Anemia Falciforme

FUNDAÇÃO FACULDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS MÉDICAS DE PORTO ALEGRE DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS MORFOLÓGICAS DISCIPLINA DE GENÉTICA E EVOLUÇÃO

ANEMIA FALCIFORME

Christiano Perin* Eurico Cervo Filho* Fábio Luís Becker* Fábio Maranha Baldisserotto* Gabriel Zatti Ramos * Jerônimo Sperb Antonello** Cláudio Osmar Pereira Alexandre*** Elisabeth de Carvalho Castro***
* ** Acadêmicos da 4ª série do Curso de Medicina da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Monitor da Disciplina de Genética e Evolução da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Professores da Disciplina de Genética e Evolução da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre

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Porto Alegre, outubro de 2000

Anemia Falciforme

RESUMO Anemia falciforme é a forma mais comum de um grupo de hemoglobinopatias genéticas na qual hemoglobina humana normal (Hb A) é parcial ou completamente substituída por hemoglobina falciforme mutante (Hb S). A causa da Hb S é uma mutação puntiforme com uma única substituição de amino-ácidos (ácido glutâmico pela valina) na porção 6 da cadeia de β-globina. Essa mutação leva a uma isolubilidade das moléculas de Hb S quando desoxigenadas, acarretando em polimerização das mesmas e conseqüente afoiçamento das hemácias, sendo caracterizada, portanto, por uma produção anormal de Hb, anemia hemolítica e danos teciduais agudos e crônicos causados por fenômenos vaso-oclusivos pelas hemácias em foice. Anemia falciforme afeta cerca de 250.000 crianças a cada ano, principalmente aquelas de determinadas etnias como negros e descendentes desses no Mediterrâneo, Caribe, Américas Central e do Sul. Descendentes do Oriente médio e Índia oriental também podem ser afetados. É uma desordem genética autossômica recessiva na qual as pessoas afetadas possuem o genótipo homozigótico para Hb S. Indivíduos com o genótipo heterozigótico para essa condição possuem o chamado traço falciforme, uma suave e assintomática condição. Se ambos os pais são portadores do traço falciforme, há uma chance de 25% em cada gestação de terem uma criança com anemia falciforme. É necessário um diagnóstico precoce para se poder realizar profilaxia e/ou minimizar as complicações dessa doença. Apesar de todo o conhecimento acerca dessa doença, o tratamento baseia-se no controle das crises e na profilaxia. Inúmeros avanços têm surgido, como o transplante de medula óssea e a terapia genética, permitindo-se inferir que, num futuro próximo, a cura efetiva dessa doença seja alcançada.

Palavras-Chave Anemia Falciforme, Hemoglobinopatias, Revisão

Anemia Falciforme ABSTRACT Sickle cell anemia is the most common form of a group of genetic hemoglobinopathies in which normal adult hemoglobin (Hb A) is partially or completely replaced by abnormal sickle hemoglobin (Hb S). The cause is a single-point mutation with a single aminoacid substitution (valine for glutamic acid) at portion 6 of the βglobine. This mutation leads to an isolubility of the Hb S molecules when they are desoxigened, generating polimerization of those and the sickling fenomena. This disease causes hemolitic anemia and acute and chronic tissue damage from vascular blockage caused by trapped abnormal red blood cells. This disease affects 250.000 children each year, predominantly those of African ancestry, though those of Mediterranean, Caribbean, South and Central American, Middle eastern, or East Indian ancestry are also affected. A Sickle cell anemia is an autossomal recessive genetic disorder in which affected persons have the homozygous genotype for Hb S. Individuals with the heterozygous genotype for the condition have sickle cell trait, a mild, asynptomatic condition. If both parents carry the sickle cell trait, there is a 25% chance that their child will be homozygous for sickle cell anemia. Is necessary an early diagnostication of this condition to minimize the diseases complications. Despite of all knowledge about this disease, the main treatment is to avoid crisis and do profilaxy. New advances are being discovered, like bone marrow transplantation and the genetic therapy, allowing us to predict that, perhaps, in an early future, the effective cure of this disease may be achieved.

Key Words Sickle Cell Anemia, Hemoglobinophathie, Rewiew

Anemia Falciforme

INTRODUÇÃO

A anemia falciforme (AF) é uma hemoglobinopatia, onde uma cadeia anormal de hemoglobina (Hb S) é produzida. É uma anemia hereditária caracterizada pela presença de eritrócitos em forma de foice e pela hemólise acelerada devida à substituição de um único aminoácido da cadeia beta da hemoglobina. Os indivíduos homozigotos afetados apresentam anemia grave (anemia falciforme), enquanto os heterozigotos (que têm o caráter falciforme) normalmente não apresentam sintomatologia1. O gene mutante falciforme é originário da população negra da África. Ele confere resistência a um tipo de malária, o que permite a sua perpetuação nesta população2. A baixa tensão de oxigênio distorce a forma das hemácias, que sofrem hemólise, responsável pela anemia. As hemácias falciformes (Hb S) também são menos flexíveis que as hemácias normais (Hb A), o que leva a oclusões microvasculares, causando em homozigotos “crises” caracterizadas por episódios de dor intensa, infartos ósseos, úlcera de perna, associada a suscetibilidade aumentada à infecções bacterianas3. A melhor maneira de tratar cronicamente esses distúrbios complexos consiste em recorrer a abordagens abrangentes dirigidas às manifestações específicas da doença.

Anemia Falciforme HISTÓRICO

James Herrick, médico de Chicago a quem também é creditada a descrição da síndrome clínica da trombose coronariana, foi o primeiro a observar, em 1910, células em “foice”, no sangue de um estudante de medicina negro com anemia severa. Emmel, demonstrou que hemácias assumiam a forma de foice quando o sangue de tais pacientes eram deixados sob temperatura ambiente durante vários dias. Porém o fato de a transformação para células falciformes ocorrer pela resposta à queda da tensão do oxigênio só foi reconhecido com a descrição de Hahn e Gillespie em 1927. Em 1923 foi demonstrado que o fenômeno do afoiçamento era herdado como um traço autossômico dominante. Muito depois Neel e Beer esclareceram a base genética da anemia falciforme demonstrando que a heterozigose para o gene falciforme resultava em traço falciforme sem sintomas clínicos significativos, enquanto que homozigose resultava em anemia falciforme3,4. Em 1949, Pauling e colaboradores descobriram que toda a hemoglobina dos pacientes com esta anemia apresentavam uma lenta taxa de migração na eletroforese, enquanto que os pais destes pacientes apresentavam tanto a hemoglobina normal quanto a anormal. Pouco depois, outras hemoglobinas anormais foram descobertas ao serem submetidas à eletroforese. A natureza bioquímica do defeito foi elucidada por Ingram em 1957, no seu relatório sobre a substituição do ácido glutâmico por valina no sexto aminoácido da globina beta. Esta descoberta estabeleceu que a substituição de um único aminoácido em uma cadeia polipeptídica pode alterar a função do produto gênico de maneira suficiente a produzir variados efeitos clínicos4,5.

000 delas somente na Nigéria6. especialmente onde ocorreram miscigenações raciais ao longo dos séculos4. nascem anualmente 120. sendo 100.000 crianças com AF nascem a cada ano no mundo. peso e Apgar 8. A prevalência do caráter falciforme é de 8 a 10% entre recém-nascidos afroamericanos e de até 25 a 30% na África ocidental. países do Mediterrâneo.045).015) e β-talassemia (0. na Grécia e em tribos aborígenes da Índia. O caráter falciforme tem uma freqüência de aproximadamente 8% na população negra norte-americana. e Índia. .Anemia Falciforme EPIDEMIOLOGIA Estimativas sugerem que 250. não havendo diferença estatisticamente significante entre os RN portadores ou não de Hb S quanto ao sexo.000 gestações são de alto risco para a anemia falciforme anualmente. 4. e norte da Europa. nos Estados Unidos. mas em algumas áreas alcança 40%. América do Norte.000 a 5.9.004) indicam que. Na África. Oriente Médio. Estudos realizados no Brasil demonstraram uma prevalência de Hb S em recém-nascidos (RN) de aproximadamente 4% a 5%. Os cálculos baseados na freqüência entre afro-americanos dos genes βs (0. Hemoglobina S ocorre com grande prevalência na África tropical: a freqüência de heterozigotos é geralmente de 20%. HbC(βc) (0. Apesar de a AF ser a doença hereditária de maior prevalência no Brasil. O gene falciforme é encontrado em uma menor extensão no Oriente Médio. A anemia falciforme é encontrada em caucasianos em muitas outras áreas. O gene βs é amplamente encontrado na África. através dos movimentos da população. e tem sido disseminado. A distribuição e o impacto do gene βs foram influenciados por pressões evolutivas e pela transmissão através do comércio dos escravos. são escassos estudos epidemiológicos na literatura nacional. A freqüência dos portadores de βs é de até 1 para cada 4 africanos ocidentais e de 1 para cada 10 afro-caribenhos. tendo alcançado alta incidência nestas populações devido ao fato da condição de portador dar proteção contra a malária7. para o Caribe.000 bebês com anemia falciforme3.

ε) têm 146 aminoácidos de comprimento10. separados por trechos não-helicoidais. ε (épsilon) e ξ (zeta) (quadro 1). . γ.Anemia Falciforme ASPECTOS GENÉTICOS Estrutura da hemoglobina Cada hemoglobina (Hb) humana consiste num tetrâmero de polipeptídios de globina: um par de cadeias “α-símile” e outro par de cadeias não-α. Cada cadeia envolve um único heme. assim cada molécula de hemoglobina pode transportar até quatro moléculas de oxigênio. A hemoglobina A2 (α2δ2) representa 2. β (beta). declinando rapidamente após o parto e alcançando concentrações de 10 a 15% no quarto mês de vida e menos de 1% aos 3 ou 4 anos de idade. As cadeias de globina α-símile (α e ξ) têm 141 aminoácidos. γ (gama). As cadeias α-símile contêm sete hélices. δ. A hemoglobina A (α2β2) perfaz 92% do total em adultos normais. A hemoglobina F (α2γ2) representa 50 a 85% da concentração total em fetos e recém-nascidos. As hélices dobram-se em estruturas terciárias globulares tridimensionais. que consiste num anel de protoporfirina IX formando um complexo com um único átomo de íon ferroso (Fe2+). A Hb F é produzida em pequena quantidade em adultos.5%. As cadeias não-α contêm oito segmentos helicoidais designados de A a H. enquanto as cadeias não-α (β. δ (delta). A natureza das cadeias de hemoglobina determina a afinidade de ligação da hemoglobina com o oxigênio. As globinas têm uma estrutura secundária em grande parte helicoidal. Quadro 1: Composição das hemoglobinas humanas normais. O heme pode ligar-se a uma única molécula de oxigênio. Os diferentes tipos de cadeia são designados por α (alfa). e as estruturas quaternárias se referem ao arranjo das quatro subunidades em uma molécula funcional11. As hemoglobinas Gower I (ξ2ε2).

e consistem em um único gene ε. com duas seqüências interpostas (íntrons). na banda P15.Anemia Falciforme Gower II (α2ε2) e Portland (ξ2γ2) estão presentes na vida embrionária. possivelmente. . Cada gene contém três blocos de seqüências de nucleotídeos (exons) que codificam o RNA-mensageiro. entre a banda 13. Os genes das globinas α-símile estão no braço curto do cromossomo 16. de seqüências intensificadoras. nos íntrons dos genes. Os genes das globinas não-α encontram-se no cromossomo 11. localizadas nas laterais 5’ e 3’ e.13. Diversos fatores de transcrição ligam-se às seqüências promotoras e intensificadoras dos genes da globina13. perto do final do braço curto.2 e o telômero. As regiões de 100 a 500 bases a montante são importantes para a expressão do desenvolvimento apropriado11. (figura 2) A ativação de genes individuais de globina em nível tecidual e no processo de desenvolvimento depende. Imediatamente acima (30 a 70 pares de bases).(figura 1) Figura 1: Abundância relativa de várias cadeias de globina humana durante o desenvolvimento . encontram-se elementos promotores. nos genes da globina fetal GγAγ e genes δ e β da hemoglobina adulta12. e consistem em dois genes de globina α e uma única cópia do gene ξ. antes de 7 a 10 semanas de gestação 11 . em parte. As seqüências laterais em cada extremidade dos genes de globina são importantes na regulação de sua atividade. Genética da hemoglobina humana A produção das várias hemoglobinas humanas é controlada por dois grupos de genes estreitamente ligados.

enquanto os exons são unidos. seqüências de “consenso” circundando os dinucleotídeos do doador e aceptor que formam o sinal de união funcional. Incluem a presença de um local “CAP”. A via de expressão do gene da globina é típica da maioria dos genes eucarióticos. Há a modificação do RNAm na extremidade 5´ pela estrutura “5´ CAP” e adição de uma cauda poli A. O RNAm agora maduro é transportado do núcleo para o citoplasma. RNA transportador e fatores de iniciação e alongamento protéicos necessários para a tradução. Inicialmente cada gene é transcrito num precursor RNAm. Associa-se a ribossomas. devem ser removidos enquanto os exon são ligados. cuja importância ainda não foi determinada10. As cadeias de globina recém-sintetizadas combinam-se rapidamente com o heme e entre si para formar tetrâmeros de globina. e presença de seqüências não traduzidas 5’ e 3’.Anemia Falciforme Cada um destes genes possui características estruturais essenciais para a sua função normal. códons de início e término apropriadamente localizados. que marca o início da transcrição do precursor RNAm. enquanto que as cadeias individuais de globina são bastante . O tetrâmero é uma molécula altamente solúvel. presença de sítios de união do doador (GT) e aceptor (AG) que marcam os pontos no precursor de RNAm onde os íntrons Figura 2: Estrutura e expressão do gene da β-globina humana normal. a fim de sinalizar o início e o término da tradução do RNAm maduro. Através do processo de “splicing” os íntrons são removidos.

é essencial que as globinas α e não-α sejam sintetizadas em quantidades aproximadamente iguais ou equilibradas12. Os mais importantes atualmente são: os níveis de Hemoglobina Fetal (Hb F). porém há casos onde eles se encontram bem mais elevados devido a fatores hereditários. Vários fatores modificantes vem sendo estudados com o intuito de definir o porquê dessa diversidade. Os níveis de hemoglobina fetal correspondem a menos de um por cento da hemoglobina total em indivíduos maiores de um ano de idade. cuja seqüência nucleotídica de reconhecimento é abolida pela mutação na hemoglobina S 10. GAG para GTG 11. Síndromes Falciformes e Haplótipos Embora todo o paciente com anemia falciforme apresente a mesma mutação genética. utilizando para tanto a enzima de restrição Mst II. Seus tipos mais comuns são12: 1 2 Anemia falciforme (doença SS).14. onde o paciente possui um gene que sintetiza cadeias polipeptídicas . já que as moléculas de Hb F não participam do processo de polimerização que ocorre entre as moléculas de Hb S desoxigenada (desoxi Hb S)15. a hemoglobina S é representada por α2Aβ26Glu→Val. Esses indivíduos apresentam menor severidade da AF. ou seja.Anemia Falciforme insolúveis. A associação da doença falciforme com outras hemoglobinopatias hereditárias é relativamente freqüente e leva a uma diversidade de quadros clínicos. É possível demonstrar uma diferença entre pessoas normais e com anemia falciforme nos fragmentos de restrição hibridizados com uma sonda radioativa. os diferentes haplótipos para a Hb S10. Genética da Anemia Falciforme O gene falciforme resulta de uma mutação puntual que causa a substituição do aminoácido ácido glutâmico na sexta posição da cadeia da β globina (β6) para valina (β6Glu→Val). Essa substituição é devida à alteração na segunda base do códon que codifica o ácido glutâmico. a diversidade relativa à severidade das manifestações clínicas é notável. a coexistência de outras hemoglobinopatias hereditárias (ex: talassemias) e finalmente. desta forma. onde os indivíduos são homozigotos para o gene da hemoglobina S Traço Falciforme (doença AS). Para evitar a precipitação das cadeias de globina. que variam desde formas assintomáticas até as mais severas.

Benin. similar a Hb S. eles são mais comumente designados de acordo com a área geográfica onde foram primeiramente identificados: Senegal. produto de fusão cruzada dos genes das globinas δ e β. localizados no interior e ao redor do gene da cadeia beta mutante. que podem ser descritos como sítios polimórficos de endonucleases de restrição. Os últimos fatores moduladores conhecidos atualmente são os haplótipos da Hb S. 7 AF associada a PHHF (persistência hereditária da Hb F). 6 AF associada com talassemia δβ. Anemia hemolítica mais discreta. 11 AF associada a doença da Hb E (α2β226Glu→Lys). similar a Hb SC. ou ao passar pela medula renal. predominando a Hemoglobina A (Hb A). apresenta 30% de Hb E na doença Hb SE. onde o paciente possui dois genes de cadeia beta alterados (βS e βC ). com produção de ambas as hemoglobinas (A e S). Apesar de provocar hemólise leve. menos complicações se comparada à AF. associada a anemia hemolítica moderadamente grave. Seus eritrócitos só falcilizam sob circunstâncias específicas como hipóxia severa.Anemia Falciforme globínicas normais (βA ) e um gene anormal (βS). AF-talassemia β+ : O indivíduo produz cadeias beta normais porém em pequenas quantidades. Apesar de possuírem identificação numérica. 5 AF associada com talassemia α: deleção de um ou dois genes da globina α. 3 AF associada a beta talassemia (AF-talassemia β) AF-talassemia β0 : não há produção de hemoglobina beta pelo gene da beta talassemia. CAR ("Central Africa . permite o desvio de produção da Hb F para a Hb do adulto. causando hipostenúria. resulta de uma de várias deleções grandes dos genes das globinas δ e β que retardam o desvio da produção de Hb F para a Hb do adulto. 9 AF associada a doença da Hb D (α2β2121Glu→Gln). 4 AF associada a hemoglobina C (Hb SC). similar a Hb S. condição heterozigótica combinada que constitui uma das várias deleções grandes dos genes das globinas δ e β. 10 AF associada a doença da Hb O Arab (α2β2121Glu→Lys). o que faz com que haja a produção tanto de Hb S quanto de Hb C. associada a anemia hemolítica moderadamente grave. 8 AF associada a doença da Hb Lepore. nenhuma complicação ou alteração eritrocitária é encontrada. associada a anemia menos grave.

Figura 3: Sítios de Restrição de endonucleases no locus do gene da β-globina. localizado apenas em um único grupo étnico na República dos Camarões 11. apresentam formas clínicas mais brandas. geralmente. Quando a hemoglobina S (Hb S) é desoxigenada. No entanto. O sinal + indica susceptibilidade ao efeito das enzimas. Pacientes com o haplótipo Senegal. enquanto o sinal de . enquanto aqueles com haplótipo CAR as mais severas. Pacientes com haplótipo Benin apresentam formas com gravidade intermediária11. por exemplo. apresentam mais de 20% de Hb F 11 . Experiências comprovam que cada um deles possui níveis diferentes de hemoglobina fetal. (figura 3) Na América. muitas pesquisas ainda serão necessárias para caracterizá-los como fator prognóstico da doença falciforme11. a substituição do ácido glutâmico β6 . Seus mecanismos ainda não foram bem caracterizados e atualmente. Os pacientes com o haplótipo Senegal. Os pontos indicam os locais dos sítios de restrição utilizados na análise dos haplótipos. Patogênese molecular O armazenamento de grande concentração de hemoglobina nas hemácias exige que a proteína seja extremamente solúvel. os antropologistas os utilizam para traçar a migração dos genes da anemia falciforme da África para o Mediterrâneo e para o continente americano.Anemia Falciforme Republic" ou Bantu) e Asiático (Indu Arábico). Benin (30%) e Senegal (3%)16. Benin e CAR. O mecanismo pelo qual cada haplótipo influencia na severidade da doença permanece um mistério. os haplótipos mais comuns são: Senegal. No Brasil os haplótipos mais freqüentes encontrados foram Bantu (77%). Os haplótipos representam uma área relativamente nova de investigação a respeito da variação da doença falciforme.indica resistência a digestão por endonuclease. Foi descrito também o haplótipo Cameroon.

desencadeando a agregação de grandes polímeros. resultando em uma distorção no formato das hemácias e diminuição importante de sua deformabilidade. As características cinéticas da formação de polímeros são determinantes críticos da forma e morfologia das células. A polimerização da Hb S desoxigenada representa o evento primário da patogênese molecular da anemia falciforme.Anemia Falciforme por valina resulta em uma interação hidrofóbica com outra molécula de hemoglobina. Estas células rígidas são responsáveis pelo fenômeno vaso-oclusivo característico da doença 15. múltiplos eventos de polimerização independentes resultam em um padrão granular que não altera o formato .18 Quando a desoxigenação é rápida. Esses autores se baseiam no fato de que todos indivíduos com AF possuem uma mutação idêntica no gene da globina. mas apresentam grande variação na gravidade clínica. Cinética da polimerização da Hb S A polimerização da Hb S é um evento bastante dinâmico.(figura 4) Figura 4: Visão esquemática da fisiopatologia da anemia falciforme. uma maior gravidade clínica. Alguns autores com visão mais holística formulam a hipótese de que as hemácias falciformes atuam como irritantes que provocam resposta inflamatória a medida que obstruem o fluxo. Creditam à contagem basal elevada de leucócitos e à quantidade baixa de Hb F. Os episódios repetitivos de isquemia localizada e reperfusão podem gerar um estado crônico de lesão tecidual inflamatória. devido a uma maior resposta inflamatória17.

Essa nucleação é seguida de crescimento e alinhamento de fibras. Em contraste.(figura 5) Figura 5: Indução do afoiçamento eritrocitário pela polimerização da desoxi-Hb S. quando hemácias SS são lentamente ou parcialmente desoxigenadas. A taxa e extensão da formação dos polímeros em hemácias SS em circulação depende primariamente de três variáveis independentes: o grau de desoxigenação da célula. transformando a célula na clássica forma em foice. estes não se formam na maioria das células durante seu fluxo por arteríolas e capilares15. Já que a variação do tempo de trânsito na microcirculação das hemácias SS é pequeno em relação ao tempo de latência para a formação de polímeros.Anemia Falciforme discóide da hemácia. um núcleo simples de moléculas agregadas de Hb S é formado. mediados em parte pelo estresse oxidativo 19. e a presença ou não de hemoglobina F. . a concentração intracelular de hemoglobina. A distorção do formato das células pela projeção de fibras de Hb S alinhadas tem papel central em alterar a estrutura e função da membrana de hemácias SS.

acarretando em uma desidratação aumentada. células SS densas tornam-se mais facilmente distorcidas e rígidas.19 com concentrações estáveis normais de Ca++ no citosol. Como o potencial de a célula falciforme iniciar um evento vaso-oclusivo depende primariamente da taxa de formação de polímeros estar compreendida dentro do tempo de trânsito capilar. Como a taxa de polimerização da Hb S desoxigenada depende da concentração de hemoglobina. Em hemácias AA normais. Este aumento é suficiente para acionar os canais de potássio cálcio-dependentes. Os mais importantes são o co-transporte de potássio-cloreto e a perda de potássio cálcio-dependente (via de Gardos).Anemia Falciforme Desregulação do volume das hemácias Embora a concentração média de hemoglobina intracelular e a densidade média da população de hemácias SS apresentem-se próximas de hemácias normais. Interação de hemácias SS e o endotélio vascular O aspecto mais misterioso e desafiador da doença falciforme é a natureza episódica e imprevisível dos eventos vaso-oclusivos. A presença de uma população substancial de células bastante densas é o resultado do dano à membrana induzido pela polimerização. Este estímulo provavelmente ocorre em locais de estase circulatória14. Esta acelerada desidratação in vivo é a conseqüência fisiopatológica mais relevante da lesão da membrana de hemácias SS14. quando a membrana é distorcida pelo afoiçamento há um aumento transitório no Ca++ citosólico. a distribuição de densidade das hemácias SS é anormalmente ampla. O co-transporte de potássio-cloreto é induzido pela tumefação celular e também pela acidificação. qualquer coisa que retarde este trânsito de hemácias SS na microcirculação pode ter um efeito crítico na patogênese da vaso-oclusão. contribuindo desproporcionalmente para os aspectos hemolíticos e vaso-oclusivos da doença. Porém. Estudos que realizaram medições tanto em condições estáticas quanto dinâmicas demonstraram que hemácias SS têm uma superfície “pegajosa” e aderem mais prontamente que o normal em células endoteliais14. .15.20. esse mecanismo de transporte é ativo apenas em reticulócitos. compartimentalizadas em vesículas intracelulares. que mantém o formato em foice característico mesmo após ter sido completamente oxigenada e não ter polímeros. um achado que não pode ser atribuído somente à hemólise com um aumento de hemácias jovens. As taxas de co-transporte de potássiocloreto são muito maiores em hemácias CC e hemácias SS.15. Hemácias SS têm grandes quantidades de cálcio.15. fornecendo assim uma nova passagem para a perda de potássio e água. induzida pela afoiçamento e levando à desidratação celular15. Vários mecanismos contribuem para a desidratação das células falciformes. O estágio final deste processo é a célula irreversivelmente falciforme.

uma molécula expressa na superfície das células endoteliais. Padrão de Herança na Anemia Falciforme A figura 6 representa o padrão autossômico recessivo de transmissão do gene responsável pela síntese de Hb S. Um aumento da ligação de neutrófilos SS à fibronectina pode também contribuir para os episódios de vaso-oclusão15. Quando em homozigose determinará anemia falciforme.21. Figura 6: Padrão de herança da AF e traço falciforme. independente do estado clínico do paciente. imunoglobulina e fibrinogênio. As proteínas de adesão das células endoteliais ativadas têm seu papel na patologia vascular da AF24. fator de von Willebrand de peso molecular notavelmente alto. especialmente aqueles de pacientes com a doença SS. o qual liga-se à fibronectina e à VCAM-1. Além disso. Sugere-se que o endotélio vascular é ativado em pacientes com anemia falciforme.23.22.Anemia Falciforme Estudos recentes estão delineando as interações moleculares responsáveis pela adesão das hemácias SS no endotélio. Reticulócitos. O ligante mais ativo. interage com CD36 dos reticulócitos. como trombospondina. bem como com CD36 das células endoteliais. vários ligantes participam indiretamente do processo. têm em sua superfície o complexo de integrinas α4β1. a trombospondina. . Quando em heterozigose determinará apenas o traço falciforme. a adesão de hemácias SS com células endoteliais pode estar aumentada como resultado da elevação destas proteínas plasmáticas e da expressão do VCAM-1 endotelial. Durante estresse inflamatório.

Nos Estados Unidos mais de 90% dos pacientes com AF são afro-americanos3. Em conseqüência dessas influências. a destruição prematura dos eritrócitos parasitados com caráter falciforme e a nutrição deficiente dos parasitas pela Hb S são fatores que impedem a sobrevivência destes parasitas 25. . O mecanismo desta “vantagem heterozigótica” não está totalmente elucidado. mas não por outra espécie. o que favorece o fenômeno do afoiçamento. Como resultado disto haverá perfuração das membranas do parasita e depleção de potássio celular impedindo a multiplicação dos parasitas. Além disso.Anemia Falciforme Resistência à Malária A constatação da alta freqüência de alelos normais e falciformes em determinadas populações levou Allison a formular o conceito de polimorfismo genético – a freqüência estável do gene falciforme em regiões geográficas com malária falciparum hiperendêmcia resulta da exclusão gênica balanceada em conseqüência da morte precoce dos homozigotos e da seleção gênica decorrente da proteção dos heterozigotos contra a morte por malária4. a distribuição mundial da AF reflete o “cinturão da malária”. Nesta situação há menor quantidade de oxigênio. A célula infectada por Plasmodium falciparum. desenvolve saliências em sua superfície que provocam sua aderência ao endotélio de pequenos vasos sangüíneos.

Anemia Falciforme MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As manifestações clínicas da anemia falciforme variam acentuadamente entre os genótipos da doença. Mesmo no genótipo mais grave é possível detectar casualmente pacientes assintomáticos. e hemolíticas. A CVO resulta de obstrução dos vasos sangüíneos por hemácias falciformes. Como estes níveis declinam. porém assintomático. O paciente típico é anêmico. O recém-nascido é protegido pelos elevados níveis de hemoglobina fetal nos eritrócitos durante as primeiras 8 a 10 semanas de vida. Ocorre hipóxia tecidual que ocasiona a morte tecidual e dor localizada3. Crises Vaso-Oclusivas A crise vaso-oclusiva (CVO). A maioria dos sistemas orgânicos está sujeita ao processo de vaso-oclusão. também chamada “crise falciforme”. um desfecho fatal. tendo um estado de saúde razoável e estável durante a maior parte do tempo. um ninho que captura as células falciformes rígidas e facilita a polimerização. O reconhecimento precoce e a subseqüente avaliação clínica das crises são de extrema importância para a diminuição da morbi-mortalidade da AF4. Vários tipos de crises ocorrem e podem ser classificadas em: vaso-oclusivas (dolorosas). as manifestações clínicas da anemia falciforme (AF) aparecem. de seqüestração. e as manifestações hematológicas da AF são detectáveis a partir da 10a-12a semanas de vida4. Este estado de relativo bem-estar é interrompido periodicamente por uma crise que pode ter um início súbito e. é a mais comum e é característica do paciente com AF. aplásticas e megaloblásticas. enquanto outros sofrem incapacitação em conseqüência das complicações da doença. . tanto aguda quanto crônica3. resultando na falência multissistêmica característica. ocasionalmente. A vaso-oclusão é iniciada pela aderência dos reticulócitos falciformes ao endotélio vascular criando assim. A freqüência com que estas crises ocorrem varia de quase diárias até menos de uma por ano4.

às vezes de manejo mais fácil. crise falciforme é um diagnóstico de exclusão. A infecção por parvovírus B19 é responsável por 68% das crises aplásicas em crianças com anemia falciforme. A CVO pode afetar qualquer tecido. reticulocitose persistente. sendo 15% destas crises. Os pacientes cujos baços não sofreram fibrose e conseqüente atrofia.Anemia Falciforme É importante distinguir a dor de uma CVO da dor causada por outra doença. apresentam alto risco . fatais 4. A depressão medular pode também resultar de uma deficiência de ácido fólico. baço hipersensível e de tamanho aumentado e. Assim. tórax e abdome4. A necrose da medula óssea. . por vezes. mas a dor ocorre especialmente em ossos. caracterizada por quedas abruptas dos níveis de hemoglobina. dor óssea.incluindo pacientes jovens com anemia falciforme e adultos com doença da Hb SC ou anemia falciforme-talassemia β+ 31. especialmente no baço. contagem de reticulócitos e precursores eritróides da medula óssea4. Febre está freqüentemente presente mesmo na ausência de infecção diagnosticada. Embora os mecanismos gerais que afetam a eritropoese na inflamação sejam observados em todos os tipos de infecções. Ocorreu seqüestração esplênica em 30% das crianças no decorrer de um período de 10 anos. especialmente durante o final da gravidez (crise megaloblástica)4. A seqüestração esplênica sofre recidiva em 50% dos casos. A seqüestração aguda também pode ocorrer no fígado3. reticulocitopenia e resposta leucoeritroblástica. Infarto de vasos cerebrais resultando em acidente vascular cerebral (AVC) é a complicação vaso-oclusiva mais grave26. hipovolemia4. também provoca crise aplásica30. Infartos no baço que podem ser a causa de dor abdominal são tão comuns na AF que após os 6-8 anos de idade o baço costuma se tornar diminuto devido à fibrose (auto-esplenectomia). a elevada freqüência de anticorpos protetores em adultos faz com que o parvovírus seja uma causa menos freqüente de crises aplásicas nesse grupo etário27-29. com febre. todavia. explicando a sua importância na anemia falciforme. A seqüestração esplênica aguda caracteriza-se por exacerbação aguda da anemia. o parvovírus B19 especificamente invade os progenitores eritróides em proliferação. Crise de Seqüestração As crises de seqüestração são caracterizadas pelo aprisionamento de eritrócitos. de modo que se recomenda a esplenectomia após o evento agudo. As transfusões são administradas para restaurar o volume sangüíneo e a massa eritrocítica. Crise Aplásica e Megaloblástica As crises aplásicas consistem em parada transitória da eritropoese.

mudanças tidas como devido ao aumento da hemólise representam outras complicações da AF. A1 . Outras causas da icterícia. As manifestações clínicas incluem: Anemia Crônica. Os eritrócitos são destruídos randomicamente. Um acréscimo no nível de icterícia não é necessariamente um indicador do aumento da hemólise. pode-se evitar a administração de transfusão pelo reforço do repouso ao leito e evitando-se a oxigenioterapia desnecessária no paciente gravemente anêmico3. menos grave nos que apresentam talassemia α concomitante e níveis elevados de Hb F inapropriadamente baixos de eritropoetina contribuem para a anemia3. Esta taxa aumentada de hemólise é designada de crise hemolítica. esses episódios duram apenas alguns dias. tais como hepatite. com tempo de sobrevida médio de 17 dias. a anemia pode tornar-se grave à medida que a hemólise continua na ausência de produção de eritrócitos. Além da hemólise. A transfusão de concentrados de hemácias é a principal modalidade terapêutica para as crises aplásicas. em muitos casos. por uma gama de razões. Tais crises são muito raras e. Tem sido sugerido que a deficiência concomitante da glicose-6-fosfato desidrogenase pode ser um fator que leva a estas crises hemolíticas4. entre pacientes com anemia falciforme. O aumento da icterícia resultante está associado com queda da hemoglobina e elevação da contagem de reticulócitos4. mais comumente por crises aplásicas4. Algumas vezes. mais leve na Hb S-talassemia β+ e na doença de Hb SC e. . os níveis Exacerbações da Anemia. O grau bastante constante de anemia hemolítica pode ser exacerbado por várias causas. entretanto. Tipicamente.Anemia Falciforme Crise Hemolítica A vida média dos eritrócitos é diminuída em todas as variedades de anemia falciforme. Ela pode subitamente ser reduzida ainda mais. cirrose e litíase biliar deveriam ser consideradas. As altas tensões de oxigênio associadas à inalação de oxigênio suprimem rapidamente a produção de eritropoetina e afetam a produção dos eritrócitos em 2 dias. A intensidade da anemia é mais grave na anemia falciforme e na Hb S-talassemia β0. A sobrevida das células falciformes é suficientemente mais curta que a média a ponto de a taxa de hemólise global refletir a fração destas3.

A hemólise crônica consome as reservas de ácido fólico. ambas já descritas.Anemia Falciforme Exacerbações agudas da anemia podem ser causadas também por seqüestração esplênica aguda ou crises hemolíticas4. hipertensão. A produção inadequada de eritropoetina na insuficiência renal limita a compensação da hemólise e tem sido tratada mediante uso de eritropoetina humana recombinante. A freqüência da dor é maior na terceira e quarta décadas. Embora haja uma associação geral entre a intensidade da crise vaso-oclusiva e o genótipo. predispondo a uma existência que gira em torno da dor dando origem a uma síndrome de dor debilitante crônica4. as extremidades e o abdome. podendo resultar em crise megaloblástica. infecção. e um terço apresenta mais de seis internações relacionadas com a dor por ano. hipersensibilidade dolorosa. estresse. bem como no mesmo paciente com o decorrer do tempo3. Um terço dos pacientes com anemia falciforme raramente apresenta dor. a dor é um estado constituído de componentes sensoriais. A dor afeta qualquer região do corpo. As exacerbações crônicas da anemia podem estar relacionadas com a insuficiência renal incipiente ou com a deficiência de ácido fólico ou de ferro. constitui a complicação mais freqüente após o período neonatal e a causa mais comum que leva o paciente a procurar assistência médica. o tórax. . A dor aguda. desidratação.febre. A intensidade da dor varia desde insignificante a agonizante. taquipnéia. menstruação ou consumo de álcool. náusea e vômitos. que quase sempre é o primeiro sintoma da doença. sendo a sua duração geralmente de poucos dias. A dor freqüente pode provocar desespero. todavia. edema. existe uma enorme variabilidade dentro dos genótipos. A combinação de deficiência nutricional e de perda urinária de ferro pode resultar em deficiência de ferro levando à diminuição da síntese de Hb3. mais comumente as costas. cognitivos e emocionais. Os indicadores laboratoriais potenciais incluem declínio na fração densa das células falciformes e aumento na deformabilidade global dos eritrócitos. Os níveis elevados de hemoglobina e os baixos níveis de Hb F estão associados a crises mais freqüentes de dor32. em um terço. Embora os episódios dolorosos sejam provocados por vasooclusão. O Episódio Doloroso Agudo O episódio doloroso agudo da anemia falciforme foi originalmente denominado "crise falciforme" por Diggs. a dor freqüente associa-se a um aumento da taxa de mortalidade. a dor exige internação duas a seis vezes por ano. depressão e apatia. e depois da segunda década. perceptuais. A dor pode ser precipitada por frio. a causa da maioria dos episódios não é definida. Cinqüenta por cento dos episódios dolorosos estão associados a sinais clínicos objetivos .

O comprometimento do desenvolvimento pode resultar do efeito da hemólise sobre as necessidades metabólicas basais crescentes. O retardo do crescimento afeta mais o peso que a altura e não exibe nenhuma diferença bem definida entre ambos os sexos. mas um crescimento considerável ocorre na adolescência tardia de tal modo que ao atingir a idade adulta.33. hipopituitarismo ou insuficiência hipotalâmica. baixa auto-estima. A puberdade é atrasada. sendo sugerido que a dieta dos pacientes com AF seja hipercalórica e hiperprotéica4.Anemia Falciforme reagentes de fase aguda. As modernas abordagens dos problemas psicossociais de pacientes com anemia falciforme quase sempre propiciam uma intervenção terapêutica. Os desafios para o ajuste psicossocial do paciente incluem a ocorrência de dor recidivante e a resposta a ela. interleucina-1. A maturação do esqueleto também está retardada. Observa-se um atraso mais grave do crescimento e da maturação sexual em crianças com anemia falciforme e anemia falciforme-talassemia β0 que com doença da Hb SC. Pacientes com AF são predispostos à infecções por causa do . Infecções As complicações infecciosas na AF constituem uma importante causa de morbidade e mortalidade. aspectos psicossociais afetam a adaptação emocional. Embora a maioria dos pacientes geralmente seja bem equilibrada. o indivíduo adquire uma altura normal. a limitação da atividade em conseqüência da dor. No sexo masculino. fator de necrose tumoral e viscosidade do soro. Crescimento e Desenvolvimento Crianças com anemia falciforme tendem a ser menores que o normal. relações familiares precárias e isolamento social. porém o peso permanece anormalmente baixo. social e acadêmica dos pacientes com anemia falciforme durante toda a sua vida. desidrogenase lática sérica (LDH). A atenção para o bem-estar psicossocial é de suma importância na saúde e integração social de pacientes com anemia falciforme3. sendo a principal causa de hospitalização152 . A aplicação clínica destes testes implica a disponibilidade de dados basais para comparação das variações agudas32. há o risco de depressão. o retardo da maturação sexual pode resultar de hipogonadismo. Problemas Psicossociais Assim como nas outras doenças crônicas. a interpretação equivocada do significado da dor e a depressão resultando em sentimento de desamparo.

a rápida administração de antibióticos contra bacteremia resultou em incidência bem menor de meningite. diminuição da capacidade de fagocitação 153 e um defeito na ativação da via alternativa do complemento4. a osteomielite é comumente causada por espécies de Salmonella. convulsões e coma inexplicado4. influenzae do tipo b35. Dentre os pacientes com anemia falciforme. . A osteomielite ocorre mais comumente na anemia falciforme. acidente vascular cerebral (AVC). pneumoniae a causa mais freqüente. A meningite na anemia falciforme representa primariamente um problema de lactentes e crianças pequenas. os eventos comumente observados incluem ataques isquêmicos transitórios (AIT). A pneumonia parece ser a mais comum infecção encontrada e os patógenos mais freqüentes são Mycoplasma pneumoniae e vírus respiratórios.34. é acompanhado de leucocitose. As infecções do trato urinário e a bacteremia em pacientes com mais idade são mais provavelmente devidas a Escherichia coli e outros microrganismos Gram-negativos3. mas também pode ser fatal. desvio para a esquerda. O AVC ocorre mais comumente entre 1 e 15 anos de idade e com freqüência provoca comprometimento motor e cognitivo. é menos fulminante.s influenzae do tipo b.Anemia Falciforme comprometimento da função esplênica. sendo S. dor torácica. A segunda causa mais comum de bacteremia. que acomete crianças maiores. tosse. febre. Haemophylu. Outros patógenos encontrados incluem S.36. hemocultura e cultura do escarro3. H. talvez devido à infecção do osso infartado. Os pacientes com qualquer combinação de dispnéia. algumas vezes coagulação intravascular disseminada (CIVD) e taxa de mortalidade de 20 a 50%. pneumoniae e H. gasometria arterial. Complicações Neurológicas Ocorrem complicações neurológicas em 25% dos pacientes com anemia falciforme. taquipnéia e leucocitose devem ser avaliados por meio de radiografia de tórax. Sraphylococous aureus é responsável por < 25% dos casos35. a causa mais comum de bacteremia em crianças com anemia falciforme. enquanto a incidência em pacientes com Hb SC é de 2% 4. Como a meningite ocorre comumente em associação com a bacteremia. Pacientes com anemia falciforme tem um risco aproximado de 8% de desenvolverem AVC. crise aplásica. Streptococcus pneumoniae. influenzae do tipo b constitui uma causa menos comum de meningite3. hemorragia cerebral.

tais como uma crise dolorosa. A recorrência é mais comum nos 36 primeiros meses após o AVC. fotofobia. vômitos e alteração da consciência. hipoxemia e hipertensão pulmonar isoladamente ou em combinação. cefaléia intensa. porém em aproximadamente ¼ dos casos o AVC ocorre no contexto de alguma outra complicação. quase sempre precedidas de história de síndrome torácica aguda 40. devendo-se mais à oclusão de grandes vasos (artérias carótida interna e cerebrais média e anterior) que à oclusão microvascular comumente associada à anemia falciforme4. e a associação de coma e convulsões.Anemia Falciforme Na maioria dos pacientes o AVC ocorre sem qualquer preâmbulo. porém sem hemiparesia. taquipnéia. Muitos pacientes com anemia falciforme desenvolvem vasos colaterais que aparecem como "baforadas de fumaça" na angiografia. A taxa de mortalidade com hemorragia é de 50%. pode ser necessário um tratamento intensivo 39 . Complicações Hepatobiliares Aproximadamente 1/3 dos pacientes com anemia falciforme apresentam complicações hepatobiliares41. febre. Estes vasos são friáveis e vulneráveis à trombose e à hemorragia26. infecção e embolia pulmonar gordurosa da medula óssea infartada. A avaliação do estado pulmonar crônico em pacientes com anemia falciforme pode revelar doença pulmonar restritiva. a morbidade dos sobreviventes é baixa. O coma está mais freqüentemente associado à hemorragia que à trombose. todavia. dor torácica. priapismo ou uma crise anaplásica 36. A embolia pulmonar gordurosa. Complicações Pulmonares A síndrome torácica aguda consiste em dispnéia. A hemorragia intracraniana provoca mais comumente rigidez da nuca. Chlamidia ou Legionella .Mycoplasma. responsável por 70 a 80% dos casos de AVC. sugere fortemente a ocorrência de hemorragia. O AVC é fatal em 20% dos casos e caracteristicamente apresenta taxas de recorrência de A trombose cerebral é quase 70%. . leucocitose e infiltrados pulmonares na radiografia 38 .37 .é o microrganismo responsável. um dos agentes "atípicos" . que apresenta evolução clínica grave. Com freqüência. quando os patógenos comuns não são cultivados. Quando o paciente apresenta evolução progressiva associada à redução pronunciada da pressão de oxigênio arterial. Os patógenos microbianos são mais comumente isolados em crianças. pode ser diagnosticada mediante coloração positiva para gordura em macrófagos do escarro. Acomete cerca de 30% dos pacientes com anemia falciforme e pode ser potencialmente fatal. As causas habituais incluem vaso-oclusão.

a combinação de hemólise. dor. que produz hiperbilirrubinemia intensa. anormalidades das provas de função hepática e insuficiência hepática14. cuja idade média de início é de 23 anos na anemia falciforme e de 50 anos na doença da Hb SC 4. e anormalidades calicinais de vários tipos são comuns4. hiperosmolaridade e baixo Ph. resultando em menor capacidade de concentração urinária. hemossiderose e cirrose. Os pacientes com anemia ou com traço falciforme que apresentam hematúria devem ser avaliados por ultra-sonografia. infarto papilar. proteinúria. a infecção (hepatite) adquirida por transfusão e a sobrecarga de ferro estão associadas a atrofia parenquimatosa centrolobular. ultrapassando por vezes 100 mg/dl . porém sem febre. . que provoca hiperbilirrubinemia grave. acidose tubular renal incompleta e depuração anormal do potássio42.4. a hipercalemia e o agravamento da anemia podem anunciar o desenvolvimento de insuficiência renal crônica. Com o advento da colecistectomia laparoscópica. Nos eventos hepáticos agudos.Anemia Falciforme Verifica-se o desenvolvimento de cálculos biliares pigmentados em conseqüência da hemólise crônica da anemia falciforme. o que facilita o fenômeno do afoiçamento. A hepatomegalia crônica e a disfunção hepática provocada pelo aprisionamento de eritrócitos falciformes. da hiperperfusão. da nefropatia por imunocomplexos. para exclusão de possíveis causas potencialmente fatais Aproximadamente 50% dos pacientes com anemia falciforme apresentam rins com volume aumentado. A oclusão dos vasa recta compromete o fluxo sangüíneo para a medula. disfunção hepática e defeitos tubulares renais quase sempre resulta em níveis acentuadamente elevados de bilirrubina sérica. As complicações hepáticas agudas podem resultar de hepatite viral. Esses cálculos ocorrem em pelo menos 50-70% dos pacientes adultos. febre. de colestase benigna. Complicações Renais A porção medular do rim é uma área particularmente susceptível a danos na anemia falciforme pois encontra-se em um meio caracterizado por anóxia. Assim. a cirurgia para os cálculos biliares assintomáticos tornou-se possível para evitar qualquer confusão subseqüente entre dor vesicular e episódios dolorosos agudos4. dor. hematúria. A hipertensão. rara. As anormalidades glomerulares decorrem da vaso-oclusão. o rim é o único órgão que é afetado mesmo em pacientes com traço falciforme que é geralmente benigno4. ou mortalidade. fibrose periporta. e de "crise hepática" isquêmica. acúmulo de pigmento biliar.

Complicações Ósseas Anemia hemolítica crônica com hiperplasia eritroblástica resultará num aumento dos espaços medulares. recorrente ou crônico. sugerem que os vasos retinianos são mais vulneráveis à oclusão por sangue mais viscoso 45 . em comparação com anemia falciforme e a anemia falciforme-talassemia β0. O início mais precoce e a maior freqüência da retinopatia proliferativa na doença da Hb SC e anemia falciforme-talassemia β+. Com o avançar da idade a necrose da cabeça do fêmur devido a infarto das artérias de nutrição é comum e pode ser responsável por sérios distúrbios na marcha. No priapismo da anemia falciforme. A retinopatia é quase sempre mais bem visualizada por angiografia. É causada pela oclusão dos capilares nos ossos pequenos dos membros7. O priapismo é mais comum nos pacientes com genótipo SS do que em outros44. Em uma minoria de pacientes ocorre priapismo tricorporal. O priapismo. oclusão das artérias retinianas. Complicações Oculares As características oftalmológicas incluem sinuosidade dos vasos da conjuntiva. A síndrome “mão-pé” acomete aproximadamente metade das crianças com AF e se caracteriza por tumefação dolorosa das superfícies dorsais de mãos e/ou pés. bem como entre 21 e 29 anos43. sendo observado mais comumente entre 5 e 13 anos de idade. achatamento da periferia e uma desorganização do padrão trabecular4. que pode ser diagnosticado por cintilografia nuclear do pênis3. com preservação da glande e do corpo esponjoso. que se refere à ocorrência de ereção dolorosa não desejada. retinopatia proliferativa e descolamento e hemorragia da retina4. Ocorre quase que exclusivamente nos primeiros quatro anos de idade com um pico de incidência ao redor de um ano46. O infarto ósseo doloroso da "síndrome mão-pé" amiúde constitui o primeiro sintoma da anemia falciforme O frio é considerado um importante fator precipitante3. O exame regular da retina constitui parte dos cuidados rotineiros de assistência médica. sobretudo a forma tricorporal pode resultar em impotência. Em 45% dos pacientes que apresentam priapismo. verifica-se algum grau de impotência. O início pode ser agudo. afeta quase dois terços dos indivíduos do sexo masculino com anemia falciforme. os corpos cavernosos costumam estar ingurgitados. estrias angióides. A osteonecrose da cabeça dos úmeros ocorre em 5% dos . isquemia da câmara anterior.Anemia Falciforme Priapismo O priapismo.

Quando a demanda de oxigênio ultrapassa a limitada capacidade de suprimento de oxigênio. provocando infecção sistêmica. encurtamento dos ossos cubóides das mãos e dos pés e necrose "asséptica" ou "avascular" aguda. A osteonecrose tende a ocorrer mais precocemente nos pacientes com genótipo SS do que naqueles com Hb SC ou AF-talassemia β 4. pode sobrevir infarto do miocárdio apesar das artérias coronárias normais4. Úlceras de Perna As úlceras de perna. A dor artrítica. Os infartos ósseos podem ser detectados e diferenciados da osteomielite por cintilografia nuclear ou RMN3. quadro leucoeritroblástico e. a menos que sejam submetidos a estresse com sobrecarga de volume. aureus e Salmonella35. A despeito da reduzida capacidade de exercício e da perda progressiva da reserva cardíaca. a insuficiência cardíaca congestiva manifesta é rara em pacientes com anemia falciforme. . Além disso. especialmente por S. A osteonecrose pode provocar compressão das vértebras. o edema e derrame podem resultar de infarto periarticular ou de artrite gotosa. Verifica-se uma incidência três vezes maior nos indivíduos do sexo masculino. O infarto da medula óssea pode provocar reticulocitopenia.Anemia Falciforme pacientes com a doença. A compensação com alto débito cardíaco para anemia resulta em aumento das câmaras que é inversamente proporcional aos níveis de hemoglobina49. pode provocar embolia gordurosa pulmonar. As úlceras são resistentes à cicatrização e sofrem recidiva em mais da metade dos casos. O tratamento requer várias semanas para cicatrização47. surgem próximo ao maléolo medial ou lateral e quase sempre são bilaterais. Raramente ocorrem antes dos 10 anos de idade e são menos freqüentes em pacientes que apresentam talassemia α concomitante.. algumas vezes. o tratamento dos pacientes quase sempre envolve considerações cardíacas. pancitopenia. exacerbações da anemia ou hipertensão. Complicações Cardíacas Embora não haja nenhuma miocardiopatia específica da anemia falciforme. Os agentes antiiflamatórios não-esteróides constituem uma terapia útil. que aparecem espontaneamente ou em conseqüência de traumatismo. exacerbação da anemia. que possui evolução clínica grave. Podem tornar-se infectadas. A presença de necrose da medula óssea pode favorecer o desenvolvimento de infecções. osteomielite ou tétano.48.

6% 50. Observou-se que a maior problemática do paciente adulto com AF está centrada nos aspectos econômicos sobretudo na falta de oportunidades profissionais apesar de os mesmos poderem participar . a sobrevida atual é de 42 anos para os homens e de 48 anos para as mulheres com anemia falciforme. A mortalidade materna já foi muito elevada (até 33%) porém. baixo peso ao nascimento.Anemia Falciforme Gravidez A gravidez em mulheres com anemia falciforme é acompanhada por um incidência aumentada de pielonefrite. em 1973. hemorragia no ante-parto. pneumoniae está influenciando o tempo de sobrevida53. Assim. síndrome dolorosa aguda.54 verificaram que não há diferença estatística entre indivíduos normais e indivíduos com traço falciforme quanto à sobrevida e causas de mortalidade nos grupos. pré-eclâmpsia e morte4.3 anos apresentada por Diggs. Na atualidade. infartos pulmonares.5% 51. Prognóstico e Expectativa de Vida A diminuição da expectativa de vida constitui um dos correlatos da anemia falciforme. Em um estudo52 prospectivo onde 307 pacientes com AF foram seguidos desde o nascimento até os 15 anos de idade foram verificados 61(19. Em estudo realizado no Brasil55 com o objetivo de avaliar a realidade vivida por pacientes com AF. prematuridade e morte fetal. Em alguns lugares ainda encontramos taxas de mortalidade materna acima de 9.9%) óbitos neste período sendo as causas mais comuns: síndrome torácica aguda. foi constatado um diagnóstico tardio da doença na maioria dos casos porém os indivíduos relataram apresentar uma qualidade de vida razoável. Esta melhora na sobrevida resulta mais de uma melhor assistência médica geral que de uma terapia específica contra o afoiçamento. estes achados sugerem que a discriminação contra portadores de traço falciforme no que se refere a seguros de saúde e oportunidades de emprego não são cabíveis. também apresenta uma incidência aumentada. septiciemia/meningite e seqüestração esplênica aguda. As complicações fetais da gravidez relacionam-se com o comprometimento do fluxo sangüíneo placentário e incluem aborto espontâneo. especialmente em gestações tardias. Vários estudos como o de Stark et al. atualmente se estima em 1. Em contraste com a expectativa de vida média de 14. o efeito da terapia profilática com penicilina sobre a prevenção da mortalidade decorrente da bacteremia por S. pneumonia. Anemia megaloblástica responsiva a ácido fólico.2% e de mortalidade perinatal acima de 19. atraso do crescimento intrauterino.

Anemia Falciforme do mercado de trabalho desde que estejam recebendo tratamento médico adequado e exerçam funções compatíveis com as suas limitações e potencialidades. .

às vezes parcialmente. agarose ou gel de poliacrilamida. Anemia falciforme é uma grave anemia hemolítica com icterícia (bilirrubina indireta entre 2 e 6mg/dL). com distinção segura das demais síndromes falcêmicas. tem causado um erro embaraçante: o pediatra recebe o hemograma anêmico e teste de afoiçamento positivo (pedido por ser negro) e interpreta o conjunto como drepanocitose. baseados na mistura da amostra sangüínea desejada com um agente redutor que consome o oxigênio do meio (como por exemplo o metabissulfito de sódio) gerando a polimerização das moléculas de Hb e o conseqüente afoiçamento das hemácias4. Apesar do fato de o gene da Hb S ter sido trazido para o Brasil com a escravatura. São rapidamente positivos em todas as células. A presença patognomônica de drepanócitos (eritrócitos falciformes) é usual. policromatocitose 4+ e reticulócitos >15%. em geral. Os testes de afoiçamento são. Há leucocitose e plaquetas normais ou aumentadas. faz-se pela eletroforese da hemoglobina. Esse tipo de técnica permite a identificação presuntiva do fenótipo da hemoglobina baseando-se nos diferentes graus de migração das moléculas de hemoglobina carregadas em um campo magnético4. O diagnóstico de AF deve ser considerado. Anemia ferropênica severa. diluiu-se a prevalência africana original. Eletroforese em um buffer alcalino (pH 8. mas não é constante. apesar da diferença grosseira entre os respectivos hemogramas: um microcítico. A eletroforese em acetato de celulose é o método de escolha para os laboratórios clínicos gerais . Em compensação é agora encontrado em pessoas aparentemente caucasóides 16. com a miscigenação. Confirmação do diagnóstico. RDW alto e eritroblastos. exceto na presença concomitante de talassemia ou deficiência de ferro. podendo os meios de suporte ser acetato de celulose. principalmente em pacientes de origem africana com achados clínicos sugestivos (anemia hemolítica). Os eritrócitos falciformes são normocrômicos. em criança negra heterozigótica(AS).Anemia Falciforme DIAGNÓSTICO O diagnóstico objetiva identificar pacientes com doença ou caráter falciforme que necessitam terapia ou aconselhamento56. dentre outros. Há leptócitos. contudo não fazem distinção entre AF. Esses tipos de teste indicam a presença de Hb S. outro hiper-regenerativo57. além do que a eletroforese da hemoglobina permite o diagnóstico preciso da anemia falciforme6.4 a 8. Por essa razão esses testes não são mais usados para diagnosticar AF. traço falciforme e heterozigotos compostos como a AF-talassemia β.8) é o método principal para diferenciação dos diferentes tipos de hemoglobina.

vôo em aviões despressurizados. a Hb G e a Hb D possuem a mesma mobilidade eletroforética na eletroforese em acetato de celulose que é o método padrão para separar a Hb S de outras variantes. em emergências ou como um teste confirmatório para Hb S após eletroforese em acetato de celulose. e embora tenham teste de afoiçamento positivo. Teste positivo é indicado com turbidez da solução. como há grandes variações em especificidade e sensibilidade.259. Esse teste é baseado na insolubilidade da desoxihemoglobina S. de Hb D e da Hb G. Esses testes também distinguem a Hb S. porém uma fração de Hb A que ultrapassa 50%. sobrevivência a afogamentos. No traço falcêmico ou traço drepanocítico. considerações cuidadosas devem ser feitas na interpretação dos resultados. encontram-se quantidades quase iguais de Hb S e Hb C. a Hb S possui mobilidade diferente de Hb D e da Hb G quando se utiliza a eletroforese em ágar citrato em pH 6.4 . A eletroforese em ágar citrato é usada como teste confirmatório para Hb alteradas58. que não é solúvel. Os testes de solubilidade mostram-se positivos tanto na AF-talassemia B+. em concentrações inferiores a 50% nos eritrócitos. subida a grandes altitudes. não cristaliza nas tensões de oxigênio existentes in vivo. com Hb S e Hb A. Todavia. a anemia falciforme-talassemia β+ apresenta anemia e microcitose. quanto no caráter falciforme60. quanto o caráter falciforme apresentam Hb A e Hb S. A Hb S. salvo em raras eventualidades de extrema anoxemia. A focalização isoelétrica em camada fina separa a Hb S. anóxia no decurso de anestesia.Anemia Falciforme devido à avaliabilidade comercial do equipamento. com fração de Hb A situada apenas entre 5 e 30% 3. a Hb D e a Hb G. que são solúveis. quase toda a hemoglobina consiste em Hb S. Na doença da Hb SC. à fácil preparação e à rapidez de análise. O restante é Hb S. Os testes de solubilidade são rápidos e fáceis de se realizar e são usados como um rápido teste de triagem. de modo que os indicadores úteis para AFtalassemia β0 consistem na existência de microcitose ou de um dos pais sem caráter falciforme. A Hb A não é detectada a menos que o paciente tenha sido transfundido nos últimos 4 meses. etc. A Hb S. o caráter falciforme não apresenta anemia. Esse método é geralmente utilizado como procedimento inicial de triagem para o gene da Hb S principalmente em pacientes acima dos 3 meses de idade. Na AF e na AF-talassemia β0. os portadores são heterozigóticos. são sadios. nem microcitose. Tanto a AF-talassemia β+. mas também exige a realização do teste de solubilidade para a confirmação61. Pacientes com anemia falciforme apresentam cerca de 2 a 20% de Hb F e 2 a 4% de Hb A2. Preparações comerciais desse tipo de teste (como por exemplo o teste Sickledex) são largamente difundidas entre os laboratórios clínicos e.

As formas falciformes só ocorrem no esfregaço de sangue periférico de pacientes com AF e AFtalassemia β+ e não no caráter falciforme. Esta é a única manifestação patológica comum das pessoas AS 57. o estudo realizado despertou o interesse da comunidade levando à implantação de um serviço especializado de diagnóstico. Rastreamento Essas técnicas e a possibilidade de interrupção da gravidez de fetos afetados com AF em alguns países em seguimento ao diagnóstico pré-natal. Anemia. No entanto. Em outro estudo brasileiro. discriminação. Triagem de recém-nascidos: O rastreamento neonatal e o diagnóstico precoce são essenciais para a preparação de programas de prevenção das complicações da AF e do tratamento64. O traço falcêmico portanto.4%. examinando a viabilidade e a eficiência de um programa comunitário de investigação de hemoglobinopatias (HbP) focalizado em estudantes de 1o e 2o graus. ou outras alterações do hemograma. encontrou-se um significativo índice de receptividade ao programa com índice geral de aceitação à realização dos exames laboratoriais de 55. orientação e tratamento de HbP na cidade do referido trabalho9. Além disso. pode ser detectado por uma variedade de testes bioquímicos e hematológicos disponíveis em laboratórios clínicos (os principais já descritos anteriormente)58. tem levado a formação de programas de rastreamento na população para estas condições. às vezes com hematúria microscópica persistente. estigmatização.Anemia Falciforme As variações osmóticas na cortical renal podem causar afoiçamento local: os drepanócitos obliteram e causam glomerulite focal. perda de auto-estima e invasão de privacidade. A triagem populacional de heterozigotos assintomáticos para fins de orientação genética é um procedimento bastante controvertido por envolver o risco de rotulação. Nestes programas Hb S é pesquisado através de técnicas de eletroforese62. nunca podem ser atribuídas ao traço falciforme. um estudo brasileiro demonstrou que a orientação genética não produziu mudanças significativas na vida da maioria dos indivíduos e os riscos teóricos da orientação genética não aparecem de forma preocupante na casuística examinada 63. A penicilina profilática a partir do 2-4 meses de vida e os . Extensivas campanhas educacionais direcionadas a adolescentes e adultos jovens têm sido realizadas em algumas áreas de alta freqüência.

a identificação precoce de lactentes com AF52. permitindo que pequenas quantidades dessas Hb sejam visualizadas facilmente58. o padrões FAS e FSA (explicados mais à frente) podem ser difíceis de se diferenciar em um gel eletroforético. No Brasil Serjeant 66 relata que apenas os estados do Rio Grande do Sul e Minas Gerais possuem triagem neonatal legalmente regulamentada e realizada. em São Paulo. a triagem universal de Hb S nessa região. pela prevalência. Em crianças com menos de três meses de idade a eletroforese em ágar citrato é o método de escolha como procedimento de triagem inicial pois Hb F. No caso do estado de Minas Gerais essa triagem foi instituída em março de 1998.5%65. sobrepondo-se às bandas adjacentes de Hb A e Hb S. Nesta determinada situação. Hb S. .53. Recomenda-se a triagem universal de recém-nascidos de todas as etnias. a presença de pequenas quantidades de Hb A ou Hb S podem não ser identificadas. justificando. reduziram a taxa de mortalidade para menos de 3%.419 crianças com a detecção do traço falciforme em 3. Como exemplo. estimulando. resultando em um diagnóstico impreciso58. o predomínio de Hb F confunde a caracterização das hemoglobinas do adulto presentes.3% e 486 pacientes com AF. Eletroforese em acetato de celulose não é recomendada como teste inicial de triagem no período neonatal pois grandes quantidades da Hb F formam uma banda pesada na migração. Hb A e Hb S separam-se distintamente. A maior mortalidade desta doença ocorre no primeiro ano de vida no qual. considerando a raridade dos sintomas durante os primeiros 4 meses devido à persistência de níveis elevados de Hb F até esse período. As hemácias falciformes aparecem no esfregaço de sangue periférico com 3 meses de idade. implica que os meses que se sucedem são um período de grande risco4. sendo este tipo de triagem custo-efetivo em regiões com prevalência do gene da Hb S maior que 2. Os testes utilizados na triagem de recém nascidos devem distinguir Hb F.Anemia Falciforme cuidados médicos abrangentes durante os primeiros anos de vida.2%. ocorre anemia hemolítica57. com exceção de algumas instituições em Salvador e na cidade de Campinas. Com 25 meses de funcionamento o programa nesse estado triou 605. Hb A e Hb C. No período fetal e neonatal. traço Hb C em 1. assim. Devido às limitações em identificar pequenas quantidades de Hb esses métodos tradicionais de eletroforese da Hb podem gerar resultados falso-negativos67. devido a pequenas quantidades de Hb A e Hb S. por volta dos 4 meses. um resultado falso-negativo pode ocorrer levando a um incorreto diagnóstico do traço falciforme sendo feito em uma criança com o fenótipo AF-talassemia β+ 67. Por essa razão. e.

rapidez (completamente automatizada) e alto nível de sensibilidade e especificidade68 Em um estudo de revisão do sistema de triagem com CLAP na Califórnia não foram encontrados resultados falso-negativos na detecção de AF em mais de 2 milhões de testes de triagem 69. Hb D e Hb E 68.separação de uma mistura de hemoglobinas A. Hb S. ao contrário de outros estados dos EUA e de outros países (como o Brasil) em que os testes primários de rastreamento são baseados na focalização isoelétrica e na eletroforese 8. F. S e C. em relação às outras técnicas.Anemia Falciforme Cromatografia líquida de alta performance (CLAP) pode detectar hemoglobinas anormais e diminuídas (figura 7). Figura 7: CLAP . Identifica com precisão Hb F. . Esse procedimento permite a identificação presuntiva dos fenótipos da Hb em menos de 1 hora. No serviço de triagem de AF do estado da Califórnia-EUA. Hb F1 é a Hb F acetilada. eficiência. vantagens. Hb C. esse método é utilizado como método primário de rastreamento.64 . Hb A. incluindo conveniência. É uma técnica baseada nas diferenças de carga elétrica entre as cadeias de Hb e apresenta.

apenas a mulher é testada. Se ambos os parceiros são heterozigotos. as quantidades de Hb S ultrapassam as de Hb A (padrão FSA). Hb A e Hb S. Quando não é possível distinguir os padrões FAS e FSA em recém-nascidos. por ordem descendente. A BVC pode ser realizada em um estágio mais precoce da gravidez que a amniocentese. O caráter falciforme e a AF-talassemia β+ apresentam Hb F.Anemia Falciforme Em triagens de grande escala. Diagnóstico Pré-Natal: A eficácia limitada dos tratamentos atualmente disponíveis para AF reforça a importância do diagnóstico pré-natal. Se o resultado for negativo o parceiro não é testado.71. AF-PHHF e AF-Hb D ou AF-Hb G (isto é. Hb D e Hb G possuem a mesma mobilidade eletroforética de HbS). pode-se recorrer a estudos familiares. são oferecidos o aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal70. como a triagem de sangue do cordão umbilical em neonatos. Pode-se familiarizar o casal com os vários aspectos da doença e deixar por conta deles a decisão de levar uma gravidez a termo63. No primeiro. é necessário efetuar testes baseados em DNA ou repetir os testes da hemoglobina com 3 a 6 meses de idade3. contudo necessita para sua realização de um profissional experiente além de ocasionar um risco significativo de perda fetal pelo . Para o estabelecimento de diagnósticos difíceis. É importante que esse aconselhamento leve em conta as diferenças clínicas entre os vários tipos de doença falciforme e a heterogeneidade dentro dos genótipos. a focalização isoelétrica também se mostrou ser um bom método para a identificação das variantes da hemoglobina61. O PCR permitiu testar diminutas quantidades de DNA e estimulou o desenvolvimento de novos métodos para detectar o gene falciforme3. Na AF-talassemia β+. Se a triagem diagnóstica é feita primeiramente durante a gravidez. testes baseados em DNA ou a uma nova análise eletroforética da hemoblobina aos 3 ou 4 meses de idade3. O diagnóstico pré-natal para a detecção de anormalidades da hemoglobina é freqüentemente realizado em células obtidas de biópsia das vilosidades coriônicas (BVC) entre a 8a e 10a semanas de gravidez. Os padrões de hemoglobinas detectadas são anotados por convenção. O desenvolvimento de métodos baseados no DNA levou ao uso do método da reação em cadeia da polimerase (PCR) de amplificação de seqüências de DNA da β-globina in vitro. que é também observado na anemia AF-talassemia β0. A AF em neonatos apresenta predominantemente Hb F com pequenas quantidades de Hb S e nenhuma Hb A (padrão FS). as quantidades de Hb A ultrapassam as de Hb F ( padrão FAS). de acordo com as suas quantidades.

Essa técnica consiste no enriquecimento de células fetais . que são na sua maioria interrompidas devido ao seu previsível curso clínico grave6. mas a inabilidade em predizer como ocorrerá o curso clínico da criança priva a família de informação vital para a decisão de interromper a gestação. A amniocentese pode ser apenas realizada mais tardiamente (entre 14a e 16a semanas de gravidez). A enzima de restrição MstII reconhece o sítio da mutação falcêmica. Como substituto para a obtenção de células fetais para o diagnóstico genético usando procedimentos invasivos como os descritos acima. e eleva os problemas emocionais de interrupção mais tardia da gravidez quando o feto afetado é descoberto70. Ambas as técnicas podem identificar o genótipo fetal em cerca de 48 horas. Figura 8: O uso da enzima de restrição MstII para o diagnóstico da anemia falciforme. A visualização das várias deleções do gene da β-globina e deleções da α-talassemia também podem ser observadas usando a técnica do Southern blot com probes radioativos das globinas72.Anemia Falciforme procedimento. Muitas das β-talassemias e mutações Hb S podem ser diagnosticadas diretamente utilizando-se uma ou outra enzima de restrição que corta especificamente o sítio DNA onde se encontra um padrão de banda característica no Southern blot (figura 8). oferecendo um exame de diagnóstico direto que distingue homozigotos. heterozigotos (portadores) e pessoas normais2. Como resultado 50 a 70% das famílias americanas continuam a gestação afetada pela AF. Cheung et al 73 relatou um método de detecção de desordens genéticas pontuais em um único gene como por exemplo a AF. em contraste com as gestações afetadas pela β-talassemia.

Anemia Falciforme do sangue materno por seleção magnética dessas células. 2 embriões eram portadores do gene falciforme e em 1 embrião o diagnóstico não pode ser evidenciado. não sendo portadores da mutação para o gene falciforme. pode ser realizado de forma segura e confiável para um casal com risco de transmissão de AF para seus filhos. Esse autor predisse que. Foram implantados apenas os embriões que o teste indicou como normais. O DGPI indicou que 4 embriões eram normais. conseguiu com sucesso identificar os genótipos fetais. vem sendo difundido. seguida de isolamento das células fetais puras por microdissecação. um diagnóstico clínico na pré-implantação em um estágio do embrião com 8 células (mórula). Diagnóstico pré-implantação O uso de amplificação por reação em cadeia da polimerase (PCR) do gene da β-globina para a identificação in vitro do gene mutante da Hb S. em duas gestações de risco elevado para anemia falciforme. principalmente em centros de pesquisa de fertilização in vitro 71. com esse nível de eficiência. Xu et al 75 realizou diagnóstico genético pré-implantação (DGPI) para AF em sete embriões produzidos por fertilização in vitro de um casal em que ambos eram portadores do gene falciforme. . No estudo referido esse autor. O casal teve gêmeos saudáveis com 39 semanas de gestação. Uma amplificação eficiente do gene da β-globina evidenciando o sítio da mutação de Hb S foi obtido em 79% dos casos em células heterozigotas normais. Monk et al74 estabeleceu um controle de qualidade na detecção de alelos normais e mutantes da βglobina usando células individuais da mucosa oral. Uma gravidez gemelar foi confirmada pela ultrassonografia e uma amniocentese subseqüente mostrou que ambos os fetos eram normais. Em 71% dos casos ambos alelos foram identificados com esse método.

na dose de 1 mg por via oral ao dia. pneumoniae. devendo ser mantido pelo menos por 2 semanas. pneumoniae e C. elevação da região afetada. As mulheres sexualmente ativas são submetidas a exames pélvicos rotineiros. influenzae do tipo b. a obtenção de hemoculturas e culturas de LCR e a administração de antibióticos por via parenteral constituem o tratamento padrão para crianças com febre >38. A retinopatia da anemia falciforme pode exigir terapia de fotocoagulação com laser. a recente demonstração da eficácia da ceftriaxona permitiu o tratamento ambulatorial de todos os pacientes. Em um estudo com 172 pacientes não foi demonstrada diferença significativa entre os diferentes métodos usados na cura das úlceras de perna47. pneumoniae e H. M. O tratamento da meningite também deve fornecer cobertura contra S. Recomenda-se a administração de combinações de cefuroxima e eritromicina56. Os anticoncepcionais orais com baixas doses de estrógeno podem ser administrados com segurança76. H. compressas de sulfato de zinco ou podem ser resolvidas por debridamento cirúrgico48. Administra-se ácido fólico. à exceção dos que apresentam toxemia. genética e problemas psicossociais deve ser efetuado de preferência durante as visitas de rotina7. temperaturas > 40' ou dos que não estão recebendo penicilina profilática77. influenzae do tipo b. relacionamento com os profissionais da área de saúde e fenótipos dos eritrócitos e arquivos individualizados de banco de sangue O aconselhamento relativo a doença. A antibioticoterapia para a síndrome torácica aguda deve proporcionar cobertura contra S.Anemia Falciforme TRATAMENTO Assistência Médica de Manutenção As visitas clínicas de rotina são importantes para pacientes com anemia falciforme. para se obterem dados clínicos e laboratoriais basais para comparação nos momentos de exacerbação clínica. C. Úlceras de Perna As úlceras de perna podem responder ao tratamento conservador como repouso no leito. a internação do paciente.5°C. pneumoniae. A avaliação retiniana é iniciada na idade escolar e efetuada rotineiramente. Entretanto. Infecções Devido a elevada taxa de mortalidade por bacteremia em crianças pequenas. .

Caso não haja nenhuma resposta a uma hidratação intravenosa de 12 horas e analgesia. têm tido impacto favorável sobre a bacteremia em crianças. Nem as transfusões de concentrados de hemácias nem a inalação de oxigênio estão indicadas no tratamento do episódio doloroso agudo habitual. Se ainda não houver nenhuma resolução em 12 horas. e a analgesia controlada pelo paciente constitui um excelente meio de controle subseqüente da dor. devendo ser mantida por um período de 2 a 6 semanas. O diagnóstico de osteomielite é confirmado por hemocultura ou cultura do osso infectado. Controle da Dor Os episódios dolorosos agudos constituem a causa mais comum que leva os pacientes com anemia falciforme a procurarem assistência médica. reduziu a incidência de bacteremia por S.pneumoniae.Anemia Falciforme Os resultados da vacinação antipneumocócica foram decepcionantes. A antibioticoterapia é individualizada com base nos resultados das culturas e do antibiograma. Pode ser necessária drenagem cirúrgica ou seqüestrectomia35. o uso profilático de penicilina e a administração do antibiótico de amplo espectro e ação prolongada. embora seja necessário administrar O2 a pacientes com hipoxemia32. evitando-se o ambiente agitado da emergência. Os pacientes . ceftriaxona. antes da administrado parenteral de antibióticos que fornecam cobertura contra Salmonella sp. a vacinação contra H. O tratamento ótimo de pacientes com dor é efetuado no ambiente familiar. A internação do paciente. Priapismo A terapia inicia pela monitorização da pressão intercavernosa. As desvantagens desta abordagem incluem comprometimento da produção de anticorpos anti-S. e S. O médico deve excluir outras causas além da vaso-oclusão. sendo o seu uso padronizado. A penicilina profilática. efetua-se uma aspiração dos corpos com solução salina e agentes αadrenérgicos. recorre-se à exsangüineotransfusão parcial. incerteza quanto à segurança de prosseguir a profilaxia e desenvolvimento de microrganismos resistentes à penicilina56. pneumoniae em 84% nos recém-nascidos. Caso não se observe nenhuma resposta nas 12 horas seguintes procede-se à criação cirúrgica de uma fístula entre a glande e os corpos cavernosos. iniciada na lactância. a hidratação intravenosa e o uso de opióides são necessários para o tratamento da dor intensa. pela introdução de uma agulha de grande calibre através da glande. aureus. todavia. influenzae do tipo b. As recidivas podem ser prevenidas mediante administração de dietilestilbestrol44. Recomenda-se a morfina por via intravenosa para alívio imediato da dor. manter uma hidratação ótima através da administração de líquidos por via oral ou intravenosa e prescrever analgésicos.

um anti-fúngico. A síndrome de dor crônica falciforme é rara. Neuropatias Os pacientes que apresentam sinais e sintomas de AVC são avaliados imediatamente através de tomografïa computadorizada ou ressonância magnética nuclear (RMN) para distinguir os AIT. já que ela está diretamente relacionada ao nível de polimerização. podendo resultar em uma resposta inadequada a doses convencionais de analgésicos78. foi capaz de impedir a falcilização dos eritrócitos com alta eficácia e mínima toxicidade15. a trombose cerebral e a hemorragia. Infelizmente nenhuma das drogas testadas até hoje. anestésicos epidurais. Na hemorragia.morfina de ação prolongada e emplastros de fentanil56. As abordagens abrangentes para a experiência biopsicossocial da dor incluem sistemas de apoio psicossocial. Na atualidade. seu tratamento pode exigir abordagens semelhantes aquelas utilizadas no tratamento da dor do câncer terminal . com conseqüente diminuição da concentração da hemoglobina intracelular. efetua-se uma angiografia depois de exsangüíneo transfusão parcial. opióides e antidepressivos. O uso desta droga em um pequeno número de pacientes reduziu significativamente o . a fim de evitar complicações associadas ao meio de contraste injetado. a terapia transfusional é o melhor método preventivo das recidivas. Tem-se testado um grupo de agentes químicos capazes de reduzir a concentração da Hb S intracelular. efetua-se imediatamente uma exsangüíneo transfusão parcial. várias abordagens terapêuticas têm sido propostas. bem como em pacientes cujas anormalidades de fluxo sofrem recidiva pouco depois da suspensão da terapia4. anestésicos locais. o que levaria a um edema eritrocitário e conseqüente diminuição da hemoglobina corpuscular. combinações de AINEs. Um progresso considerável tem sido conseguido no sentido do desenvolvimento de drogas capazes de induzir hiponatremia. demonstrou inibir a perda de potássio e água pelo eritrócito SS. administra-se uma transfusão direta crônica para manter os níveis de Hb S abaixo de 30%. As transfusões podem ser necessárias indefinidamente em pacientes com anormalidades persistentes de fluxo depois de 5 anos de transfusão. A primeira. a fim de evitar a ocorrência de trombose recorrente e promover a resolução das estenoses arteriais79. O clotrimazol. seria a de se encontrar uma droga capaz de inibir a polimerização de Hb S. Quimioterapia Baseadas no entendimento da patogênese molecular da doença falciforme. Na trombose.Anemia Falciforme com anemia falciforme metabolizam os opióides mais rapidamente que o normal.

Devido as evidências clínicas e bioquímicas de que a Hb F inibe o afoiçamento dos eritrócitos. bem como o número de internações hospitalares por AF. Atualmente. realizado em um grupo de 299 pacientes. Seus efeitos desconhecidos sobre a gravidez e a espermatogênese tornam necessário o uso de métodos anticoncepcionais tanto para homens como para mulheres15. o que faz com que homozigotos que apresentam quantidades relativamente altas de Hb F apresentem menor sintomatologia clínica. a 5-azacytidina. A primeira a ser testada. causa um expressivo aumento da Hb F em babuínos80. este tratamento requer monitorização laboratorial meticulosa. acompanhado por um aumento da concentração de hemoglobina e significativa diminuição da bilirrubina indireta. é atualmente a droga mais amplamente pesquisada e utilizada em ensaios clínicos. Em um estudo cooperativo da história natural da AF. Subseqüentemente. além de trazer altos riscos para o paciente15. visto que evidências bioquímicas demonstram ser ela um inibidor extremamente potente da polimerização da desoxihemoglobina S. tem-se estudado exaustivamente uma droga capaz de induzir a produção de hemoglobina fetal (Hb F). . a incidência da síndrome torácica aguda. duplo-cego. a freqüência de crises dolorosas estão inversamente relacionadas com a concentração de Hb F. mostrou que esta droga reduz significativamente a freqüência e a gravidade das crises dolorosas. mas provavelmente envolve uma alteração na proliferação de precursores eritróides com conseqüente aumento da síntese de Hb F. drogas que aumentam a produção da Hb F estão sendo estudadas para beneficiar pacientes com AF. é de fácil administração. uma droga antineoplásica que inibe a manutenção da metilação do DNA. a hidroxiuréia. Apesar de efetivo. Um ensaio clínico randomizado. controlado por placebo. Seu mecanismo de ação ainda não é totalmente conhecido. O efeito inibitório da Hb F se extende a pacientes de origem africana com AF.Anemia Falciforme nível de células falcêmicas irreversíveis com aumento do potássio intracelular. A hidroxiuréia é atualmente a única droga que tem seu uso difundido para a estimulação da produção da Hb F. um citostático utilizado no tratamento da policitemia vera e da leucemia mielóide crônica. em pacientes nos Estados Unidos. e a necessidade de transfusão de sangue. A evidência bioquímica de que a Hb F é um potente inibidor da polimerização da desoxihemoglobina S é amplamente sustentada por observações feitas em grupos amostrais de pacientes. demonstraram que os portadores de AF têm quantias relativamente altas de Hb F e manifestações clínicas relativamente leves. 81. demonstrando melhora importante da hemólise. Seu potencial carcinogênico e teratogênico ainda não foi comprovado. Estudos com árabes beduínos da Arábia Saudita e algumas tribos da Índia central. com poucos efeitos tóxicos e com efeito mielossupressor que pode ser facilmente revertido.

ensaios clínicos subseqüentes utilizando-a isoladamente ou em conjunto com a hidroxiuréia tenham apresentado resultados conflitantes. Por outro lado. o TMO deve ser contra-indicado em pacientes com disfunção intelectual. embora não se tenha nada comprovado84. e isto pode transformar a vida dos pacientes que responderem bem ao tratamento81. erradicação da doença com um índice aceitável de mortalidade e morbidade póstransplante7. está na possibilidade de indução tumoral. Muitos pesquisadores concordam que o transplante deva ser considerado somente em menores de 16 anos. A hidroxiuréia não é a cura para a AF. embora elas mesmas já sejam condições pré-malignas. seus potenciais benefícios e possíveis efeitos colaterais.Anemia Falciforme O receio de se administrar uma droga antitumoral por longos períodos para tratamento de pacientes com doença genética. que devem ser totalmente informados sobre o tratamento. é o que de melhor se tem para oferecer em um futuro próximo. A terapia combinada de hidroxiuréia e outros agentes atuando sobre as concentrações de hemoglobina fetal podem promover. o que faz com que seu papel na terapia da anemia falciforme não esteja ainda estabelecido83. para pacientes selecionados. Esta dúvida está acerca de um risco teórico de que a hidroxiuréia possa tranformar uma leucemia linfocítica crônica e desordens mieloproliferativas em leucemias agudas. 84. uma terapia mais eficaz. evidências de transformação maligna não foram vistas em 64 pacientes com policitemia secundária tratados com hidroxiuréia82. Estudos piloto com este tratamento realizados em crianças falcêmicas têm demonstrado. Em um estudo retrospectivo realizado nos Estados Unidos. Atualmente existem determinados critérios para a realização dessa cirurgia. crises álgicas intensas e recorrentes. Atualmente há um grande interesse em se identificar alternativas seguras para a indução da Hb F em pacientes com desordens congênitas não malignas. Transplante de Medula Óssea O transplante de medula óssea (TMO) tem se mostrado como uma solução curativa para os pacientes com anemia falciforme. que possuam doador HLA compatível. em amostras selecionadas. teoricamente. e atualmente deve ser oferecida somente para pacientes gravemente afetados. Embora estudos iniciais tenham sugerido que a eritropoetina recombinante humana é capaz de estimular este tipo de hemoglobina. AVC ou hemorragia sub-aracnóidea: dois ou mais episódios de síndrome torácica aguda. Entretanto. ou . renal. e na presença de um ou mais critérios como: déficit neurológico relacionado a doença.

Apesar dos resultados iniciais serem bastante animadores. do HBV e HCV. Os anticorpos dirigidos contra os antígenos Rh (E. a fim de que seus riscos e benefícios sejam melhor avaliados56. A transmissão do HIV. com índice de cura em torno de 20%. prevenção de AVC recorrente. A crise dolorosa aguda habitual não constitui uma indicação para transfusão. 86. Kell (K). que foi significativamente maior do que a dos grupos que receberam transfusão. desconfortável e de alto custo. Terapia Transfusional Os pacientes com anemia falciforme apresentam necessidades de transfusão semelhantes as de outros pacientes . Esta terapia é inconveniente. septicemia. o grupo de controle não-transfundido e não-randomizado apresentou uma incidência de síndrome torácica aguda perioperatória de 13%. Duffy (Fya. ex. Além disso. apresentam indicações próprias da doença como: proteção contra perigo iminente (p. melhora das propriedades reológicas do sangue (p. sobrecarga de ferro e transmissão de doenças virais. cardiomiopatias. A disponibilidade de agentes quelantes orais irá representar uma enorme vantagem para o tratamento desses pacientes88. ex. Fyb)e Kidd (Jk) representam o maior problema na transfusão desses pacientes. 87.. Em um estudo clínico comparando a transfusão simples para reduzir a Hb S para <60% com a exsangüineotransfusão parcial agressiva para reduzir a Hb S para <30%. infecção por HIV e na presença de um doador com hemoglobinopatia importante85. e que necessita de estudos mais amplos e em populações amostrais maiores. e do HTLV. e acredita-se que o uso de transfusões de concentrado de hemácias (pobres em leucócitos) venha a reduzir ainda mais este risco88. provavelmente no préoperatório). As complicações transfusionais incluem aloimunização. síndrome torácica aguda. É necessário efetuar um estudo randomizado para corroborar esses achados. . acidose metabólica) e.000 µg/ml.1 diminuiu com a melhora dos testes de triagem. priapismo. Recomenda-se a quelação com desferoxamina para pacientes com ferro corporal total elevado e níveis séricos de ferritina superiores a 2. Com a maior sobrevida dos pacientes com anemia falciforme e a realização de maior número de transfusões. o TMO ainda é uma solução bastante cara.C).devido a capacidade de transporte de oxigênio e a reposição do volume sangüíneo devido a crise aplásica ou seqüestro esplênico e/ou hepático. a sobrecarga de ferro torna-se um problema mais grave..Anemia Falciforme pulmonar graves. fenotipicamente compatível ou racialmente tipado pode diminuir a taxa de aloimunização. que atualmente é de 30%76. A transfusão de sangue tipado. A transfusão pré-operatória na anemia falciforme ainda é controversa.

A seqüência interna é complementar à seqüência da hemoglobina beta-S. infusão de 300 ml de soro fisiológico. com exceção de uma base.. flebotomia de mais 500 ml e infusão de 4 a 5 unidades de concentrado de hemácias87. e os programas de transfusão crônica são utilizados para melhorar a viscosidade do sangue e reduzir a sobrecarga de ferro. a exsagüíneo transfusão parcial é efetuada através da flebotomia de 500 ml de sangue. A eficiente e precisa conversão direcionada por estas moléculas quiméricas pode conter a promessa de um método terapêutico para o tratamento de doenças genéticas em um futuro próximo89.Anemia Falciforme A transfusão simples é utilizada para restaurar a capacidade de transporte do oxigênio ou o volume sangüíneo. . Além disso. cada unidade de hemácias irá aumentar o nível de hemoglobina em cerca de 1 g/dl. Terapia Gênica Um oligonucleotídio quimérico (SC1) composto de DNA e resíduos modificados de RNA em uma estrutura dupla. Nos adultos. um oligonucleotídio quimérico de controle (SC2) foi desenvolvido da mesma maneira que o SC1. Para mensurar a eficiência da correção foi utilizada uma técnica de reação de polimerase em cadeia baseada na análise dos “restriction fragment lenght polimorphisms” (RFLPs). Para adultos de tamanho médio. vem sendo estudado para a correção direta da mutação no alelo da hemoglobina beta-S. A molécula quimérica é introduzida no interior das células linfoblastóides (células B) homozigotas para a mutação beta-S. as exsangüineotransfusões parciais são reservadas para emergências agudas. e após seis horas já havia um nível detectável de conversão gênica do alelo mutante em seqüência normal.

de modo a permitir que tenham a melhor qualidade de vida possível. baseando-se principalmente no manejo preventivo e no tratamento de suas complicações podendo-se fazer pouco para a cura efetiva dos pacientes. principalmente nos campos do diagnóstico (como o diagnóstico pré-implantação de embriões in vitro e programas efetivos de triagem neonatal e de populações de alta prevalência do gene da Hg S) e da terapêutica ( como o TMO que tem mostrado resultados animadores.Anemia Falciforme CONCLUSÃO Apesar de as alterações genéticas e dos mecanismos da biologia molecular da hemoglobina terem sido descobertos e elucidados há mais de 50 anos. será possível ao paciente com AF ter uma vida normal e livre da doença. porém. Atualmente vários avanços têm surgido. num futuro não muito distante. como de tratar eficientemente os doentes de AF. independente de nossa especialidade. Apesar de todas essas promessas tecnológicas. de saber não só diagnosticar essa. Todos esses crescentes avanços do conhecimento sobre essa patologia enchem a comunidade científica e a leiga de esperanças de que. . essa doença continua com uma terapêutica limitada. sendo uma alternativa ainda muito discutida devido ao seu alto custo e grande seletividade e a terapia gênica que está despontando como a promessa de cura para o futuro). nós médicos não podemos esquecer. que é uma das doenças genéticas mais prevalentes encontrada em nosso meio.

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