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    Cronobiologia: Principios e Aplicagoes Nelson Marques Luiz Menna-Barreto (orgs.) pre opytight © 1997 by Nelson Marques e Luz Menna-Bareto (orgs) Medigio 1997 2 edigso 1999 5 edigdo revista © ampliada 2003 Dados Interacionais de Catalogagio na Publicagio (CIP) (Cara Brasileira do Livro, SP, Brasil) ‘Cronobiologa:Prncipios Aplicagbes/ Nelson Marques © Luiz Menna-Bareeto (orgs) ~ 3 e. rev. € ampl. ~ Sao Paul Editor da Universidade de Sto Paulo, 2003. (Académica; 12, Bibtografia ISBN 85314-04002 |. Bionitmos_ I. Marques, Nelson, 1947- Il Menna-Bareto, Lair 8, 1946. IL Série 97.2165 cop-s74.1882 dices para easlogo sistema 1 Biowimos: Biologia 574.1882 2. Cronobologin: Biologia 574.1882 3. Ritmos Biolgices: Biologia 574.1882 sp ~ Eaora da Universi de Sto Palo Av. Prof. Luciano Gulber,Travess J, 37 6 ane Bd Ags Reitoria~ Cidade Univsstia 05S08-900- Sto Paul SP~ Brasil Divisio Comercial: tl (x1) 3091-4008 3091-4 SSAC (Qex11) 3091-2911 ~ Fax Oral!) 3081-6151 wow waspbetedusp~ e-mail: edusp@eduuspbe Av. Bras 4036, sal 112~ Manguinos 2040-36 ~ Rio de Janeiro RI ~ Bras Tels: (Oxx2) 3882-9007 /3882.9039 ‘TeleFa: (0:21 3882-5006 Fo foo depésto log 10 ONTOGENESE DA RITMICIDADE BIOLOGICA Miriam M. M. Andrade, Luiz Menna-Barreto, Fernando Louzada Tic toc, i a ft Reppert SM. Progress in Brain Research, 1992 Neste capitulo, a ontogénese sera abordadla como 0 conjunto de pro- cessos que ocorrem durante 0 desenvolvimento do individuo, desde a fecundaci até 05 tiltimos momentos de sua existéncia, incluindlo assim as transformacdes que se sucedem ao longo de toda a sua vida, distintas Apés uma breve colocacio hist6rica, ditas etapas cronolé wnalisadas: a ‘apa inicial do estabelecimento da ritmicidade biolégica e sua sincronizacio aos eventos ambientais, e a etapa subseqiiente das trans- formacées que os ritmos biolégicos sofrem. O capitulo sera finalizado com algu as particularidades metodolégicas relacionadas ao planejamento ¢ execugiio de estudos ontogenéticos. + Cronobiologi 10.1 INTRODUGAO. O conceito de ontogénese que engloba todo 0 perfodo de vida e ndo apenas as etapas iniciais (Davis, 1981; Kirkwood & Holliday, 1986) € o menos utilizado na literatura, uma vez que o envelhecimento é tratado como uma etapa distinta na a senescéncia costuma ser vista como a perda gradativa da estabilidad controle do sistema biolégico. No presente capitulo, o envelhecimento seri entendido como a expresso de uma etapa do mesmo processo natural de desen- volvimento que a etapa do amadurecimento, 10.2. BREVE HISTORICO A difusdo de conhecimentos a respeito da ritmicidade biol6gica ocorre no século XX (C de algumas variéveis em criancas em desenvolvimento, tais como: sono (Szymanski, pitulo 2) e desde o sew inicio tem-se descricdes dos padrdes ritmi 1918 apudKleitman 1949; Bubler & Hetzer, 1927, apud Hellbrigge, 1960), tempe- ratura corporal (Jundell, 1904 apud Hellbragge, 1960; Gofferjé, 1908 apud Hellbriigge, 1960) ¢ motilidade (Irwin, 1930 apud Hellbriigge, 1960). Mais adiante, em sua revisio apresentada no Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology (1960), Hellbriigge sintetiza os conhecimentos existentes até aquele momento, descrevendo um aumento da diferenca entre os valores diurnos € noturnos de cardiaca, resisténcia elétrica da pele, algumas variaveis (temperatura, freqiiénc volume urinério € excregao urinéria de potissio € de cilcio) com a idade, assim como um conjunto de dados sobre © aparecimento de diferencas significativas entre noite € dia na distribuigdo de episddios de sono ¢ vigitia. A partir da década de 1970, a influéncia do aperfeicoamento dos métodos de coleta ¢ tratamento dos dados ¢ da melhor compreensio dos mecanismos geradores dos ritmos circadianos se fez presente num crescente ntimero de tra vam descrever o estabelecimento destes ritmos ¢/ou manipular balhos que busca experimentalmente os reldgios biol6gicos principalmente nas primeiras faixas ctarias. Apenas mais recentemente a ontogénese da ritmicidade ultra ¢ infradiana tem sido objeto de estudo, sendo bastante incompleta a compreensio das modi- ficagdes na composicio de freqiiéncias. Outra questio, discutida mais intensamente nos tiltimos anos, referese as alteracdes da ritmicidade biol6gica com o envelhecimento. Brock (1991), em uma extensa revisio sobre o tema, aponta a tendéncia de reducio da amplitude como oachado mais importante. A relagao existente entre longevidade e desorganizacio P & temporal também torna-se preocupacio de estudos mais recentes. Dependenido Ontogénese da Ritmicidade Biol da etapa ontogenética, os efeitos da desorganizacio temporal podem ser distintos. ‘Tanto em invertebrados (dros6filas) como em vertebrados (ratos) foram descritos efeitos do aumento da expectativa de vida quando a desorganizagéo temporal incidiu nas etapas iniciais da ontogénese € diminufda quando a desorganizacio foi induzida em animais idosos (Brock, 1991). Uma colecdo de artigos sobre rit- micidade biolégica e envelhecimento foi publicada em um fascfculo da revista Chronobiology International (volume 17, fasciculo 3, ano 2000). Nessa publicacio diversos autores discutem mudancas nos sistemas de temporizagio no Sistema Nervoso Central, mudangas na expressio de ritmos biolégicos e alteracdes neu- roendécrinas que acompanham o envelhecimento, Métodos de intervengao tera- péutica, principalmente relacionados as alteracdes do padrao cireddiano do ciclo Vigilia/sono, sio avaliados. Verifica-se, assim, que 0 aprofundamento do estudo da ontogénese da ritmicidade biolégica tem colocado um mimero cada vez maior de questées, muitas das quais comecam a ser investigadas, 10.3 ESTABELECIMENTO DA RITMICIDADE BIOLOGICA Esquematicamente, tal como aparece na Figura 10.1, 0s me anismos respon. sdveis pela ritmicidade biolégica podem ser divididos em: um sistema responsivel pela geracio dos ritmos biol6gicos, um sistema responsivel pela sincronizacio desse(s) »gio(s) com eventos marcadores de tempo do ambiente externo ou interno e um tema de efetuacao da expressio ritmica, Cada um destes sistemas tem-uma histéria propria, eles nao se desenvolvem ou modificam necessariamente ao mesmo tempo. Suas diferentes histérias provavelmente refletem aspectos adaptativos particulares de cada sistema, de cada etapa do desenvolvimento ¢ de cada espécie. a, NO oper Figura 10.1. Mecanismo responsveis pela rtmicidade biologie Inicialmente serio discutidas questdes ligadas aos mecanismos responsaveis pela geracao dos ritmos biolégicos, os chamados relégios biolégicos (Capitulo 6). Diversos estudos procuram verificar a partir de que estigio 0 relégio biolégico std anatomicamente formado e ativo. Do ponto de vista anatmico, é feita a com: paracio de animais em diferentes estigios, analisando-se o niimero ¢ distribuicio de neurénios presentes, 0 volume ea inervacio da estrutura, entre outros (Felong, 1976; Mosko & Moore, 1978; Torrealba et al., 1998). Do ponto de vista fisiol6gico, a caracterizacio da funcionalidade de um relégio biolégico precisa muitas vezes ser inferida. Pode-se verificar, por exemplo, se a atividade metabélica ou neural do rel6gio biol6gico jé esta apresentando oscilagées periédica: (Reppert & Schwartz, 1983, 1984; Shibata & Moore, 1987). Investigando-se, ainda, a responsividade do relégio a estimulos ciclicos ambientais tem-se indicagdes da funcionalidade do mesmo quando do momento da estimulacio (Page, 1980). Outra abord m utiliza-se do transplante do relégio de um individuo num estigio mais precoce para um individuo maduro com relégio destruido, verificando-se a presenga ou fo de ritmicidade no individuo maduro (Ralph ef al, 1990). Finalmente, a ati- vidade do rele (0 pode ser inferida a partir da ritmicidade de variaveis reguladas por esse relégio (Ellinson et al.,1972 Como exemplo de estudos demonstrando a presenca de oscilagdes periédicas do rel6gio, existem experimentos utilizando a captacio pelo miicleo supraquias- mitico de desoxiglicose marcada (uma indicacao de sua funcionalidade) através do método de auto-radiografia. Tem sido demonstrado que o NSQ fetal de ratos ¢ de primatas apresentam uma oscilagao na utilizacao de desoxiglicose, indicando r a noite subjetiva (Reppert & Schwartz, 1983, 1984). O ritmo da atividade meta- bé ratos (dois a trés dias antes do nascimento) ¢ por volta de d atividade das células do NSQ durante o dia subjetivo e baixa atividade durante ca das células co NSQ pode ser detectado a partir do 19 dia de gestacio em do nascimento (cerca de 90% do periodo de gestacio) em macaco de cheiro (Saimiri sciurcus). Shibata e Moore (1987) mostraram, ainda, ritmo cireadiano de captaciao de desoxiglicose marcada em NSQ fetal de rato in vitro, sugerindo 4 sua origem endégena, em contraposicio 4 idéia de que seria uma decorréncia do ritmo materno. Outro método de verificacao da presenca de flutuacées ritmicas do relégio fetal é a utilizagio de MRNA de vasopressina. As células do NSQ de ratos adultos apresen| m oscilacdes dirias dos niveis de mRNA, o que determina o ritmo da vasopressina no fluido cerebroespinal. Reppert ¢ Uhl (1987) mostraram a exis. téncia do ritmo de mRNA de vasopressina a partir do 21° dia de gestacio em ratos, A atividade ritmica do relégio fetal é também verificada em estudos com lores mostrando que 0 ansplante do NSQ fetal para o cérebro de um individu Ontogénese da Ritmicidade Bioligica + adulto que teve o seu NSQ destruido restaura a ritmicidade do animal receptor transferindo-Ihe as propriedades caracteristicas do doador. Tal fato demonstra que 0 tecido fetal apresenta oscilacdes circadianas no momento em que ocorre © transplante (Ralph et al., 1990) Mosko ¢ Moore (1979) demonstraram em ratos recém-nascidos que 0 NSQ ja é essencial para o ritmo circadiano de atividade locomotora e de beber. A lesio do NSQ de ratos com dois dias de vida pés-natal elimina permanentemente o ritmo ircadiano de atividade locomotora ¢ de beber destes animais, assim como a rege laridade do ciclo estral nas ratas quando adultas. Além de afetar 0 rel6gio biolégico propriamente dito, esta lesio interfere no desenvolvimento do trato retinohipota Tamico, que normalmente ocorre entre 0 3° ¢ 42 dia de vida pés-natal (Felong, 1976; Mosko & Moore, 1978). Takahashi e Degushi (1983) mostraram que ao final da primeira semana de vida, os animais normais passam a responder diretamente a manipulacées do ciclo claro/escuro através do trato retinohipotalimico, eviden- ciando a funcionalidade deste trato assim como a do relégio. Muitas vezes, apesar da presenca de oscilagées ritmicas do relégio, nao se observa a expressio dos ritmos biolégicos provavelmente devido & imaturidade dos sistemas efetores envolvidos. Mesmo assim é possivel inferir a presenca de um relogio jé ativo numa determinada etapa da ontogénese promovendo perturbacdes de relégios em determinado momento que antecede a expressio ritmica e verificar as conseqiténcias sobre o ritmo biolégico quando este € finalmente expresso (Page 1980, 1985). Por exemplo, a fase do ritmo de eclosio em alguns insetos (Pertinophora gossypiella, droséfila, Sarcophaga, Anopheles gambie) pode ser ajustada por ciclos de iluminagao ¢ de temperatura em estigios precoces de desenvolvimento. Outras manipulacdes incluem a glandula pineal através da atividade da enzima N-acetil-transferase envolvida na producao do horménio melatonina. O ritmo da produgio dessa enzima é um dos primeiros ritmos expressos em ratos ¢ reflete a influéncia do NSQ em desenvolvimento sobre a glndula pineal. Diferencas ctil-transferase sio de diarias na concentracio de N« -ctadas a partir do 4° dia de vida extracuterina em ratos (Ellinson et al.,1972). Em aves, onde a glindula pineal tem uma funcao importante na determinacao da ritmicidade biolégica (Capitulo 8), é possivel a deteccio de atividade ritmica da gkindula nos tiltimos, dias de incubagio (Zeman & Illnerovi, 1990) Pouco se sabe do proceso de estabelecimento de ritmos biolégicos de alta ou baixa freqiiéncia. Observa-se empiricamente a dat io da puberdade em algumas espécies, 0 que geralmente envolve ritmos hormonais ¢ a influéncia do ciclo claro/escuro. O ciclo anual da atividade reprodutiva de hamsters € sincro- nizado ao fotoperfodo, sendo que fase de claro com duracio maior ou igual a> 14 horas mantém a atividade reprodutiva dos adultos ¢ estimula o desenvol- (© gonadal dos jovens. Existem evidéncias de que a recepeao da informacio veriGdica inicia-se durante a vida fetal. Hamsters cujas mies foram submetidas m ciclo CE 16:8 10 longo da gestagio € que depois do parto foram ‘das para um ciclo CE 14:10h exibem um desenvolvimento testicular lento Aqueles cuyjas m ies foram submetidas a um ciclo CE 14:10h antes ou apés o parto, exibem um desenvolvimento t fetson et al, 1986). Além sticular mais rpido (S disso, quando os hamsterssio criados por mies adotivas, nao se observa influéncia do fotoperiodo ao qual a mae adotiva foi submetida sobre a resposta gonadal do filhote (Elliott & Goldman, 1989). Em hamstersa resposta fotoperiddica depende da glandula pineal e é mediada pela melatonina (Capitulo 8). A pinealectomia da mie abole.completamente a capacidade do filhote mostrar diferentes taxas de desenvolvime (Elliott & Gold precoce do desenvolvimento pode representar um 0 testicular dependendo do fotoperiodo durante a gestacio an, 1989). A informacio fotoperiddica recebida nesta etapa ‘canismo adaptativo que possibilita responder rapidamente forma adequada aos fotoperiodos cres centes (primavera) ou decrescentes (outono) do ambiente ao qual o animal estard sujeito ao nascer Dessa forma, o estabelecimento da ritmicidade bioldgica é um processo bastante complexo, que envolve a maturagao de varios sistemas ¢ que no deve ser confundido com 6 momento do nascimento, Existem ritr formas embrion rias assim como ritmos que vao aparecer mais tarde, por exemplo 0s ritmos hormonais relacionados as funcées reprodutivas, O relégio biolégico pode ja estar funcionando de forma ritmica, enquanto os érgios efetores no estio suficientemente maduros para expressar a ritmicidade; 0 relégio pode ser sensivel a informagao temporal externa proveniente de uma determinada fonte num momento precoce do desenvolvimento e em outro ser sensivel a outros eventos ambientais, 10.3.1 SINCRONIZAGAO AOS EVENTOS AMBIENTAIS Uma vez que o ritmo biolégico é gerado pelo sistema de temporizacio do organismo, a exposicio do mesmo as flutuacdes do ambiente nao é necessiria para a expresso de um ritmo em livre-curso (Aschoff & MeyerLohmann, 1954 apud Davis, 1981; Halberg, 1953) temporizacao se ajusta aos ciclos ambientais. Alguns trabalhos realizados com Entretanto, durante o de: envolvimento, o sistema de manipulagdes dos ciclos claro/escuro e de temperatura durante o desenvolvimento Je insetos mostram seus efeitos sobre os processos de sincronizacio de ritmos circa dianos na vida adulta (Page, 1990). Minis e Pittendrigh (1968) mostram que lot de ovos de mariposas mantidos em claro constante eclodem ao redor do 1 dia Ontogénese da Ritmicidade Bioligica de desenvolyimento, sendo que o tempo decorrido entre a eclosio dos primeiros ovos € dos tiltimos é de cerca de 5: 2 horas, enquanto ovos submetidos a um regime de claro/escuro 12:12h eclodem em momentos discretos, no inicio da fase de claro. Lotes de ovos criados em claro/escuro 12:12h, porém defasados em 6 horas, apre= mento de eclosio tambér sentam defasagem don por volta de seis horas, O ajuste do ritmo de ectosio a fase do Zeitgebers6 ocorre a partir de uma determinada etapa do desenvolvimento: em mariposas, o ciclo claro /escuro é um sincronizador eficaz 10 6° dia da embriogé: do primeiro instare larval (Zimmerman & Ives, 1971), e em Anopheles gambie, no ¢ (Minis & Pittendrigh, 1968), em dros6fila no estagio segundo instare larval (Jones & Reiter, 1975) Uma questio interessante em estudos ontogenéticos € a relic mae-feto em mamiferos, uma ver que durante a vida fetal, 0 relégio biol6gico localizado no NSQ de varias espécies de mamiferos oscila em fase com 0 ciclo claro /escuro, envolvidas Portanto, informacées temporais provenientes da mae parecem esta do no arrastamento do NSQ do feto. O ambiente uterino nio é constante, ¢: submetido a imimeras oscilagdes produzidas pelo organismo materno (hor- ménios, te ido feitos peratura, suprimento de sangue), ¢ diversos estudos tém sobre a capacidade de arrastamento desses ritmos maternos sobre os ritmos fetais (Davis & Gorski, 1985; Reppert & 1985; Viswanathan & Dav da atividade metabélica ¢ neural das ¢élulas do NSQ no final da vida intrasuterina, hwartz, 1986; Viswanathan & Chadrashekaran, 1992). Em ratos, apesar da existéncia de oscilacio ‘a maioria das sinapses do NSQse desenvolve na vida pés-natal (Moore &,Bernstein, 1989). Juntando-se a isso, foi visto que o trato retinohipotalamico se desenvolve 20 redor do 3° a0 4° dia pésnatal. Assim, o relégio do feto comega a oscilar rit- micamente num momento em que possui poucas conexdes neurais. Alguns estudos realizando lesio do NSQ da rata durante a gestacio (Reppert & Schwartz, 1986), ou manipulando o ciclo claro/escuro € o ciclo de presenga e auséncia da mae (Viswanathan & Chandrashekaran, 1985; Viswanathan, 1989, 1999), demons. traram a importancia do NSQ materno na coordenacio ritmica dos filhotes nos perfodos pré ¢ pésnatal. O NSQ do feto nao € diretamente sincronizado pela luz, ¢ sim pelo sistema de temporizacao materno (Figura 10.2). A “coordenagio materna” diminui apés a primeira semana de vida pés-natal A medida que os filhotes comecam a responder diretamente a luz através do trato retinohipota- lamico em amadurecimento neste periodo, Na realidade o nascimento representa a passagem de um ambiente ritmico para outro, mais amplo e variavel, mas cer tamente nio se trata da passagem da estabilidade para a flutuacao. E bastante provavel que essa capacidade de arrastamento fetal tenha conseqiiéicias adap: tat aracteristicas temporais do novo ambiente as, preparando o organismo para que ird enfrentar 254 © Cronobiologia Figura 10.2. Coordenacio mater: o regio fetal sineronin A mudanga de um sincronizador predominantemente materno para um iclo claro/escuro) foi estudada também por Jilge (1993) cin coelhos. Essa espécie de animal ¢ bastante interessante para este tipo de estudo uma vez que as coclhas apresentam um comportamento ritmico de cuidado da prole ben definido quanto a alocacio temporal e duragao, As coelhas visitam a ninha 3.2.5 minutos e os filhotes apresentam um uma vez du te a noite por cerca de aumento de atividade prévio a visita da mae. Os filhotes de coelho nascem com as pilpebras fechadas e, em condicdes naturais, sio criados no interior de uma toca escura, Jilge (1993) verificou que o arrastamento da atividade antecipatéria dos filhotes ao hordrio de visita da mie se estabelece entre o ® dia de vida pésnatal. Além disso, quando a ninhada permanece em jejum por 48 horas P i F jum p (auséncia de uma mamada), os filhotes continuam ividade ante- a apresentar a cipatéria, sugerindo a existéncia de um rel6gio endégeno responsavel pelo ritmo de atividade. O arrastamento estavel com o ciclo claro/escuro foi observado entre 45a 80 dias apés o desmame (que ocorre ao redor do 15® dia de vida pés-natal) Para Jilge ¢ Hudson (2001), a estreita sincronizacao entre a visita da mae € a ati- vidade antecipatéria dos fillotes, tanto em coelhos selvagens como em domésticos, 6 essencial para a sobre éncia da ninhada, Os autores sugerem a possibilidade da existéncia de mecanismos circadianos especificos (talvez osciladores) arras- taveis pela visita da mie durante o inicio da vida. Estes mecanismos nao seriam, necessariamente, a forma precoce do oscilador arrastavel pela alimentacio presente no coetho adulto Em contrapartida, a capacidade de arrastamento materno parece variat de acordo com a espécie considerada. O NSQ de espécies precoces de mamiferos, cujo filhote nasce bastante preparado para enfrentar o ambiente, parece ser capaz de sincronizarse ao claro/escuro através de entradas sensoriais prove- nientes da retina do feto. Neste caso, a informagio luminosa atravessaria a parede Ontogénese da Ritmicidade Bioligica abdominal da mae (Jacques ¢f al, 1987). Como evidéncia dessa possibilidade existem experimentos mostrando efeitos da enucleacao fetal sobre o ritmo de prolactina (Vergara etal, 1992) ¢ 0 estabelecimento clas vias retinofugais na vida intra-uterina de cordeiros (Torrealba et al., 1998) co cfeito de luz ambiental sobre 0 feto dessas espécies precoces (por exemplo, 0 roedor Acomys cahirinus) na auséncia de percepcio da luz materna (Weaver & Reppert, 1989). A deter- minacio da importancia relativa dos sinais maternos ¢ das pistas ambientais atuando diretamente sobre o feto um aspecto pouco compreendido da onto- génese e carece de estudos posteriores 10.4 MODIFICACOES DA RITMICIDADE BIOLOGICA Modificagées de curto prazo da ritmicidade biolégica tém sido bastante estudadas pelos cronobiologistas, como € 0 caso de processos de ajuste de indi- viduos submetido a alteracdes de fusos horarios ou ciclos ambiemtais, ou ainda efeitos de drogas sobre a expressio ritmica a curto prazo. Neste capitulo da ontogé nese serdo consideradas apenas as modificacdes de longo prazo que ocorrem ao longo do desenvolvimento da ritmicidade biolégica. Essas modifi cagdes dos ritmos biolégicos podem atingir um ou mais de seus difer ates pardmetros: podem ocorrer mudancas no perfodo desses ritmos, modificacdes na composicio de freqiiéncias de um ritmo, modificagdes da amplitude ow ainda das relagdes de fase que esse ritmo estabelece com eventos ambientais ou organicos. Essas modificacdes representam um objeto de estudo muito recente na crono- jologia. A maior parte da literatura existente sobre ontogénese da ritmicidade biol6gica discute apenas a ritmicidade circadiana, privilégio que se evidencia em toda a cronobiologia ¢ que se justifica pelo carater mais evidente (no sentido de aparéncia) desses ritmos, Entendendo a ritmicidade biolégica de forma mais ampla (ver Capitulos 4, 11 ¢ 12), serio inclufdas também freqiiéncias nos dominios infra e ultradianos. 10.4.1 | MODIFICAGOES DO PERIODO O periodo circadiano em condicdes constantes pode mudar durante 0 desenvolvimento. Davis e Menaker (1980) relataram 0 aumento do tamanho do pe foclo em livre-curso do ritmo de atividade locomotora de hamsters cegos durante (© seu amadurecimento (nas primeiras 18 semanas de vida). Em baratas ha evidéncias de um aumento do perfodo do ritmo da atividade locomotora durante © desenvolvimento da ninfa (Page & Block, 1980). Em roedores (camundongos © hamsters) 0 periodo do ciclo de atividade/repouso em livre-curso de animais jovens tende a ser maior do que o perfodo em animais mais velhos (Pittendrigh & Daan, 1974; Morin, 1988, 1993). Viswanathan e Davis (19: curso de hamsters idosos ¢ jovens, cujos NSQs haviam sido 5) observaram que © periodo em liv destruidos, e que tinham recebido NSQ fetal eram semelhantes, € ne quando se permitia que o NSQ transplantado envelhecesse, 0 perfodo em livre-curso se tornava mais curto. Witting et al. (1994), comparando um grupo de ratos jovens (7a 9 meses) ‘com um grupo de ratos idosos (31 a 88 meses) em condigdes de livre-curso, veri ficaram uma diminuicio do periodo do ritmo de temperatura, do comportamento de beber e da vigiliaa iva no grupo de ratos idosos. Observaranrainda que a esta bilidade dos ritmos em livre-curso dos estados do ciclo vigilia/sono apresentava. se diminuida em ratos idosos; enquanto 0 ritmo do comportamento de beber ais estavel. A diminuigdo da estabilidade dos ritmos cireadianos Ihos: Morin (1988), em animais idosos foi observada também em outros trab locomocio de hamsterna roda de atividade; Wever (1984), temperatura e consumo de alimento em humanos. Alguns experimentos (ver Brock, 1991 para revisio) apontam uma possivel associacio entre mortalidade e desorganizacdo temporal em animais idosos, tanto para ritmos circadianos como ultradianos. O ciclo vigitia/sono, estudado em condicdes naturais, representa um bom exemplo de modificages de petiodo ao longo da ontogénese. No ciclo vigiia/sono humano existe uma oscilacio conhecida como ciclo sono paradoxal/sono de ondas lentas’ (também conhecido como ciclo REM/NREM na literatura inter- nacional). Esse ciclo tem no adulto um perfodo de 90a 120 minutos, mas nas primeiras semanas de vida aparece com duracio de 40 a 60 minutos (Aserinsky & Kleitman, 1955; MeierKoll, 1979). Inoue et al. (1986) mostram em fetos, de 20 a 30 semanas de gestacdo, a presenca de ritmos ultradianos do movimento dos olhos com perfodo entre 20 e 40 minutos. Wakayama etal, (1993), estudando © desenvolvimento de ritmos ultradianos da atividade eletroencefalogrifica de bebés prematuros entre 25 ¢ 42 semanas de gestacio, mostra a presenca de 4 grupos de ritrhos: de 5 a 30 minutos, de 30 a 60 minutos, de 60a 100 minutos € maiores do que 100 minutos. Os ritmos com perfodo maior do que 100 minutos s6 comecam a a arecer apés a 82% semana de gestacdo, enquanto os outros grupos aparecem nas outras faixas etirias. Ao longo dos primeiros meses de vida, 0 ciclo vigilia/sono do bebé apresenta uma periodicidade circadiana cada vez mais proriunciada (Meier Koll, 1979; Menna-Barreto & Benedito-Silva, 1993) (Figura 10.8). O padrao fragmentado do sono, com cochilos durante o dia ¢ episédios de vigilia durante a noite, também é caracteristico da senescéncia Thoman ef al,, 1993) Ontoginese da Ritmicidade Bioligica 2 4 ® M0 85 Figura 10.3. Diferencas da amplitude eeatva das freqiéncias preséntes no CVS de uma ctianca nos primeiras 10.4.2 MODIFICAGOES DE FASE Um outro tipo de modificagio da ritmicidade biolgica humana que tem sido associadi Aidade dos individuos é 0 cariter de matutinidade/vespertinidade Pessoas matutinas apresentam um avanco de fase quando comparadas a pessoas vespertinas em diversas varisveis tals como: temperatura corporal, ciclo vigilia/sono, excrecio de 17-hidroxicorticosterdides, ¢ medidas de desempenho (Kerkhof, 1985; Andrade ef al., 1992). Waterhouse et 1. (2001) mostraram que a diferenca de fase entre pessoas matutinas ¢ vespertinas nao pode ser atribuivel apenas a diferencas na rotina de vida € quantidade de atividade realizada, pois persiste mesmo quando as pessoas sio submetidas & situacdo de rotina constante, per manecendo acordadas ¢ em repouso durante todo o dia. Criancas tendem az sentar um cardter matutino mais acentuado, Durante a adolescéncia, entretanto, ocorre um deslocamento de fase aumentando o carter de vespertinidade (Bearpark, 1987; Ishihara et al, 1990; Andrade, 1991; Andrade et al, 1993), tendéncia que se inverte na terceira idade (Monk et al, 1992; Richardson, 1990). Este deslocamento de fase sofre influéncias do contexto sociocultural, Louzada (2000), em estudo comparativo do ciclo vigilia/sono de adolescentes que vivem em diferentes regides do Brasil, verificou que adolescentes que residem em ambientes rurais nao apre- sentam um atraso de fase ou, quando apresentam, este é menos pronunciado do que o observado nos adolescentes que vivem no ambiente urbano. Em condigdes constantes, os ritmos circadianos de roedores idosos estio freqiiente nte adiantados em relacio aos de animais mais jovens. Pesquisade tém demonstrado que as modificacdes de fase podem ocorrer em idades distintas para diferentes ritmos (por exemplo: ritmos de insulina ¢ corticosterona plas: miticas, ritmo de atividade e repouso, ritmo de temperatura), 0 que resulta em uma alteracio da ordem temporal interna 1999; Weinert, 2000) srt & Waterhouse do organismo (Weis A modificacdo pode ocorrer nio na fase propriamente dita mas na resposta de fase, ou seja, no efeito de mudanga de fase provocado por estimulos com efeito sincronizador (ver curva de resposta de fase no Capitulo 8). Em hamsters mais velhos a resposta de avanco de fase é maior do que em animais mais jovens e os animais mais velhos ressincronizam-se mais rapidamente no caso de um avanco de fase (Rosenberg et al, 1991; Zee et al., 1992). Esses dados sio bastante interes- santes na médida em que colocam em xeque uma suposicao razoavelmente divulgada segundo a qual idosos em geral teriam seu mecanismo de re temporal “enffaquecido”; pelo menos no que diz respeito a sensibilidade do relgio circadiano a estimulos cuja incidéncia provoca avancos de fase (Figura 10.4) » ——__— 7 0 . »| fl iC Dados do grupo dirigido por Fred Turek serviram de base para a formulacio de uma hipétese de enfraquecimento da forca de acoplamento entre osciladores Ontogénese da Ritmicidade Biolégica arnest & Turek, 19 hip6tese, haveria um oscilador responsivel pelo pico matutino de atividade loco- em hamsters idosos Rosenberg et al., 1991). Segundo esta motora ¢ um outro oscilador ligado ao pico vespertino de atividade, de modo que 08 dois osciladores funcionariam normalmente de forma acoplada, teriam essa forca de acoplamento diminuida, tornando menos estivel a relacdo de fase entre os dois osciladores ¢ portanto entre os dois picos, o que resultaria num aparente amortecimento da ritmicidade 10.4.8 MODIFIGAGOES DE AMPLITUDE Em geral, apés o estabelecimento de um ritmo, observam-se alteragdes dos seus valores maximos ¢/ou minimos, tornando 0 ritmo mais pronunciado. Alteracdes da amplitude sio observadas no ritmo de temperatura retal em bebés, Wailoo ef al. (1989) e Lodemore et al. (19! 2) mostram que a temperatura retal apresenta uma diminuicio dos valores noturnos ao redor da 112 semana de vida € esses valores se mantém nas semanas subseqiientes (Lodemore et al., 1992), Attanasio et al (1986), comparando criangas de 1 semana a9 meses de idade mostram um aumen- to da diferenca entre os valores diurnos ¢ notumnos de melatonina, serotonina ¢ Nacetilserotonina plasmatica. Em pintinhos, a atividade ritmica da enzima N-acetik transferase est presente antes da eclosio do ovo ¢ a amplitude do ritmo aumenta durante as duas semanas de vida pésembrionatia (Binkley & C & Gwinner (1993) verif eller, 1975),.Zeman am a presenca de um ritmo cireadiano le producio de melatonina no primeiro dia de vida pésnatal em aves precoces (cocornas) ¢ altriciais {estorninhos), observando que a amplitude do ritmo aume durante as primeiras semanas de vida nestes animais. Apesar de este aumento ter sido maior nas codornas, os resultados sugerem que os dois animais, apesar de possuirem diferentes estratégi de desenvolvimento, ja possuem 0 marcapasso circadiano ¢ 0s mecanismos de fotor- recepcao € arrastamento presentes no primeiro dia de vida pésembrionaria, Embora o pardmetro da amplitude deva ser utilizado com reservas no caso de ciclos onde estados se alternam, como € 0 caso do ciclo vigilia/sono, parece razovel interpretar ‘omo alteracio de amplitude as diferentes proporcdes entre 08 estiigios mais profundos do sono (0 sono paradoxal ¢ o sono de ondas lentas) € 08 mais superficiais (estigios 1 ¢ 2). O sono paradoxal, aceitando-se a sua con. tinuidade ao longo da ontogénese (ver final deste capitulo), ocupa cerca de 50% do sono total em recém-nascidos e atinge cerca de 20% por volta da puberdade. Os estiigios 3 e 4 sofrem uma reducao progressiva na senescéncia. Essa diminuicio coincide com um aumento da duragio do chamado sono superficial, de modo -mbora a duracio total (incluindo cochilos) tenda a sera mesma em adultos € idosos, a qualidade do sono, do ponto de vista de seus estagios, modifica-se 260 * Cronobiologia \ amplitude de varios tiumos decresce com o envelhecimento, entre eles: tem- peratura corporal (Yunis et al, 1974; Mosko et al, 1980; Witting ef al, 1994), consumo oxigénio (Sacher & Duly, 1978) atividade locomotora (Dawson & Crowne, 1988; al., 1980), comportamento de beber e comer (Mosko et al, 1980; Peng et 980, 1984), € produgéo de melatonina pela pineal (Reiter, 1980; Pierpaoli 1994) em roedores, temperatura (Vitiello et al, 1986), excrecao de potissio (Lobban & Tredre, 1967), horménio do crescimento (D'Agata et al, 1974), testosterona c hor 5 ), cortisol, melatonina, io huteinizante (Boyard ef al, 1974; Kapen et al, 19 ra 10.5). len et al,, 1991) em humanos (F € prolactina (Goev dow je Figurat0.5 Comparagio entre resultados de colet de 24 horas, mostrando os niveis de cortisol (A) € me onina (Bem indviduosidosose joven (adapta de Caeverden ef al199 Dawson e Crowne (1988) mostraram que as mudancas de amplitude da ati: xcle locomotora de ratos com a idade dependiam da fase do ciclo claro/escuro. um estudo longitudinal, os autores verificaram um aumento gradual no nivel médio de atividade até os animais atingirem a vida adulta, seguido de um declinio na senescéncia. Quando diferentes fases do dia eram analisadas separadamente observow-se um declinio do nivel de atividade durante a fase de escuro e um aumento durante a fase de claro. Van Gool et al, (1986) sugeriram que a reducio Ontogénese da Ri le . da amplitude relacionada a idade em animais submetidos a ciclos cla com perfodo de 24 horas poderia refletir a dificuldade do animal idoso de s: arrastado pelo Zeilgeber, Por sua vez, estudos comparando a amplitude dos ritmos em livre uurso de animais jovens ¢ idosos também demostraram a diminuicao da amplitude em animais idosos. Atualmente nao sabemos se a diminuicao da amplitude dos ritmos circadianos com a idad é decorrente da diminuicao do mimero de neurénios ativos do NSQ, da menor forca de acoplamento entre eles, e/ou da menor capacidade do relégio em sincronizar os diferentes 6rgios efetores responsiveis pela expressi 10.44 MODIFICAGOES NA COMPOSIGAO DE FREQUE Estudos sobre a evolucio da composicio de freqiténcias no ciclo vigilia/sono humano realizados pelo Grupo Multidisciplinar de Desenvolvimento e Ritmos Biol6gicos do Instituto de Ciéncias Biomédicas da USP (Menna-Barreto et al., 1998; Menna-Barreto & BeneditoSilva, 1998) tém demonstrado uma caracteristica interessante: componentes circadianos ¢ ultradianos estio presentes simultanca. mente em propor¢des variaveis ao longo dos primeiros anos de vida (Figura 10.6) Dados semelhante Lio sendo produzidos por pesquisadores do Setor de Psicobiologia do Centro de Biociéncias da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como o trabalho de A. Menezes que estuda a ontogénese do ciclo ati- vidade/repouso em sagitis (Callithrix jacchus) (Menezes et al, 1996 |. Oacompanha- mento em cativeiro de filhotes de sagiii desde 0 seu nascimento até 10 meses de idade (transicio do estigio juvenil para subadulto), revelou que aatividade motora medida em termos de locomocio apresenta ritmicidade circadiana bem estabe lecida ja na 4* semana de vida pés-natal. O componente circadiano, nos casos dos ciclos vigilia/sono ¢ atividade/repouso, acaba se firmando ao longo do tempo como dominante praticamente exclusivo, na forma que poderia ser interpretada como padrao “maduro”, D'Souza et al, (1992) e Tenrciro etal. (1991), na avaliacio da freqiténcia cardiaca ¢ da temperatura cuténea em bebés prematuros, veri- ficar ritmos circadianos ¢ ultradianos que ipareciam e desapareciam em semanas sucessivas, repetindo o padrio fluxo e refluxo (waxing and waning) de diversas fre qiéncias visto no cielo vigilia/sono. Este padrao de consolidagio de um ritmo circadiano a partir de ritmos ultra- dianos iniciais também foi observado por Jilge (1998) que estudou logitudinalmente filhotes de coelho desde o desmame até a puberdade. Jilge observou que os ritmos de atividade locomotora », beber, miccao e excrecao de fezes duras apresentavam um padrio predominantemente trimodal por volta do 42.0 72 dia apés o desmame, pasando a um padrio bimodal a partir do 8° dia apés o desmame 52 © Cronobiologia ¢ atingindo um padrio unimodal de forma permanente na maioria dos filhotes ao redor do 200% 2: dia pés

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