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21) Frmacos utilizados no tratamento das alergias

Quadro semelhante, porm no mediado por IgE, denomindo de reao anafilactide. Tratamento paramdico deve incluir a injeo de adrenalina (que causa relaxamento do msculo liso bronquiolar ao atuar sobre os receptores beta-2 e contrao do msculo vascular ao agir sobre os receptores alfa-1, aliviando tanto o broncoespasmo quanto a hipotenso), administrao de oxignio e, se necessria, entubao durante o transporte at um hospital. Se h angioedema profuso, uma traqueostomia de emergncia pode ser requerida para manter a oxigenao. O tratamento clnico da anafilaxia por um mdico e no hospital objetiva tratar a reao de hipersensibilidade celular, tanto quanto os sintomas. Drogas antihistamnicas (que inibem os efeitos da histamina nos receptores desta substncia) so frequentemente requeridas. A hipotenso tratada com fluidos intravenosos e s vezes com drogas vasoconstritoras (noradrenalina). Em casos graves, tratamento imediato com adrenalina pode ser essencial para salvar a vida do paciente. A dose de ataque de 0,5 mL em soluo milisemal por via subcutnea ou intramuscular. Nos casos muito graves, recomenda-se injetar na veia , lentamente, 0,1 mL de soluo de adrenalina, diludo em 10 mL de soluo salina 0,85%. A infuso intra-venosa deve ser estabelecida antes do colapso vascular. Ocorrendo obstruo das vias areas e no havendo tempo suficiente para esperar pela melhora em resposta injeo intramuscular de adrenalina, e se as vias no forem de fcil acesso, aplicar 0,5 mL de adrenalina, diretamente na musculatura da lingua. Cuidados de suporte com ventilao mecnica tambm podem ser requeridos imediatamente. Em seguida, pode-se entrar com os corticides (hidrocortisona, 100 mg de 6 em 6 horas) ou os antihistamnicos (de 6/6 horas). Se a presso ainda se encontrar em declnio ou se j se encontrar em nveis crticos, pode-se adicionar ao soro uma ou duas ampolas de noradrenalina. Fig. 01 tratamento inicial do choque anafiltico.

As reaes de hipersensibilidade constituem mecanismos imunolgicos que, ao mesmo tempo, so promotores de defesa e de destruio tecidual. Quando o antgeno (o elemento estranho) combatido pelo anticorpo ou pela clula diretamente, surgem reaes teciduais que podem variar de um simples prurido (coceira) at destruio completa, com necrose; essas reaes so ditas "reaes de hipersensibilidade". Os vrios tipos de hipersensibilidade podem ser classificados segundo a forma de reao imunolgica: 1. Hipersensibilidade do tipo I - os anticorpos (IgE) reagem rpida e imediatamente presena do antgeno; essa reao provoca a ativao dos mastcitos, com liberao da histamina e de outras enzimas vasoativas, provocando vasodilatao e exsudao; so reconhecidas duas formas de hipersensibilidade do tipo I: a imediata, cerca de 15 a 30 minutos aps o contato com o antgeno, em que vemos as alteraes anteriormente citadas, e a tardia, observada 6 a 8 horas aps o contato com o antgeno, sendo caracterizada pela exsudao celular, principalmente de basfilos, eosinfilos, moncitos etc. O choque anafiltico um exemplo de hipersensibilidade do tipo I imediata, e exige interveno clnica urgente. A Anafilaxia uma reao alrgica sistmica, severa e rpida, a uma determinada substncia, chamada alergnico ou alrgeno, caracterizada pela diminuio da presso arterial, taquicardia e distrbios gerais da circulao sangunea, acompanhada ou no de edema de glote. A reao anafiltica pode ser provocada por quantidades minsculas da substncia alergnica. O tipo mais grave de anafilaxia o choque anafiltico termina geralmente em morte caso no seja tratado. O chamado choque anafiltico uma emergncia mdica em que h risco de morte, por causa da rpida constrio das vias areas, que muitas vezes ocorre em questo de minutos aps o incio do quadro. Os primeiros socorros adequados ao choque anafiltico consistem em obter cuidado mdico avanado imediatamente. Os sintomas podem incluir estresse respiratrio, hipotenso, desmaio, coma, urticria, angioedema (inchao da face, pescoo e garganta) e coceira. Os sintomas esto relacionados ao da imunoglobulina e da anafilatoxina, que agem para liberar histamina e outras substncias mediadoras de degranulao. A histamina induz vasodilatao e ao broncoespasmo (constrio das vias areas), entre outros efeitos. Pode haver um colapso cardiovascular o que constitui uma das manifestaes clnicas mais graves. A encontraremos isquemia miocrdica e arritmias ventriculares, ambas podendo causar ou serem causadas por hipotenso. sabido tambm que a hipotenso com bradicardia reao vagal; hipotenso com taquicardia reao anafilactide. O rubor e a pele quente sugerem anafilaxia incipiente, sobretudo se aparece um exantema. Palidez e pele fria sugerem reao vasovagal, sobretudo quando acompanhadas por sudorese. 1

2. Hipersensibilidade do tipo II - os anticorpos reagem contra antgenos localizados nas membranas das clulas humanas normais ou alteradas; participam diretamente dessa reao o sistema complemento, provocando lise celular e tornando a clula susceptvel a fagocitose, e participam tambm as imunoglobulinas do tipo G.

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA 3. Hipersensibilidade do tipo III - originada do complexo formado pelo antgeno e o anticorpo quando esto ligados. Esse complexo pode originar reaes teciduais por ativar o sistema complemento, fazendo com que acione o seu mecanismo de cascata. 4. Hipersensibilidade do tipo IV - so as hipersensibilidades tardias, mediadas diretamente por clulas, mais especificamente pelos linfcitos T. a que ocorre na tuberculose e na maioria dos granulomas causados por microorganismos de baixa virulncia. O linfcito T entra em contato com antgenos dos microorganismos, transformando-se em T1 e passando a secretar uma srie de citocinas que atuam diretamente no tecido, destruindo-o. Acredita-se que os linfcitos T sejam recrutados pelos macrfagos para o local agredido. A hipersensibilidade ainda pode ser classificada em imediata ou tardia, dependendo do tempo necessrios para que os sintomas clnicos se tornem manifestos aps exposio do hospedeiro ao antgeno sensibilizante. O tratamento da alergia (hipersensibilidade) consiste, conforme o caso, na administrao de: a) antihistamnicos (hidroxizina, prometazina, loratadina, cetiriza, fexofenadina etc); b) agonistas adrenrgicos (adrenalina); c) estabilizadores de mastcitos (cromoglicato dissdico); d) agentes imunossupressores (azatioprina e metotrexato); e) corticosterides (dexametasona, prednisona, prednisolona e betametasona); f) vacinas para dessensibilizao (aminovac). Frmacos antihistamnicos: A histamina encontrada na maioria dos tecidos do corpo, porm est presente em altas concentraes no pulmo e na pele e em concentraes particularmente elevadas no trato gastrintestinal. Em nvel celular, encontrada em mastcitos e basfilos, nas clulas enterocromafins da mucosa gstrica e em certos neurnios do SNC que utilizam a histamina cono neurotransmissor. A histamina produz a sua ao por intermdio de um efeito sobre receptores histamnicos especficos, que so de trs tipos principais: H1, H2 e H3. O receptor H1 ativa a hidrlise do fosfatidilinositol mediada pela protena G, resultando em aumento do IP3 e DAG. O IP3 desencadeia a liberao de Ca+ das reservas intracelulares, sumentando a concentrao citoslica de Ca+ e ativando as vias distais. O DAG ativa a proteinocinase C, resultando em fosforilao de numerosas protenas-alvo citoslicas. Em alguns tecidos, como msculo liso brnquico, o aumento do Ca+ citoslico provoca contrao do msculo liso em decorrncia da fosforilao da cadeia leve de miosina mediada por Ca+/calmodulina. Em outros tecidos, particularmente nos esfncteres arteriolares pr-capilares e 2

vnulas ps-capilares, o aumento do Ca+ citoslico provoca relaxamento do msculo liso ao induzir a sntese do xido ntrico. Os receptores H1 so expressos primariamente nas clulas endoteliais vasculares e nas clulas musculares lisas. Esses recpetores medeiam reaes inflamatrias e alrgicas. As respostas especficas estimulao dos receptores H1 incluem: edema, broncoconstrio e sensibilizao das terminaes nervosas aferentes primrias. Os receptores H1 tambm so expressos em neurnios histaminrgicos pr-sinpticos no ncleo tbero-mamilar do hipotlamo, onde atuam como autoreceptores para inibir a liberao adicional de histamina. Esses neurnios podem estar envolvidos no controle dos ritmos circadianos e no estado de viglia. A histamina estimula a secreo de cido gstrico e estimula a funo cardaca atravs de sua ao sobre os receptores H2. A ativaos desses receptores no estmago leva a um aumento de Ca+ intracelular nas clulas parietais e resulta em sercreo aumentada de cido clordrico pela mucosa gstrica. Nas clulas cardacas, a histamina promove o influxo de Ca+ nos micitos, o que resulta em inotropismo positivo; e o aumento da taxa de despolarizao da fase 4 produz aumento cronotrpico. Ocorre prurido se a histamina for injetada na pele ou aplicada base de uma vescula. O prurido causado pela estimulao das terminaes nervosas sensoriais. Em resumo, as principais funes fisiopatolgicas da histamina so: a) atuar como estimulante da secreo de cido gstrico (tratada com antagonistas dos receptores H2 cimetidina e ranitidina); e b) atuar como mediador de reaes de hipersensibilidade do tipo 1, como urticria, febre do feno (tratadas com antagonistas dos receptores H1), ocasies em que a liberao de histamina endgena provoca ardncia e prurido cutneos, seguidos de acentuado calor e eritema, queda da presso arterial e aumento da freqncia cardaca. A histamina secretada quando os componentes do complemento C3a e C5a interagem com receptores de membrana especficos, ou quando o antgeno interage com IgE fixada a clulas. As vias oxidativas do fgado degradam rapidamente a histamina circulante a metablitos inertes. Um importante metablito da histamina, o cido imidazolactico, pode ser medido na urina, e o nvel desse metablito utilizado para estabelecer a quantidade de histamina liberada sistemicamente. Antagonistas histamnicos compreendem bloqueadores de diferentes receptores e inibidores da liberao mastocitria. Antagonistas H1 ou anti-histamnicos clssicos bloqueiam reversvel, seletiva e competitivamente receptores H1, por apresentarem semelhana estrutural com o agonista. Sua ao preventiva mais marcada que a curativa. Essa ltima limitada porque grandes quantidades de histamina j foram liberadas (aumento do agonista nos receptores) e desencadeiam reaes no mais mediadas por histamina. Seus efeitos farmacolgicos podem advir de bloqueio H1 ou serem

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA independentes dele, como os efeitos sedativos, os anticolinrgicos e o orexgeno. Esses compostos tm utilidade no manejo das reaes de hipersensibilidade imediata e no antagonismo aos efeitos de histamina anormalmente elevada no organismo. Os antagonistas H1 ocupam um lugar importante e bem estabelecido no tratamento sintomtico de vrias reaes de hipersensibilidade imediata. Alm disso, as propriedades centrais de alguns frmacos da primeira gerao so de valor teraputico para a supresso da cinetose (prometasina) ou para sedao. O mecanismo de ao dos anti-histamnicos pode ser explicado atravs da inibio competitiva e reversvel sobre os receptores de histamina (H1 e H2) que pertencem a superfamlia dos receptores acoplados protena G. Os receptores H1 esto acoplados a fosfolipase C, e a sua ativao leva formao de IP3 e DAG. O IP3 induz rpida liberao do Ca+ do retculo endoplasmtico. O diacilglicerol ativa a proteinocinase C e o Ca+ ativa as proteinocinases Ca+/calmodulina dependente e fosfolipase A2 na clula alvo, gerando a resposta caracterstica. Por outro lado, os receptores H2 esto ligados estimulao da adenililciclase e, portanto ativao da proteinocinase AMPc dependente na clula alvo. Mais recentemente, elaborou-se a hiptese de que os receptores H1 coexistem em dois estados de conformao os estados inativo e ativo que esto em equilbrio conformacional entre si. A histamina atua como agonista para a conformao ativa do receptor H1 e desvia o equilbrio para a conformao ativa. Os anti-histamnicos atuam como agonistas inversos, que se ligam conformao inativa do receptor H1 e a estabilizam, desviando, assim, o equilbrio para o estado inativo do receptor. Os anti-histamnicos podem ser classificados em de primeira gerao (doxepina, difenidramina, piriliamina, clorfeniramina, hidroxizina, prometazina e cipro-heptadina), e em de segunda gerao (cetirizina, loratadina, fexofenadina). Mesmo em doses teraputicas, antagonistas H1 de primeira gerao produzem efeitos em sistema nervoso central, como sonolncia, reduo do estado de alerta, incoordenao motora e prejuzo de funo cognitiva. Para reduzir a repercusso desses efeitos, devem ser usados noite. Antagonistas de segunda gerao em doses usuais tm notadamente menor efeito sedativo que os de primeira, visto que no atravessam de modo aprecivel a barreira hematoenceflica (so frmacos mais polares). No entanto, o aumento de dosagem acarreta prejuzo das funes de sistema nervoso central. A sonolncia induzida pelos anti-histamnicos de primeira gerao pode ser causada pela inibio da transmisso envolvendo os neurnios do ncleo tbero-mamilar. Os efeitos antimuscarnicos produzidos por esses frmacos consistem em ressecamento da boca e das vias respiratrias, reteno urinria e disria. Foi tambm relatada a ocorrncia de nusea, vmitos, constipao ou diarria, tontura, insnia, nervosismo e fadiga. Pode-se verificar o desenvolvimento de tolerncia a certos anti-histamnicos aps administrao prolongada.

Frmaco simpaticomimtico: Os frmacos simpaticomimticos (por exemplo, a adrenalina) estimulam os receptores alfa-1 vascular (produzindo vasoconstrio), os receptores beta-1 cardacos (produzindo efeito cronotrpico positivo), alm de atuarem sobre os receptores beta-2 (produzindo broncodilatao). O representante usado no tratamento do choque anafiltico, reaes anafilactides ou outras reaes alrgicas graves a adrenalina. Seu mecanismo de ao exercido atravs da ativao dos receptores alfa-1 e beta-1 adrenrgicos, os quais pertencem famlia dos receptores ligados protena G. Desta maneira, a adrenalina promove o antagonismo dos efeitos farmacodinmicos da histamina. Seus efeitos alfa-1 adrenrgicos na rvore respiratria determinam vasoconstrio da mucosa, diminuio de edema da mucosa e de secreo brnquica, podendo reverter crises de asma brnquica em casos selecionados. Operando como antagonista de efeito de histamina e outros autacides, reverte broncoespasmo, edema de glote e hipotenso. Glicocorticodes: Os corticosterides so teis no tratamento das alergias a imunocomplexos, do tipo III, devido principalmente s suas propriedades antiinflamatrias. Nos casos graves pode-se administrar azatioprina ou ciclofosfamida (imunosupressores), a fim de suprimir a resposta imune e permitir o uso de quantidade reduzida de esterides. O uso contnuo de corticosterides em doses farmacolgicas pode causar supresso adrenal e hiperadrenocorticismo. O risco de supresso renal depende da dose, bem como da durao da ao da droga especfica e da durao do tratamento. A prednisona e a prednisolona, por exemplo, provocam menos complicaes em comparao betametasona e a dexametasona. De fato, a administrao de uma droga de ao curta por perodo breve geralmente no causa toxicidade significativa. Costuma-se adotar a administrao oral de corticosterides em regime de dias alternados. Os pacientes sofrem menos reaes adversas com este regime e causam menos supresso renal. O mecanismo de ao dos glicocorticides pode ser explicado por sua ligao ao receptor intracelular, fazendo com que este ltimo sofra uma mudana conformacional expondo o domnio de ligao com o DNA. Forma dmeros, migra para o ncleo e se liga ao DNA. Ocorre ento a represso ou induo de genes especficos responsveis pela sntese de protenas (cox-2, citocinas, NOs, lipocortina-1). Em outras palavras, os glicocorticides interagem com receptores intracelulares; os complexos esterides-receptor resultantes formam dmeros (pares) e a seguir, interagem com o DNA. Com isso, modificam a transcrio gnica, induzindo a sntese de algumas protenas, como a lipocortina-1 que importante na retroalimentao e como antiinflamatrio pois inibe a fosfolipase A2 que a responsvel pela degradao dos fosfolipdeos da membrana celular com formao de cido arquidnico. Este cido o substrato das ciclo-oxigenases na formao dos eicosanides: quimiotaxinas, lipoxinas, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos. Alm disso, inibe a 3

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA sntese de outras substncias tais como a COX-2, as citocinas e NOs. Outros frmacos usados no tratamento da alergia: O cromoglicato sdico impede a desgranulao dos mastcitos. O frmaco estabiliza o sistema de adenilciclasecAMP, ao inibir a corrente de cloreto, mas no exerce nenhum efeito direto sobre a ao da histamina autacides relacionados. O cromoglicato sdico apenas til como agente local; em geral, utilizado na forma de p, que insuflado como aerossol ou depositado diretamente nas narinas. O frmaco foi tambm submetido a ensaios teraputicos preliminares em pacientes com colite ulcerativa, doena com possvel alterao do processo imune. Os agentes imunossupressores que inibem a produo de auto-anticorpos e fagocitose so utilizados no tratamento das hipersensibilidades auto-imunes graves do tipo II. Com freqncia, os corticosterides e a azatioprina ou metotrexato so utilizadas em associao. Doses elevadas de glicocorticides podem ser teis na atenuao do espasmo brnquico e do edema larngeo. Nesta situao, os glicocorticides tambm atuam no sentido de aumentar a contrao cardaca e realar os efeitos vasculares das catecolaminas. Contudo, os efeitos mximos dos glicocorticides no ocorrem se no varias horas aps a administrao. A inibio exercida por glicocorticides sobre fenmenos imunolgicos pode resultar de uma ou mais aes sobre as clulas linfides: alterao na produo ou liberao de clulas da medula ssea, modificao de sua capacidade de migrar at zonas de reaes imunolgicas ou inflamatrias, remoo de clulas da circulao por destruio ou seqestro em diversos compartimentos teciduais ou supresso direta de suas funes fisiolgicas, tais como a produo de linfocinas e anticorpos. Outro mecanismo pode compreender a inibio da fagocitose e subseqente digesto do antgeno por macrfagos, ocorrncia indispensvel ao desenvolvimento de algumas respostas imunolgicas. A hidrocortisona interfere com a migrao de neutrfilos e fagcitos mononucleares para o local da resposta alrgica (inflamao); a capacidade fagocitria e digestiva dos macrfagos tambm reduzida. Finalmente, a hidrocortisona inibe a formao de tecido de granulao por retardar a proliferao capilar e fibroblstica e a sntese de colgeno (reduz a capacidade de cicatrizao das feridas). Inibidores da calcineurina Tacrolimo e Pimecrolimo Os inibidores da calcineurina de ao tpica surgiram da necessidade de utilizar medicamentos que controlem com eficcia o processo inflamatrio e sejam bem tolerados sem o desenvolvimento de efeitos adversos, inclusive a longo prazo. So utilizados em dermatites. A calcineurina uma protena citoplasmtica presente em diversas clulas, incluindo linfcitos e clulas dendrticas. Aps ativao, atua como um fator de transcrio de IL

inflamatrias, tais como IL-2, IL-3, IL-4 e TNF-alfa. Essa ativao mecanismo clcio-dependente que inclui ainda dois tipos de protenas: a calmodulina e as imunofilinas. Essas ltimas foram assim denominadas por atuarem como receptores de substncias inibidoras da calcineurina. O tacrolimo foi descoberto em 1987 por pesquisadores japoneses que detectaram a produo de um macroldeo com propriedades imunossupressoras por uma bactria denominada Streptomyces tsukubaensis, da o nome tacrolimo (tsukuba macrolide immunosuppressant). Embora inicialmente sintetizado para uso sistmico na preveno da rejeio de transplantes de rgos slidos, foi desenvolvida uma formulao de uso tpico com intuito de obter benefcios imunomoduladores locais sem desenvolvimento de efeitos colaterais sistmicos. Como conseqncia, hoje seu uso aprovado para controle dos processos eczematosos alrgicos. O tacrolimo penetra na membrana das clulas envolvidas na inflamao da DA. Ao se ligar calmodulina, inibe a sntese de calcineurina nos linfcitos, clulas dendrticas, basfilos e eosinfilos. As aes imunolgicas que se seguem foram observadas em estudos experimentais e in-vitro, evidenciando-se: . nos linfcitos T, a reduo da transcrio e sntese de IL-2, IL3, IL-4, IL-5, GM-CSF (fator de estmulo ao crescimento de moncitos e granulcitos), fator de necrose tumoral e interferon gama; . diminuio das clulas dendrticas, que atuam como apresentadoras de antgenos e auxiliam no desencadeamento da resposta inflamatria alrgica; . diminuio da sntese de mediadores de mastcitos e basfilos produzidos pela via da calcineurina; . diminuio da liberao de histamina por basfilos perifricos (estudos in vitro); . reduo dos nveis de substncia P e fator de crescimento neuronal produzido pelos queratincitos, colaborando para a reduo do prurido. Essas aes permitem o controle do processo inflamatrio, pois os linfcitos T esto menos ativados e as clulas dendrticas expressam menor quantidade de receptores de alta afinidade para IgE. Mecanismo da Imunoterapia: O mecanismo da dessensibilizao ainda no est bem esclarecido. So conhecidas somente as mudanas imunolgicas ocorridas durante o tratamento: aumento de IgG, diminuio de IgE especfica, diminuio da atividade dos mastcitos e basfilos, e aumento de linfcitos T supressores. A dessensibilizao consiste na administrao de vacinas contendo protenas de vrios tipos de alrgenos (exemplo: aminovac).

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