tem que estar fluido, não tem que ter coagulo, e se há uma fragilidade/rompimento rapidamente essas etapas
devem ser ativadas para minimizar o risco de ter hemorragia.

Quando falamos das etapas da hemostasia temos que pensar em quatro: vasoconstrição, formação
de um tampão primário (tampão plaquetário), formação de um tampão secundário (tampão
fibrinoplaquetário) e ativação dos mecanismos de contrarregulação.

Quando falamos da primeira etapa que é a vasoconstrição ela é transitória, e se não der início aos
próximos passos pode voltar a sangrar, então a primeira etapa é transitória, é necessário que a próxima etapa
se inicie para que essa hemorragia não volte novamente. Nessa primeira etapa é justamente uma
vasoconstrição reflexa que ocorre, que é transitória, e essa vasoconstrição reflexa ocorre devido a liberação
de uma substâncias que é a endotelina e por isso que ela é transitória, é só para naquele primeiro momento
causar uma vasoconstrição para parar de sangrar, mas se a outra etapa não continuar voltaria a sangrar. Então
temos um corte, primeiro momento temos uma vasoconstrição reflexa por mecanismos neurogênicos e
principalmente pela liberação de endotelina, causa essa vasoconstrição, cessa esse sangramento.

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A segunda etapa é a formação do tampão hemostático primário, e nesse caso temos apenas o papel
das plaquetas, não temos formação de fibrina ainda. Então quando falamos do tampão primário é um tampão
plaquetário e não fibrinoplaquetário, então se a professora colocar um caso clínico falando de alguma
deficiência relacionada a essa situação e ela pedir para indicar a etapa que está alterada, se colocar tampão
hemostático primário: formação do tampão fibrinoplaquetário está errado, porque hemostasia primária só
é plaqueta não tem envolvimento de fibrina. Aqui nessa etapa primeiro ocorre a vasoconstrição por causa da
endotelina e aí rapidamente vamos ter o recrutamento das plaquetas, e essas plaquetas vão se aderir ao
colágeno subendotelial.

Então quando temos a ativação dessa hemostasia o que vai ocorrer é que mediante essa lesão temos
a liberação do endotélio dessa seguinte substância: vWF (fator de von Willebrand) que atua como uma cola
entre as plaquetas e o colágeno subendotelial, a hora que libera esse fator ele vai ser responsável por permitir
a adesão dessa plaqueta a um colágeno, então a hora que essa plaqueta se aderiu ao colágeno ela altera sua
forma – ela estava redonda e agora ela é uma placa achatada. Então quando a plaqueta se liga ao colágeno
por meio do vWF ela deixa de ser disco arredondado e passa a ser uma placa achatada, então ela se liga a esse
colágeno, altera sua forma e permite a liberação de substâncias dos seus grânulos: principalmente ADP
(difosfato de adenosina) e TXA2 (tromboxano) que permitem agregação plaquetário, então formamos o
tampão plaquetário primário, ou seja, só agregou plaqueta, só que não consolidou ainda, por isso é tão
importante a gente pensar apenas em um tampão primário. E aí um ponto importante é o seguinte: quando
pensamos nisso pensamos apenas em um tijolo um do lado do outro, só que precisamos colocar além do tijolo
o cimento, e o cimento nesse tampão vai ser a fibrina, quando ativarmos cascata de coagulação e formar a
fibrina. Então tampão primário é só plaqueta.
Então houve um corte, liberou fator vWF que atuou sobre uma cola entre plaqueta e colágeno, a
plaqueta vêm, se liga ao colágeno por meio do vWF, daí alteramos a forma da plaqueta que de redonda fica
achatada, aí ela libera substâncias dos seus grânulos: difosfato de adenosina e tromboxanos e vai promover a
agregação de mais plaquetas, por isso que se utiliza AAS para inibir a agregação plaquetária, por isso que é
tão importante o AAS principalmente em trombos murais onde temos a participação dessa agregação de
plaquetas.

Ainda demonstrando a importância desse processo, que é a formação da hemostasia primaria,

a gente também tem que falar quais seriam esses receptores – quando falamos que a plaqueta se liga ao
colágeno, que a plaqueta se liga a outra plaqueta, é por meio de que receptor? Tem receptores específicos
que permitem essa ligação e o mais importante é que quando temos alteração nesses receptores, ou até
mesmo no fator de von Willebrand, que é importante para ligar a plaqueta ao colágeno, se tivermos alguma
deficiência já temos distúrbios hemorrágicos, então isso a gente consegue perceber também relacionado a
esse processo. Os receptores são: GpIb e o GpIIb-IIIa.

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Então na imagem temos a formação do tampão primário da mesma forma que vimos até agora: temos
o fator de von Willebrand atuando como uma cola entre a plaqueta e o colágeno subendotelial. Se temos
deficiência no fator de von Willebrand, já temos distúrbios hemorrágicos – de 10 a 15% de algumas
deficiências hemorrágicas são decorrentes de distúrbios do fator de von Willebrand, então isso já não ocorre
de forma adequada. Para que essa plaqueta se ligue ao fator de von Willebrand nós temos uma ligação
especifica com um receptor que é o GpIb, ele que permite essa ligação. Se temos uma deficiência nesse
receptor, impedindo a adesão dessa plaqueta, podemos ter um distúrbio hemorrágico que se chama síndrome
de Bernard-Soullier.

Depois vimos que temos alteração no formato da plaqueta, ela libera substâncias dos grânulos que
permite a agregação entre elas, mas para uma plaqueta se unir a outra precisamos de um outro receptor que
vai ser disposto em maior proporção que é o GpIIb-IIIa, então quando falamos especificamente que temos a
agregação das plaquetas é porque elas vão se unir por meio desse receptor IIb-IIIa e é esse receptor que une
essas plaquetas com o auxilio do fibrinogênio. Mas temos que perceber que essa ligação é frágil ainda, ela não
está estável porque precisamos da próxima etapa para consolidar esse tampão, mas aqui já dá para gente
perceber que uma plaqueta se une a outra por meio do fibrinogênio e o receptor GpIIb-IIIa, então também se
não temos esse receptor temos outras deficiências hemorrágicas que no caso chama-se trombastenia de
Glanzmann.

A gente pode fazer até uma correlação do motivo de alguns pacientes utilizarem o AAS para evitar o
infarto? Porque o AAS vai inibir a COX, que por sua vez não terá formação de prostaglandina, prostaciclina e
tromboxanos. Então quando pensamos na utilização do AAS é justamente para impedir a agregação dessas
plaquetas. A etapa que esse medicamento está alterando é essa, inibindo a agregação entre as plaquetas.

Vamos supor que tem um caso clínico na prova onde a pessoa tem uma deficiência no fator de von
Willebrand, e aí é preciso falar qual etapa da hemostasia que está alterada, então a etapa é a segunda etapa
da hemostasia. Então qual é a etapa da hemostasia? A etapa é a segunda, ou podemos colocar que
impede/está deficiente a formação da hemostasia primária. Só que tem gente que fala que o que está alterada
é a formação do tampão fibrinoplaquetário e está errado pois aqui é tampão plaquetário, não temos fibrina
aqui ainda, isso só vai ser formado na próxima etapa.

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Daí vem justamente a formação do tampão secundário (tampão fibrinoplaquetário) que é a terceira
etapa da hemostasia. Aqui temos a participação da cascata de coagulação. A etapa primária só uniu um tijolo
a outro, mas para consolidar esse muro temos que cimentar, e aqui quem vai cimentar é justamente um
polímero de fibrina. Então a consolidação do tampão fibrinoplaquetário se faz justamente com a formação de
polímeros de fibrina, é o que deixa o coagulo insolúvel. Na imagem nós já temos as plaquetas que passaram
pelo processo de agregação na formação do tampão primário, na formação do tampão hemostático
secundário vamos ter a liberação do endotélio do fator tecidual. O fator tecidual é liberado e se une a um fator
da cascata de coagulação – então temos a maior expressão, liberação do fator tecidual que se liga a um fator
da cascata de coagulação que é o fator 7, então damos início a via extrínseca da cascata de coagulação,
resultando na ativação da trombina, então após ativarmos essa cascata vamos culminar na ativação da
trombina que vai ser responsável em clivar o fibrinogênio em fibrina, que é o cimento, aí temos a consolidação
dessa fibrina, formamos polímeros de fibrina, aumentamos as ligações cruzadas por meio de um outro fator
da cascata de coagulação que é o fator 13, então é ele que estabiliza essas pontes de fibrinas, e aí temos um
coagulo que é insolúvel. Então fator tecidual vai ser expresso especificamente pelo endotélio, depois disso ele
vai se ligar ao fator 7 induzindo a ativação da cascata de coagulação pela via extrínseca, que por sua vez vai
resultar na ativação da trombina que vai clivar o fibrinogênio em fibrina e aí temos a polimerização dessa
fibrina por meio do fator 13 da cascata de coagulação, então temos a formação de um coágulo que é insolúvel.

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Se pensarmos em uma ativação subsequente dessas etapas, se cada vez mais está chegando plaqueta
e cada vez mais está ativando cascata de coagulação e liberando fibrina, o que iria acontecer nesse local, se
estamos pensando nesse vaso? Teríamos uma oclusão, um bloqueio desse vaso, então mesmo quando temos
uma lesão e a princípio formamos um tampão fibrinoplaquetário para estancar essa lesão vascular, para
conter essa lesão, mas se esse mecanismo não for controlado podemos ter um trombo tão grande sendo
formado ali dentro que vai ocluir esse local, ou seja, a próxima etapa é uma etapa de reabsorção desse tampão,
e além de reabsorver esse tampão temos que induzir um reparo daquele local, então se tínhamos um vaso
danificado ali ele vai ser reparado. É justamente nessa etapa que temos a liberação de mecanismos de
contrarregulação, substancias que são contraregulatórias, então literalmente depois que forma o tampão
temos que pensar em degradá-lo e iniciar o reparo daquele local. Nesse mecanismo contraregulatório são
liberadas algumas das substâncias, dentre elas a trombomodulina e o TPA (ativador de plasminogênio
tecidual) – como o próprio nome diz o TPA faz uma fibrinólise, ou seja, ele vai degradar isso, por isso processo
de reabsorção e reparo. Então temos que eliminar o que foi formado a partir desse processo de fibrinólise, de
degradação, e iniciar o reparo onde foi danificado. Dentre esses mecanismos temos também a
trombomodulina que bloqueia a cascata de coagulação, ou seja, ela impede que mais cascata de coagulação
seja ativada e esse tampão fibrinoplaquetário não cresça mais e oclua esse local. Então essa ultima etapa
condiz com o processo de reabsorção desse tampão e início do reparo.

A ativação das plaquetas nós podemos perceber que temos um processo de ativação onde em um
primeiro momento essa plaqueta era redonda, então de discos redondos ela sofre um processo de ativação,
a hora que ela se liga por meio do fato de von Willebrand ao colágeno subendotelial, por meio do receptor
GpIb ela altera o seu formato, libera substancias dos seus grânulos, permitindo agregação entre elas por meio
do receptor IIb-IIIa e aí ao mesmo tempo posteriormente vamos induzir a liberação do fator tecidual que vai
ativar a cascata de coagulação até chegar especificamente a formação de trombina. Essa imagem é um resumo
de tudo que vimos, e aí um ponto que vimos foi em relação ao formato dessas plaquetas, então inicialmente
quando ela está em repouso ela está redondinha, no início de ativação ela já está mais achatada e quando ela
está completamente ativa ela apresenta um aspecto de ouriço do mar, que aumentou a superfície, então a
gente vê o grau desse processo de ativação.

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E aqui temos as etapas referentes a esse processo, então podemos perceber que na primeira etapa
temos justamente o processo de vasoconstrição, mas é um mecanismo reflexo e transitório. Daí inicia-se a
segunda etapa, na segunda etapa temos justamente a ligação das plaquetas ao endotélio por meio do fator
de von Willebrand, ele altera seu formato, libera substância dos seus grânulos que permite agregação, inicia
o processo da hemostasia secundaria, libera fator tecidual que, por sua vez, vai se ligar ao fator 7, chegando
lá na trombina que cliva o fibrinogênio em fibrina, temos a consolidação desse tampão. Por fim temos que
controlar/limitar o tamanho desse tampão, então são ativados mecanismos contraregulatórios, dentre eles
temos o ativador de plasminogênio tecidual e a trombomodulina para alimentar esse processo.

A gente sempre tem que pensar em um equilíbrio entre fatores que são pró-trombóticos e
antitrombóticos, e aí quando perde esse equilíbrio vai ocorrer a formação desses eventos trombóticos. Se a
gente fala de mecanismos antitrombóticos quais seriam eles? Temos mecanismos antitrombóticos que vão
atuar justamente na plaqueta, impedir a cascata de coagulação ou até mesmo dissolver o coagulo/tampão
fibrinoplaquetário que foi formado, por isso que temos uma ação fibrinolítica, então o endotélio normalmente
tem essas propriedades para impedir a formação do tampão fibrinoplaquetário de forma descontrolada, e são
mecanismos justamente antiplaquetários, anticoagulantes e fibrinolíticos. Agora, quando temos uma ativação
desse endotélio também liberamos substâncias que vão justamente favorecer a formação do tampão
fibrinoplaquetário, que são as quatro etapas da hemostasia. Então quem vai ativar esse endotélio? O exemplo
que vimos é quando há um dano vascular, o vaso se rompeu, mas tem outros fatores também que são
responsáveis por induzir a ativação dessa cascata, que é justamente processos inflamatórios, infecciosos,
distúrbios hemodinâmicos, então alteração do fluxo sanguíneo, excesso de glicose, excesso de colesterol,
agentes que são extremamente vasoconstritores como o tabaco, então qualquer um desses distúrbios podem
induzir a ativação desse mecanismo da hemostasia.

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Então aqui percebemos quais seriam esses mecanismos antitrombóticos, quais seriam essas moléculas
e onde elas atuam. O primeiro que vamos falar é justamente a propriedade que vai atuar sobre as plaquetas,
então temos que pensar que quando não temos nenhum dano, em um estado basal, o endotélio vai liberar
substâncias que são justamente vasodilatadoras e que vão impedir essa agregação plaquetária, e dentre essas
substâncias que são liberadas pelo endotélio temos que pensar por exemplo no oxido nítrico, então o
endotélio libera substâncias que vão impedir que essa plaqueta se ligue ali – oxido nítrico; prostaciclina que é
vasodilatadora e impede a agregação plaquetária; e quando falamos da liberação das substâncias dos grânulos
como o difosfato de adenosina, agora temos que pensar em alguém que degrade esse difosfato de adenosina,
então temos a adenosina difosfatase que vai degradar esse difosfato de adenosina. Então quais são as
propriedades antiplaquetárias que são liberadas pelo endotélio? Libera-se substâncias que impede a ligação
dessas plaquetas ao endotélio, são substâncias vasodilatadoras e antiagregantes plaquetárias: oxido nítrico,
prostaciclina e adenosina difosfatase. Depois também temos efeitos que são anticoagulantes, então as três
principais moléculas são justamente: molécula semelhante a heparina, trombomodulina e inibidor da via do
fator tecidual. Então se pensarmos no inibidor da via do fator tecidual, como o próprio nome diz é impedir a
ativação do fator tecidual, o fator 7 da cascata de coagulação, então é ali justamente que ele vai atuar – o
inibidor da via é impedir a expressão do fator tecidual e a sua ligação com o fator 7 da cascata de coagulação.
Se pensarmos nessa molécula, que é a molécula semelhante a heparina, ela vai especificamente atuar e se
ligar a antitrombina 3, e a antitrombina 3 vai justamente desabilitar a trombina e alguns fatores da coagulação,
como Xa, IXa, XIa, XIIa – a trombina transforma o fibrinogênio em fibrina, então é aqui que vamos bloquear,
então esse é um mecanismo anticoagulante. Quem toma anticoagulante heparina vai liberar a
antitrombina 3 que vai se ligar a trombina e vai inativar essa trombina, por isso que não damos a continuidade
nas etapas subsequentes da cascata, e aí impede a coagulação desse individuo, pois muitas vezes ele está
tomando um anticoagulante porque ele sofreu risco, ou porque ele fez uma cirurgia, ou porque ele já teve
uma trombose, já teve um infarto, já teve um fator de risco. Ou ainda podemos pensar na trombomodulina
que também vai se ligar especificamente a trombina, formar um complexo com uma outra proteína que chama
proteína C, que requer um cofator S e que vai por sua vez inativar alguns fatores da cascata de coagulação.

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Nessa imagem temos que pensar nas substâncias que são liberadas pelo endotélio. O endotélio vai
liberar substâncias que vão impedir a ligação dessas plaquetas ao endotélio, dentre elas as substâncias
vasodilatadoras e que inibem a agregação: prostaciclina, oxido nítrico, adenosina difosfatase que degrada
difosfato de adenosina. Além disso também falamos da molécula semelhante a heparina que se liga a
antitrombina 3 que vai se ligar e inativar a trombina, então se inativamos a trombina, por si já não vamos mais
converter o fibrinogênio em fibrina e além de desabilitar, de inativar a trombina, ela vai inativar outros fatores
da cascata de coagulação, dentre eles principalmente Xa, XIa, XIIa, IXa. Além disso o próprio inibidor da via
tecidual, como o próprio nome diz impede que o endotélio libere esse fator tecidual e que esse forme um
complexo com o fator da cascata de coagulação 7 e aí inicie toda a cascata pela via extrínseca. Ou ainda a
trombomodulina que se liga a trombina, inativando essa trombina, do mesmo jeito que ela inativa a trombina
ela também requer a proteína C que precisa de um cofator que é a proteína S, e todo esse complexo inativa
ou induz a proteólise de outros fatores da cascata de coagulação, dentre eles 5 e 8. Importante a gente pensar
nisso porque um dos fatores da trombose é perdido por essa via, então um dos fatores que favorecem a
trombose é toda essa perda nessa via, porque muitas vezes quando temos uma mutação nessa proteína 5 ela
não se torna mais ativa e não se liga especificamente a sua proteína C, e aí um mecanismo anticoagulante é
perdido.

E ainda falta a gente falar das propriedades que são fibrinolíticas. Como o próprio nome diz vamos
pensar em uma fibrinólise, em uma degradação dessa fibrina, e um dos fatores que faz isso é justamente o
ativador de plasminogênio tecidual. Que pertence a essa atividade, a essa cascata fibrinolítica, podemos
pensar tanto no ativador de plasminogênio tecidual quanto podemos pensar no ativador de plasminogênio de
uroquinase e até mesmo em estreptoquinase, todas essas substâncias têm a mesma função que é induzir a
ativação da cascata fibrinolítica, então quando pensamos em propriedades fibrinolíticas é degradar essa
fibrina através da síntese do ativador de plasminogênio tecidual, então o que foi formado temos que degradar.

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Aqui temos um tampão fibrinoplaquetário que foi formado, temos a fibrina polimerizada, as três
etapas. Tem que vir uma etapa para controlar isso, então ativação da cascata fibrinolítica. Quem vai induzir a
ativação da cascata fibrinolítica? O PTA (ativador de plasminogênio tecidual), então é isso que a gente percebe
na imagem: o endotélio vai liberar o ativador de plasminogênio tecidual, ou de uroquinase ou estreptoquinase,
e o que esse ativador de plasminogênio tecidual faz? Ele é responsável por induzir a ativação do plasminogênio
e aí a conversão desse plasminogênio em plasmina sempre pensando em uma via de clivagem – então ele
ativa esse plasminogênio que vai ser clivado em plasmina. O que a plasmina faz? Degrada a fibrina, que é o
coágulo insolúvel que a gente viu, que está polimerizado.

Então aqui temos o ativador do plasminogênio tecidual sendo responsável por converter o
plasminogênio em plasmina que vai degradar a fibrina, o coagulo insolúvel. Temos que lembrar que sempre
temos que pensar que nada pode estar em excesso, tudo tem que estar em equilíbrio, então existem situações
que não podemos estar o tempo todo com níveis elevados de plasmina degradando essa fibrina, então
também temos alguém que controla quem degrada o coágulo, então também temos um regulador da
plasmina. Então quando temos plasmina livre, a plasmina livre também tem seu regulador que é justamente
alfa-2-antiplasmina que se liga e impede sua ação. Do mesmo jeito que também temos um regulador do
ativador de plasminogênio tecidual que chama PAI, que é o inibidor do ativador de plasminogênio. Então
sempre pensar em um equilíbrio: a cascata fibrinolítica é para degradar a fibrina – quem faz isso? Para ativar
essa cascata fibrinolítica temos a liberação do endotélio por meio do ativador de plasminogênio tecidual, que
vai converter o plasminogênio em plasmina que degrada a fibrina, daí dissolvemos esse coagulo, só que
mecanismo também é controlado, então quem controla o ativador de plasminogênio tecidual? O PAI (inibidor
do ativador de plasminogênio) e quem controla a ação da plasmina? Quando a plasmina está livre temos a
alfa-2 anti plasmina.

Um ponto interessante é que quando falamos disso podemos perceber que quando degradamos a
fibrina nós geramos produtos de degradação de fibrina, e esses produtos são denominados por dímeros D,
são marcadores de trombose de coagulação intravascular disseminada, então muitas vezes hora que se
suspeita de trombose vai justamente mensurar a quantidade de dímeros D. Então dímeros D nada mais são
do que produtos de degradação de fibrina porque eles são marcadores de coagulação intravascular
disseminada, de trombose, muitas suspeita de trombose vai mensurar justamente dímeros D. Um outro ponto
extremamente importante é que a administração de ativador de plasminogênio tecidual pode ser que,
dependendo da situação, o médico opte por administrar um medicamento desse (ativador de plasminogênio
tecidual), porque tem um coágulo ali e ele quer dissolve-lo – ponto importante é que a administração de
ativador de plasminogênio tecidual só deve ser feita para trombos recentes, não adianta administrar esse
medicamento para um trombo de uma semana, porque provavelmente ele já está em um processo de
organização. Então a administração de ativador de plasminogênio tecidual só apresenta essa importância
clinica útil em trombos recentes, e ainda vai depender de cada caso, porque será que é viável pensar em
induzir uma fibrinólise em um trombo que está no cérebro? Não, porque gera um quadro hemorrágico, então
vai depender da localização, do tempo, da conduta que é importante para aquele caso, não é sempre que vai
ser administrado um ativador de plasminogênio tecidual para degradar esse trombo, e ele só vai ser viável se
for um trombo recente, se for um trombo mais antigo não adianta administrar e outras condutas devem ser
tomadas.

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Então temos o plasminogênio que vai ser clivado em plasmina que degrada fibrina, ele vai necessitar
de uma molécula que é o ativador de plasminogênio tecidual. Além disso a plasmina que degrada a fibrina
também vai ser regulada pelo alfa-2 anti plasmina, do mesmo jeito que o ativador de plasminogênio tecidual
também requer o seu mecanismo contraregulatório que é o PAI, que é o inibidor do ativador de
plasminogênio. Da mesma forma que os produtos de degradação de fibrina, que são os dímeros D, podem ser
utilizados como marcadores.

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Além disso é importante a gente falar da trombina e qual é o papel dessa trombina para hemostasia.
A trombina tem um papel extremamente importante porque a hora que temos a sua ativação ela é
responsável por converter o fibrinogênio em fibrina, só que um ponto extremamente importante é a gente
correlacionar a trombina e o seu papel central na hemostasia, então ela não é só responsável por converter o
fibrinogênio em fibrina, ela tem um papel fundamental em por exemplo ativar o endotélio, ativar plaquetas,
ativar as células inflamatórias, então é de suma importância a sua participação em toda hemostasia porque
ela não vai atuar somente sobre o fibrinogênio – ela atua sobre o endotélio, atua sobre células inflamatórias,
ela atua especificamente sobre plaquetas.

Então aqui temos um papel relacionado a trombina: ela tem um papel importante em induzir a
ativação e agregação dessas plaquetas, e aí como já vimos quando temos a ativação dessas plaquetas isso
acaba influenciando na sua secreção, na sua degranulação, e aí temos a liberação de substâncias do grânulos
como por exemplo tromboxano, mas também tem outras ações: ativa endotélio, permite a adesão
leucocitária – nós vimos que o processo de adesão, depois o extravasamento e migração para o local para
fazer fagocitose tem o papel fundamental da trombina. Mediadores fibrinolíticos, mediadores vasoativos,
então liberam substâncias que vão promover a vasodilatação, liberam substâncias que induzem a fibrose,
então o que temos que pensar? Que quando temos o papel da trombina ela também serve para iniciar o
reparo naquele vaso ou até mesmo se for em excesso causar uma fibrose, e aí por sua vez induz a liberação
de citocinas dessas células que foram ativadas, por exemplo, liberação de algumas citocinas desses
macrófagos que são ativados, ou de fatores de crescimento, como fator de crescimento derivado de plaquetas,
e vai ativar diretamente esses leucócitos. Então tudo isso podemos perceber na imagem.
Quando falamos trombina, ela especificamente tem um papel de atuar apenas na conversão de
fibrinogênio a fibrina? Não, ela tem todo um papel central na hemostasia. Dentre esses papeis temos a
trombina quando ela sofre ativação ela converte o fibrinogênio em fibrina, além disso ela permite a agregação
dessas plaquetas, então ativamos e agregamos essas plaquetas, e essas plaquetas liberam substâncias dos
seus grânulos como o tromboxano que agrega ainda mais as plaquetas. Além disso a trombina também vai
atuar sobre as células endoteliais, induzindo a liberação de substâncias vasoativas ou até mesmo que induzam
a fibrinólise, então podemos perceber que a
trombina hora que vai induzir a ativação do
endotélio ela vai secretar oxido nítrico que é
vasodilatador, ela secreta prostaciclina, ela vai
induzir a liberação de ativador de plasminogênio
tecidual que vai ativar a cascata fibrinolítica.
Além disso ela ativa células, e quando falamos
dessa ativação de células um ponto
extremamente importante é que a trombina se
liga a receptores específicos que estão nessas
células, que são denominados de receptores
ativados por proteases, então a trombina vai se
ligar a receptores ativados por proteases e aí
quando ela se liga permite a adesão de
neutrófilos, a ativação dos monócitos que posteriormente vai ser ativado em macrófago e por sua vez secreta
até mesmo fatores de crescimento – quais? Fator de crescimento derivado de plaquetas que permitem a
ativação de células musculares lisas, fibroblastos, então tem um papel importante no reparo daquele local. E
até mesmo ativar linfócitos. Então quando falamos de trombina ela vai ter um papel central na hemostasia,
ela pode ser responsável por converter o fibrinogênio em fibrina, por ativar e induzir a agregação de plaquetas,
induzir a ativação de células endoteliais que passam a expressar substâncias vasodilatadoras, substâncias
fibrinolíticas, ela vai induzir a ativação de leucócitos por meio de receptores ativados de proteases e até
mesmo favorecem o reparo tecidual.

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