UNIVERSIDADE DE SO PAULO FACULDADE DE SADE PBLICA

A importncia da harmonizao das bases legais para a elaborao da resoluo sobre estudos de estabilidade de produtos biolgicos

Silmara Cristiane da Silveira

Tese apresentada ao Programa de Ps-Graduao em Sade Internacional para obteno do ttulo de Especialista em Sade Internacional. rea de Concentrao: Harmonizao de bases legais Orientadora: Profa. Dra. Geisa de Assis Rodrigues

Braslia 2007

A importncia da harmonizao das bases legais para a elaborao da resoluo sobre estudos de estabilidade de produtos biolgicos

Silmara Cristiane da Silveira

Tese apresentada ao Programa de Ps-Graduao em Sade Internacional para obteno do ttulo de Especialista em Sade Internacional.

rea de Concentrao: Harmonizao de bases legais

Orientadora: Profa. Dra. Geisa de Assis Rodrigues

Braslia 2007

Dedico este trabalho aos Especialista em Regulao e Vigilncia Sanitria, que, no esforo dirio de suas atividades, procuram promover o bem-estar social e sempre buscar minimizar o risco

sanitrio dos produtos autorizados comercializao.

AGRADECIMENTOS

A Deus, Pai de toda a sabedoria e conhecimento, que sempre iluminou e abenoou a minha vida.

Aos meus pais e ao meu irmo por todo o apoio, amor e carinho que sempre demonstraram por mim.

Ao

Gustavo

por

ser

meu

grande

companheiro nessa caminhada.

orientadora Geisa pela essencial cooperao monografia. na elaborao desta

Aos meus amigos da Anvisa que colaboraram para a realizao deste trabalho, toro para que usufruam dos resultados dele.

RESUMO Introduo- Os produtos biolgicos so definidos como produtos medicinais de origem biolgica e podem ser substncias ou microorganismos que ocorrem naturalmente ou originados de um organismo geneticamente modificado. Atualmente, a maior parte dos produtos biolgicos utilizados no Brasil so importados de pases como Cuba, Estados Unidos, Itlia, Alemanha, Frana, Sua, Sucia, Dinamarca, Holanda, Irlanda, ndia, China, etc. Uma vez que a maior parte destes medicamentos de origem estrangeira, observou-se que a legislao brasileira sobre a realizao dos estudos de estabilidade vigente no atendia s especificidades desta classe de medicamentos e nem aos critrios internacionais especficos para os mesmos. Objetivo- Avaliar a aplicabilidade da RE n1 de 29 de julho de 2005 aos estudos de estabilidade de produtos biolgicos, revisar as recomendaes internacionais a respeito destes estudos e propor uma legislao aplicada realidade brasileira. Metodologia- Consultou-se as principais bases legais no mundo a respeito de estudos de estabilidade e adequou-se as mesmas s necessidades da agncia regulatria. Foram escolhidas a legislao de Cuba e as recomendaes do International Conference on Harmonization (ICH) como as fontes principais de consulta. Resultados- Foram propostos requisitos especficos para os estudos de estabilidade de produtos biolgicos bem como a elaborao de uma proposta de legislao especfica para os mesmos, com base em requerimentos de pases produtores de medicamentos biolgicos, que possuem os seus critrios de avaliao da qualidade e segurana destes medicamentos reconhecidos mundialmente.

Descritores: Estudo de estabilidade, harmonizao de bases legais, estabilidade de produtos biolgicos

ABSTRACT Introduction- The biological products are defined as medicinal products of biological sources and they can be originated from substances or microorganisms that occur naturally or from an organism genetically modified. Currently, most of the used biological products in Brazil are imported from countries as Cuba, United States, Italy, Germany, France, Switzerland, Sweden, Denmark, Holland, Ireland, India, China, etc. Once most of these products have a foreign origin, it was observed that the Brazilian legislation about the accomplishment of the effective stability studies did not reach the specificities of this medicine class and nor the international criteria for the same ones. Objectives- To evaluate the applicability of the RE n1 de 29 de julho de 2005 to the biological products stability studies, to revise the international recommendations about these studies and to propose a legislation applied to the brazilian reality. Methodology- It was decided to consult the main legal bases in the world in respect of stability studies to adjust them to the needs of the regulatory agency. The legislation of Cuba and the recommendations of the International Conference on Harmonization (ICH) had been chosen as the principal sources of consultation. Results- This work proposed the improvement of the requirements of the stability studies of biological products, suggested a specific legislation for them, on the basis of requirements of producing biological medicine countries, that world-wide possess its criteria of evaluation of the quality and security of these medicines recognized worldwide.

Keywords: Stability studies, legal basis harmonization, biological products stability

SUMRIO
1. 2. INTRODUO.......................................................................................................... 9 A IMPORTNCIA DA HARMONIZAO DA AOS REGULAO DAS BIOLGICOS:

ATIVIDADES

RELACIONADAS

PRODUTOS

EXPERINCIAS ESTRANGEIRAS ............................................................................ 13 2.1. A EXPERINCIA DA EUROPA, DO JAPO E DOS ESTADOS UNIDOS: A

CONFERNCIA INTERNACIONAL SOBRE HARMONIZAO ........................ 18 2.2. A EXPERINCIA DE CUBA: O CENTRO PARA O CONTROLE ESTATAL

DA QUALIDADE DOS MEDICAMENTOS........................................................... 23 3. A REGULAMENTAO DE PRODUTOS BIOLGICOS NO BRASIL:

HISTRICO, ESTGIO ATUAL E PERSPECTIVAS ............................................. 28 3.1. 3.2. 3.3. A AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA ............................. 32 HISTRICO DA RE N1 ............................................................................ 37 PRINCIPAIS FALHAS DA RE N1/05 PARA SUA ADOO NO

REGISTRO DE PRODUTOS BIOLGICOS ....................................................... 40 3.4. SUGESTES DOS TCNICOS PARA ALTERAO DA VERSO INICIAL

DA LEGISLAO SOBRE O ESTUDO DE ESTABILIDADE DE PRODUTOS BIOLGICOS...................................................................................................... 43 3.5. VERSO FINAL DA PROPOSTA DE LEGISLAO SOBRE ESTUDOS DE

ESTABILIDADE DE PRODUTOS BIOLGICOS ................................................ 46 4. 5. CONCLUSO.......................................................................................................... 47 BIBLIOGRAFIA ..................................................................................................... 48 1PROPOSTA DE LEGISLAO SOBRE ESTUDOS DE

ANEXO

ESTABILIDADE DOS PRODUTOS BIOLGICOS ................................................. 52 ANEXO 2 - RESOLUO - RE N. 1, DE 29 DE JULHO DE 2005 ......................... 65

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ANVISA - Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria ARM Autoridade Reguladora de Medicamentos ASEAN- Association of Southeast Asian Nations CARICOM - Comunidade do Caribe CBER - Center for Biologics Evaluation and Research CDER - Center for Drug Evaluation and Research CECMED - Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use CIDEM Centro de Investigao e Desenvolvimento de Medicamentos CPBIH Coordenao de Produtos Biolgicos e Hemoterpicos DICOP Diviso de Cosmdticos e Produtos de Higiene DIPAF Diviso de Portos, Aeroportos e Fronteira DIMED Diviso de Medicamentos DINAL Diviso de Alimento DISAD Diviso de Saneantes e Domissanitrios DTP Difteria, Ttano e Pertussis EFPIA European Federation of Pharmaceutical Industries and Associates EFTA - European Free Trade Association EMEA - European Agency for the Evaluation of Medicinal Products FDA Food and Drug Administration GGMED - Gerncia Geral de Medicamentos GPBEN Gerncia de Pesquisa e Ensaios Clnicos, Medicamento Biolgicos e Novos ICDRA - International Conference of Drug Regulatory Authorities ICH - International Conference On Harmonisation Of Technical Requirements For Registration Of Pharmaceuticals For Human Use IFPMA - International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations JPMA - Japan Pharmaceutical Manufacturers Association LTM Laboratrios Tcnicos de Medicamentos MERCOSUL Mercado Comum do Sul

MHLW - Ministry of Health, Labour and Welfare MINSAP Ministrio da Sade Pblica MS - Ministrio da Sade NAFTA - North American Free Trade Agreement NIHS - National Institute of Health Sciences OMS - Organizao Mundial da Sade OPS - Organizao Pan-Americana da Sade PhRMA - Pharmaceutical Research and Manufacturers of America PICE Programa de Integrao e Cooperao Econmica PMDA - Pharmaceuticals and Medical Devices Agency PNI Programa nacional de Imunizao RDC -Resoluo da Diretoria Colegiada RE Resoluo RRLCCV - Rede Regional de Laboratrios de Controle de Qualidade de Vacinas SIDA Sndrome da Imunodeficincia Adquirida SNABS Secretaria Nacional de Aes Bsicas de Sade SNVS Secretaria Nacional de Vigilncia Sanitria SVS Secretaria de Vigilncia Sanitria SUS Sistema nico de Sade UR -Umidade Relativa

1. INTRODUO

Os produtos biolgicos so definidos como produtos medicinais de origem biolgica e podem ser substncias ou microorganismos que ocorrem naturalmente ou originados de um organismo geneticamente modificado. Estes produtos possuem uma infinidade de usos teraputicos, como o tratamento de diabticos insulinodependentes, reposio de hormnios sexuais e do crescimento, reposio enzimtica, reposio de fatores da coagulao, tratamento de envenenamento por animais peonhentos, preveno de doenas pela vacinao, imunizao passiva por meio de injees parenterais de anticorpos e etc. (BROWN, 2001; NOGUSHI, 2004; BREN, 2006; PENILDO, 2006) O nmero de usurios de produtos biolgicos no Brasil e no mundo crescente uma vez que aumenta a quantidade de doenas passveis de tratamento por medicamentos de origem biolgica na mesma proporo em que so desenvolvidas tecnologias de obteno e produo de novos produtos. Devido expanso do seu uso e s suas peculiaridades desta classe de medicamentos, iniciou-se a sua regulamentao especfica no mundo. No Brasil a regulamentao dos produtos biolgicos iniciou-se com a RDC n 80 de 18 de maro de 2002. At ento, os dossis de registro de produtos imunobiolgicos (vacinas e soros) eram analisados pelo Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Sade (INCQS) e os demais medicamentos biolgicos estavam sujeitos regulamentao dos medicamentos similares1. Tambm foi criada uma rea especfica para a anlise dos dossis de registro e peties ps-registro dos produtos biolgicos, sendo esta denominada Unidade de Produtos Biolgicos e Hemoterpicos (UPBIH). Atualmente, a maior parte dos produtos biolgicos utilizados no Brasil so importados de pases como Cuba, Estados Unidos, Itlia, Alemanha, Frana, Sua,

A Gerncia de Medicamentos Similares da Anvisa atualmente analisa dossis de registro e alteraes ps-registro apenas de produtos obtidos por sntese qumica, desvinculando-se a partir deste ponto da anlise de produtos de origem biolgica.

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Sucia, Dinamarca, Holanda, Irlanda, ndia, China, etc. Observa-se no Brasil o fortalecimento dos laboratrios nacionais, principalmente no mbito da produo de vacinas, mas estando ainda muito aqum das tecnologias utilizadas nos processos biotecnolgicos. Tal peculiaridade leva os reguladores desta rea a atuarem e legislarem a respeito destes produtos em concordncia com os critrios internacionais, desde que seja entendido pela Autoridade Sanitria que no h risco sanitrio na incorporao destes procedimentos. Baseada no contexto atual dos produtos biolgicos, a UPBIH observou que a legislao brasileira sobre a realizao dos estudos de estabilidade2 vigente no atende s especificidades desta classe de medicamentos e nem aos critrios internacionais especficos para os mesmos. Este fato levou os Especialistas da rea a adotarem a postura de somente aceitar estudos de estabilidade de longa durao completos, pois assim resguardar-se-iam de possveis problemas relacionados a produtos que no manteriam sua atividade e segurana at o fim do prazo de validade. Porm, o setor regulado passou a questionar a posio da UPBIH, uma vez que a Resoluo n1 de 29 de julho de 2005 permitia somente a apresentao de estudos de estabilidade acelerado completo ou 12 meses do estudo de longa durao para a obteno do registro de um produto com 24 meses de validade. Diante deste fato, decidiu-se consultar as principais bases legais no mundo a respeito de estudos de estabilidade e adequ-las realidade brasileira. Foram escolhidas a legislao de Cuba e as recomendaes do International Conference on Harmonization (ICH) como as fontes principais de consulta, e outras fontes secundrias como a OMS, OPS, Therapeutic Goods Administration- Autoridade Sanitria da Austrlia e Health Canada tambm foram consultadas. Ao escolher o ICH e Cuba como as principais fontes de embasamento tcnico para o trabalho, englobar-se-ia os requisitos de registro da Europa, Estados Unidos, Japo e Cuba. Este paralelo importante porque o ICH inclui os pases que possuem tecnologia de ponta para a produo de medicamentos biolgicos e Cuba

De acordo com a RE n 1/05, define-se por estudos de estabilidade um conjunto de testes projetados para obter informaes sobre a estabilidade de produtos farmacuticos visando definir seu prazo de validade e perodo de utilizao em embalagem e condies de armazenamento especificadas.

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teve que desenvolver seus prprios mtodos de produo de biolgicos aps o embargo econmico imposto pelos Estados Unidos. Logo, avaliaria-se as discrepncias entre os principais exportadores de produtos biolgicos para o Brasil, sendo possvel adaptar-nos realidade mundial em relao a esse tipo de produto. Este trabalho visa o melhoramento dos requisitos dos estudos de estabilidade de produtos biolgicos, sugerindo uma legislao especfica para os mesmos, com base em requerimentos de pases produtores de medicamentos biolgicos, que possuam os seus critrios de avaliao da qualidade e segurana destes medicamentos reconhecidos mundialmente. Sendo assim, os Especialistas da rea de registro de medicamentos biolgicos teriam suas aes embasadas legalmente, o desenho dos estudos de estabilidade seria mais especfico para o produto biolgico, garantindo populao o acesso a um produto de qualidade e segurana comprovadas. Primeiramente, realizou-se um levantamento na rea de registro de produtos biolgicos da Anvisa a respeito dos principais pases que exportavam estes produtos para o Brasil. Como exposto anteriormente, verificou-se que a maioria originava-se dos Estados Unidos, Europa, Cuba, China e ndia. Definiu-se que os embasamentos terico e tcnico da legislao de estudos de estabilidade de produtos biolgicos deveriam ser realizados de acordo com os maiores exportadores destes medicamentos para o Brasil. Determinou-se ento que o ICH e a Autoridade Regulatria de Medicamento de Cuba seriam os rgos escolhidos como base para a elaborao da proposta de legislao. Os guias do ICH consultados foram os Q5C- Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products, Q1F- Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV, Q1EEvaluation for Stability Data, Q1D- Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products, Q1C- Stability Testing for New Dosage Forms, Q1B- Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and Products, Q1A(R2): Revision of the Stability Guideline: Stability Testing of New Drug Substances and Products. A legislao cubana consultada foram as Regulacin n 23-2000Requerimientos de los Estdios de Estabilidad para el Registro de Productos

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Farmacuticos Nuevos e Conocidos, Regulacin 24-2000- Requerimientos de los Estudios de Estabilidad para el Registro de Nuevos Ingredientes Farmacuticos Activos e a Regulacin n25-2000- Requerimientos de los Estdios de Estabilidad para el Registro de Productos Biolgicos e Biotecnologicos. Foram consultados tambm guias da OMS, OPS, a legislao canadense e a australiana. Alm disso, verificou-se a existncia de alguma legislao sobre estudos de estabilidade no mbito do Mercosul. Encontrou-se uma legislao harmonizada, sendo esta a Mercosul/GMC/RES n 53/96- Estabilidade de Produtos Farmacuticos. Esta legislao foi incorporada no Brasil primeiramente com a criao da RE n560 de 2 de abril de 2002 e, posteriormente, pela RE n 398 de 12 de novembro de 2004, atualmente revogada pela RE n1/05. Em seu item 5.8, a resoluo

Mercosul/GMC/RES n 53/96 dispe da seguinte forma: Os produtos que contenham princpios ativos menos estveis ou formulaes no adequadas para o armazenamento a altas temperaturas, devero ter um estudo de longa durao mais prolongado. Neste caso o perodo de vida til proposto no deve exceder 2 vezes o perodo coberto pelo estudo de longa durao. Neste item encaixa-se a maioria dos produtos biolgicos e a legislao a ser proposta ser baseada neste artigo, com o objetivo de no contradizer normas j harmonizadas no Mercosul, mas tentando-se tambm enquadrar os requisitos internacionais dos principais produtores de produtos biolgicos. Ento, elaborou-se uma legislao nos moldes das leis brasileiras e a mesma foi levada para discusso tcnica com os Especialistas da rea de registro de produtos biolgicos. As sugestes foram avaliadas e, quando pertinentes, incorporadas, alteradas ou retiradas da verso proposta. Aps a alterao de determinados pontos, a verso foi discutida mais uma vez entre os tcnicos e posteriormente encaminhada para a avaliao da Gerncia de Pesquisa e Ensaios Clnicos, Produtos Biolgicos e Novos. O prximo passo a ser seguido submeter a proposta de legislao consulta pblica, seguindo-se a sua publicao no Dirio Oficial da Unio para oficializar a nova resoluo de estudos de estabilidade de produtos biolgicos. Os captulos a seguir descrevero um breve histrico do incio da harmonizao dos requerimentos em relao aos produtos farmacuticos no mundo,

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da evoluo da regulao dos produtos biolgicos no Brasil, da autoridade regulatria de Cuba, do ICH e como a experincia destes atores poder contribuir para o desenvolvimento deste trabalho.

2. A IMPORTNCIA DA HARMONIZAO DA REGULAO DAS ATIVIDADES RELACIONADAS AOS PRODUTOS BIOLGICOS: EXPERINCIAS ESTRANGEIRAS

Devido s novas relaes entre os Estados, baseadas na globalizao econmica e na integrao nacional, iniciou-se a livre circulao de vrios tipos de produtos, sendo os medicamentos um segmento de extremo destaque. A livre circulao dos medicamentos deu origem preocupao quanto ao risco sanitrio deste procedimento, pois os requerimentos para o registro de medicamentos divergia entre os pases, podendo ser mais restritivos ou mais flexveis, influenciando diretamente na qualidade do produto final. Com o intuito de solucionar este problema, iniciaram-se formulaes polticas comuns e a criao de estratgias internacionais de controle, credibilidade, certificao e homologao de normas para assegurar a qualidade dos produtos de livre circulao. (BOLIS, 2003; ORGANIZAO PANAMERICANA DE SADE, 2000). A partir da deteco da necessidade de harmonizao dos requerimentos de registro de medicamentos, vrias iniciativas comearam a ocorrer pelo mundo, destacando-se mais recentemente a International Conference on Harmonization, que inclui os Estados Unidos, Europa e Japo. Outros atores tambm participam deste cenrio, buscando harmonizaes mundiais ou por blocos econmicos, como a Organizao Mundial de Sade a partir do encontro das autoridades regulatrias do mundo (International Conference of Drug Regulatory Authorities- ICDRA), a Organizao Pan-Americana de Sade (OPS) sendo a responsvel pela Rede Pan-

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Americana para a Harmonizao da Regulamentao Farmacutica3, European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), North American Free Trade Agreement (NAFTA) composto pelo Canad, Estados Unidos e Mxico, o Mercado Comum do Sul (MERCOSUL) composto pelo Brasil, Uruguai, Paraguai e Argentina, entre outros que obtiveram sucesso em menor grau (BOLIS, 2003; ORGANIZAO PANAMERICANA DE SADE, 2000). A regulamentao dos produtos biolgicos iniciou-se com a morte de treze crianas por ttano em 1901, aps tomarem uma antitoxina diftrica obtida a partir de um cavalo que havia contrado ttano, em Saint Louis- Missouri. O frasco com o sangue do cavalo, que havia sido sacrificado devido doena, foi usado por engano para produzir a antitoxina diftrica (BROWN, 2001; NOGUSHI, 2004; BREN, 2006). Desde esta poca iniciou-se nos Estados Unidos a padronizao de vrios procedimentos, visando assegurar a qualidade, pureza, segurana e potncia dos produtos, para que a populao no perdesse a credibilidade nestes medicamentos. (NOGUSHI, 2004; BREN, 2006) Na Europa, a regulamentao dos produtos biolgicos iniciou-se entre as dcadas de 20 e 30. Tal preocupao em relao a esses produtos foi devido complexidade dos mesmos, que geralmente no podiam ser completamente definidos por testes qumicos ou fsicos convencionais e que requeriam tcnicas imunolgicas, bioqumicas e ensaios in vivo para medir a quantidade de princpio ativo presente e avaliar a sua atividade. Foi criado um escritrio de abrangncia internacional, sob a responsabilidade da Liga das Naes, que era responsvel pelo programa de padronizao de biolgicos, que atualmente est sob a responsabilidade da Organizao Mundial de Sade. O Conselho Europeu, posteriormente deu incio a

Esta rede realiza conferncias que tratam da harmonizao da regulamentao farmacutica. Todas as autoridades reguladoras de medicamentos da regio participam das reunies, a indstria farmacutica, grupos de consumidores, acadmicos, representantes de associaes regionais de profissionais e outros grupos interessados, alm de representantes de rgos de integrao econmica, tais como a Comunidade do Caribe, o MERCOSUL, o NAFTA, a Associao Latino-americana de Integrao, a Comunidade Andina, etc. A Conferncia constitui um meio de difuso das decises farmacuticas harmonizadas nas iniciativas globais como a ICDRA e o ICH. Tambm facilita a integrao de pases do Continente que no fazem parte de blocos subregionais, como nos casos de Cuba, Repblica Dominicana e Chile. (http://www.paho.org/spanish/ad/ths/ev/RedParfhome.htm)

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um sistema para harmonizar as leis e regulamentos entre os 15 pases membros, com a inteno de promover a sade pblica e a livre circulao das preparaes farmacuticas na zona europia, surgindo assim a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) pela resoluo CEE n 2309/93 de 22 de julho de 1993 (VICARI, 1999; ORGANIZAO PANAMERICANA DE SADE, 2000) Nas Amricas tem-se observado que o desenvolvimento poltico e econmico deu origem ao interesse da integrao econmica regional, sendo a regulamentao dos produtos farmacuticos e a harmonizao das bases legais um passo importante para o sucesso da integrao. O progresso da harmonizao varia de acordo com a regio, surgindo a necessidade de harmonizao com o objetivo de melhorar a situao sanitria, facilitando o acesso a produtos farmacuticos incuos, eficazes e de qualidade. Alm disso, reconhecido pelo setor regulado e pelas autoridades regulatrias que para a participao dos pases no mercado internacional necessrio cumprir com as normas mundiais de qualidade dos produtos farmacuticos e possuir um sistema de registro eficaz. Vrias iniciativas tentaram a harmonizao dos procedimentos de registro de produtos farmacuticos nas Amricas, como: North American Free Trade Agreement (NAFTA)

O NAFTA foi estabelecido em 1994 e o assunto principal sobre a regulamentao dos produtos farmacuticos tratou da troca de informaes sobre a legislao dos pases, as prticas clnicas adequadas, a farmacovigilncia, a aprovao dos produtos novos e as anlises conjuntas. Pretende-se assim realizar o marco normativo da harmonizao da legislao nos trs pases participantes do bloco (Estados Unidos, Mxico e Canad). Porm, o NAFTA ainda no estabeleceu um grupo tcnico que trate especificamente do tema de medicamentos. Mercado Comum do Sul (MERCOSUL)

O Mercosul foi constitudo no ano de 1991 pela Argentina, Brasil, Uruguai e Paraguai, incluindo-se mais recentemente a Venezuela, e possui o processo mais estruturado dos grupos de comrcio para

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harmonizar a regulamentao farmacutica. O trabalho tcnico realizado em subgrupos de trabalho, dos quais um dedica-se s normas tcnicas. A OPS participa deste subgrupo como assessor oficial. Durante as reunies do subgrupo, muitos avanos foram alcanados, como o estabelecimento do mecanismo de trabalho a nvel tcnico, a identificao dos temas principais e a aceitao de certas normas comuns, algumas das quais se baseiam em recomendaes da OMS. A Anvisa participa das reunies realizadas pelo subgrupo que trata das normas tcnicas, estando a sade e os medicamentos entre elas, buscando neste mbito a harmonizao das bases legais entre os pases do Mercosul. Uma das prioridades identificadas pelo grupo tcnico foi a necessidade do desenvolvimento de uma poltica comum de medicamentos, porm esse processo pode ser ameaado pela dificuldade de internalizao dos acordos, convnios e resolues pelos pases membros do Mercosul. Alm disso, h a preocupao dos pases menos desenvolvidos em proteger o mercado nacional, o que pode resultar em problemas para a livre circulao de mercadorias entre os Estados, incluindo-se os medicamentos. Grupo Andino

O Grupo Andino composto pela Bolvia, Colmbia, Equador, Per e Venezuela e foi criado em 1969. Este grupo foi formado com o objetivo de alcanar a criao de um bloco econmico entre esses pases, mas no houve resultados concretos, apesar da aprovao de inmeras propostas. Os temas que tratam da poltica farmacutica, da regulamentao de frmacos e do registro comum tm sido tratados aberta e amplamente nos organismos nacionais de regulamentao farmacutica. Organizaes como o Convnio Hiplito Unanue e a Secretaria da Comunidade Andina (antigo Convnio de Cartagena) promovem o processo de harmonizao atravs de reunies e debates tcnicos nos quais, em algumas oportunidades, participa tambm a indstria farmacutica.

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Comunidade do Caribe (CARICOM)

Na CARICOM, estabelecida desde 1973, no h um marco jurdico ou administrativo para a harmonizao da regulamentao farmacutica. Apesar disso, o Laboratrio Regional do Caribe para a Anlise de Medicamentos, entidade encarregada de comprovar a qualidade dos frmacos na subregio e seu comit tcnico, renem-se bianualmente para discutir assuntos relacionados aos medicamentos. A OMS responsvel pela realizao da ICDRA, na qual ocorrem reunies bienalmente desde 1980, onde se tem tentado cumprir a misso da organizao: desenvolver, estabelecer e promover normas internacionais com respeito a produtos alimentcios, biolgicos, farmacuticos e similares. Esta conferncia tem o objetivo de promover a harmonizao, o intercmbio de informaes e critrios para a busca de solues de problemas comuns a todas as ARM de medicamentos e produtos biolgicos do mundo (ORGANIZAO PANAMERICANA DE SADE, 2000). Percebe-se, diante de tantas tentativas de harmonizao das legislaes farmacuticas, que os medicamentos deixaram de ser apenas uma questo de sade pblica, mas passaram a ter um significado importante para a economia. Faz-se necessrio estabelecer critrios comuns e em concordncia com os requisitos mundiais, visando a disponibilidade de produtos incuos, eficazes, com qualidade, de forma gil e com o menor custo possvel, bem como preparar o mercado nacional para a competio internacional e proteger a sade da populao frente oferta diversificada. preciso que haja o compromisso dos Estados em incorporar as normas e acordos harmonizados de forma eficiente, para que no haja conflito de legislaes entre pases que tenham optado pela livre circulao de mercadorias e para que os critrios mnimos de qualidade sejam obedecidos, diminuindo o risco sanitrio dos produtos.

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2.1. A EXPERINCIA DA EUROPA, DO JAPO E DOS ESTADOS UNIDOS: A CONFERNCIA INTERNACIONAL SOBRE

HARMONIZAO

A harmonizao dos requerimentos regulatrios ocorreu primeiramente no antigo Comit Europeu e atualmente Unio Europia, onde se iniciou o desenvolvimento de um mercado farmacutico nico nos anos 80. Ao mesmo tempo os Estados Unidos, Europa e Japo discutiam sobre a possibilidade de harmonizao de seus requerimentos e em 1989, na Conferncia das Autoridades Regulatrias de Medicamento (ICDRA), foram traados planos concretos em direo harmonizao (INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONIZATION, 2007). A Conferncia Internacional sobre Harmonizao (ICH) foi criada em abril de 1990 durante o encontro da Federao Europia de Indstrias Farmacuticas e Associaes (EFPIA) em Bruxelas, com o objetivo de melhorar, a eficincia do processo de registro e desenvolvimento de novos produtos na Europa, no Japo e nos Estados Unidos, tornando-os disponveis para o consumo o mais breve possvel. Neste encontro havia representantes das agncias regulatrias e de associaes da indstria da Europa, do Japo e dos Estados Unidos e definiu-se que as reunies do ICH ocorreriam a cada dois anos para a discusso dos assuntos, com revezamento de sedes entre os pases participantes (INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONIZATION, 2007; ORGANIZAO PANAMERICANA DE SADE, 2000). A estrutura do ICH composta por reguladores e pela indstria nas discusses de avaliao dos requisitos para a comprovao da segurana, qualidade e eficcia dos produtos. A estrutura dividida em seis partes com direito a voto e uma composta por observadores, sem direito a voto: Comisso Europia- Unio Europia

A Comisso Europia representa os 25 membros da Unio Europia. A Comisso trabalha com a harmonizao dos requerimentos e

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procedimentos para alcanar um mercado farmacutico nico que possa permitir a livre movimentao de produtos na Unio Europia. O EMEA fornece o apoio tcnico e cientfico para as atividades do ICH, por meio do Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), localizado na cidade de Londres. European Federation of Pharmaceutical Industries and Associates (EFPIA) O EFPIA situa-se em Bruxelas e possui como membros 29 associaes da indstria nacional farmacutica e 45 companhias farmacuticas lderes do mercado e envolvidas na pesquisa, no desenvolvimento e na produo de produtos medicinais para uso humano na Europa. Um grande trabalho de expertos e de pases coordenadores foi estabelecido, por meio das Associaes Membro, para assegurar que as vises do EFPIA dentro do ICH sejam representativas da Indstria Europia. Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW)

O MHLW tem a responsabilidade de aprovar e administrar assuntos relacionados a medicamentos, cosmticos e produtos para a sade no Japo. Os apoios tcnico e cientfico para as atividades do ICH so fornecidos pelo Pharmaceutical and Medical Devices Agency (PMDA) e pelo National Institute of Health Sciences (NIHS) e outros expertos da academia. Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)

O JPMA representa 75 membros (incluindo 20 afiliados estrangeiros) e 14 comits. Os membros incluem todos os grandes produtores farmacuticos que se baseiam em pesquisas no Japo. O objetivo do JPMA o desenvolvimento de uma indstria farmacutica competitiva com uma maior divulgao e entendimento das questes internacionais pelas suas companhias membro.

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Food and Drug Administration (FDA)

O FDA tem uma ampla abrangncia de responsabilidades em relao aos medicamentos sintticos e biolgicos, aos produtos para a sade, aos cosmticos e aos produtos radiolgicos. O FDA consiste de uma parte administrativa, cientfica e regulatria, organizadas na Secretaria da Comisso e tem vrios centros responsveis pelos produtos regulamentados. O aconselhamento tcnico e expertos para o trabalho do ICH so retirados do Centro para Avaliao e Pesquisa de Medicamentos (CDER) e do Centro para Avaliao de Biolgicos e Pesquisa (CBER). Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA)

O PhRMA representa as indstrias de pesquisa dos Estados Unidos. A associao tem 67 companhias membro que esto envolvidas na descoberta, no desenvolvimento e na produo de medicamentos sob prescrio mdica. Existem tambm 24 pesquisadores afiliados que conduzem a pesquisa de biolgicos relacionados ao desenvolvimento de medicamentos e de vacinas. O PhRMA coordena as implicaes tcnicas do ICH por meio da sua Seo Regulatria e Cientfica. Comits especiais foram estabelecidos e compostos por expertos de companhias membro do PhRMA para lidar com os tpicos do ICH. Os observadores so a Organizao Mundial da Sade (OMS), a European Free Trade Association (EFTA)- atualmente representada pela Swissmedic da Sua, o Canad- representado pela Health Canad e a International Federation of Pharmaceutical Manufactures and Associations (IFPMA) - uma organizao nogovernamental que representa as associaes de indstrias nacionais e companhias de pases desenvolvidos e em desenvolvimento (INTERNATIONAL

CONFERENCE ON HARMONIZATION, 2007). O ICH operacionalizado via Comit Diretor, que composto por representantes das seis partes votantes e por um representante do IFPMA (sem direito a voto). Cada uma das partes votantes tem direito a dois representantes no Comit Diretor, que supervisionam as atividades de harmonizao, enquanto o

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IFPMA realiza as atividades de preparao de documentao, dos encontros do Comit Diretor, bem como a organizao dos grupos de trabalho e encontros dos grupos de discusso. (INTERNATIONAL CONFERENCE ON

HARMONIZATION, 2007) No primeiro encontro do Comit Diretor determinou-se que os assuntos a serem harmonizados seriam divididos em Segurana, Qualidade e Eficcia, pretendendo-se, assim, refletir os critrios utilizados para a aprovao de um novo produto para o mercado (INTERNATIONAL CONFERENCE ON

HARMONIZATION, 2007). Pode-se perceber pela descrio dos componentes do ICH que os interesses da populao so defendidos pelas agncias regulatrias dos Estados Unidos e Europa e pelo Ministrio da Sade e Bem-Estar do Japo, bem como os interesses da indstria so representados pelas associaes de indstrias farmacuticas destes pases. Para garantir que nenhuma das partes sobrepor seus interesses aos da outra, o nmero de assentos dos rgos regulatrios e da indstria o mesmo, como j citado. Alm disso, observadores da OMS, EFTA e do Health Canada atuam como representantes de pases e regies no participantes do ICH. As decises tomadas durante os encontros do ICH so publicadas no site do rgo (www.ich.org) e os guias elaborados aps os encontros tambm esto disponveis no site para consulta. Com a concretizao do ICH observou-se que empresas que tinham que elaborar vrios dossis de registro do mesmo produto para licenci-lo em pases diferentes passaram a ter uma documentao nica, extinguindo-se grandes disparidades. Tambm foi possvel tornar os produtos disponveis para o consumo mais rapidamente e reduzir custos, j que os requerimentos de vrios estudos de segurana, qualidade e eficcia do produto foram harmonizados, no sendo necessrio realizar um tipo de estudo para atender aos requerimentos de cada pas. Outro ponto importante que o risco sanitrio tende a diminuir com a harmonizao, pois pases de legislao mais flexvel tm que adaptar seus mtodos produtivos, controle de qualidade, estudos de segurana, qualidade e eficcia ao que requerido pelo ICH, assim como os reguladores precisam adequar seus regulamentos ao acordado no mbito do comit.

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A tentativa de extrapolar a experincia do ICH para o Brasil tem como principal objetivo aprimorar o embasamento legal a respeito do estudo de estabilidade de produtos biolgicos para os Especialistas da rea de registro destes medicamentos. de extrema importncia que o Brasil possua leis atuais, capazes de regular produtos com tecnologias de produo altamente desenvolvidas, bem como garantir populao que os produtos disponveis para o consumo foram testados de acordo com o seu grau de complexidade e esto aptos para o uso seguro e eficaz. Os guias relacionados aos estudos de estabilidade so totalmente aplicveis ao Brasil, uma vez que estes prevem a realizao dos testes de estabilidade para a zona IV, seus requerimentos esto de acordo com as recomendaes da OMS e tambm pelo fato da maior parte destes produtos serem exportados dos pases membros do ICH, sendo possvel harmonizar os requerimentos brasileiros em relao aos internacionais, bem como padronizar nacionalmente quais dados so relevantes para os estudos de estabilidade. A padronizao nacional ser de grande importncia, pois atualmente a rea de registro de produtos biolgicos recebe estudos de estabilidade que contemplam o princpio ativo, o produto intermedirio e o produto acabado, sendo que destes, apenas o ltimo obrigatrio. Ento, considera-se que a anlise dos dossis de estabilidade fica prejudicada pela insuficincia de dados, uma vez que no se pode assegurar a qualidade de um produto sem que pelo menos avalie-se a estabilidade do princpio ativo e do produto acabado. Tambm no possvel desqualificar o estudo, e assim indeferir o processo de registro de medicamento, pela falta de dados a respeito da estabilidade do princpio ativo e nem do intermedirio, uma vez que no h embasamento legal para tal.

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2.2. A EXPERINCIA DE CUBA: O CENTRO PARA O CONTROLE ESTATAL DA QUALIDADE DOS MEDICAMENTOS

Antes do ano de 1959, operavam cerca de 500 indstrias farmacuticas estrangeiras em Cuba, em sua maioria (70%), de origem americana. Na dcada dos anos 60, ocorreu a nacionalizao das indstrias farmacuticas de Cuba, que se destinavam, principalmente, ao envase de medicamentos, sem realizar nenhuma etapa de produo. Aps a nacionalizao, estas indstrias foram incorporadas ao Ministrio da Indstria, sob a denominao de Empresa Consolidada de Produtos Farmacuticos. No ano de 1962 criaram-se os Laboratrios Tcnicos de Medicamentos (LTM), que pertenciam Empresa Consolidada de Produtos Farmacuticos e tinham a misso inicial de realizar o controle qumico da produo de medicamento e, posteriormente, o controle microbiolgico. (CHANFRAU; CEBALLOS, 2003) Ao serem transferidos para o Ministrio da Sade Pblica (MINSAP) em 1987, os LTM passam a realizar a verificao laboratorial da cadeia de distribuio de medicamentos suspeitos de alterao, reaes adversas e aqueles cujos fabricantes no possuam metodologias de anlise ou recursos. Ainda realizavam-se servios de inspeo para o controle ambiental dos fabricantes.( CHANFRAU; CEBALLOS, 2003; CECMED, 2007) Os LTM, desde a sua criao, tambm mantinham a produo, principalmente, de gel de hidrxido de alumnio e de alguns xaropes. No ano de 1971 h uma expanso das linhas de produo, onde passa-se a produzir sulfato ferroso, cido tartrico, cloreto de sdio e tambm ocorre a destilao do fenol, cido clordrico e cido benzlico (CHANFRAU; CEBALLOS, 2003). Devido extino do socialismo europeu e ao aumento do bloqueio econmico imposto pelos Estados Unidos, houve uma grande reduo dos financiamentos, o que afetou vrios setores, dentre eles o de medicamento. Diante deste contexto, o governo cubano busca solues internas e a adaptao s novas condies impostas pela contrao econmica. (CHANFRAU; CEBALLOS, 2003)

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Cuba coloca em prtica, ento, o Programa de Substituio das Importaes na dcada de 90, que consiste no atendimento das necessidades de medicamentos bsicos sade da populao com produtos nacionais, especialmente aqueles de monoplios exclusivos das empresas ocidentais, que eram impossveis de adquirir ou no tinham preos compatveis com as condies financeiras do pas. (CHANFRAU; CEBALLOS, 2003) No ano de 1992 os LTM passam a ser denominados como Centro de Investigao e Desenvolvimento de Medicamentos (CIDEM), que foi criado pela Resoluo 148/92 do MINSAP, com o objetivo principal de potencializar o Programa de Cincia e Inovao Tecnolgica, visando elevar a eficincia dos projetos de medicamentos. A criao do CIDEM contribuiu para o desenvolvimento do programa de formas farmacuticas terminadas, de tecnologias avanadas, de meios diagnsticos e de produtos naturais, incluindo-se aqui os produtos biolgicos (CHANFRAU; CEBALLOS, 2003). Com o intuito de centralizar as aes de controle sobre os medicamentos e mtodos diagnsticos in vitro, bem como o seu desenvolvimento, cria-se a Autoridade Reguladora de Medicamentos (ARM) de Cuba em 21 de abril de 1989, a qual denominada de Centro para o Controle Estatal da Qualidade dos Medicamentos (CECMED). Nesta poca o CECMED realizava apenas o registro de medicamentos e atividades de ps-comercializao e estava subordinado ao MINSAP. (CECMED, 2007) Conforme dispe a resoluo que criou o CECMED (Resolucin Ministerial n 173/89), o seu objetivo planejar, investigar, legislar, organizar, dirigir e controlar as atividades destinadas a garantir que todo medicamento e produto para o diagnstico in vitro com destino investigao, assistncia mdica, ao consumo da populao e exportao cumprem com os requerimentos estabelecidos nas regulamentaes, normas e disposies vigentes nesta esfera declarados na Poltica Farmacutica Nacional relacionada com o Controle Estatal da Qualidade dos Medicamentos e Diagnsticos. Ento, o controle dos medicamentos passa a ser do CECMED e o seu desenvolvimento fica a cargo do CIDEM. (CECMED, 2007)

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No incio dos anos 90, houve um processo de formao acelerado dos recursos humanos do CECMED, mediante uma parceria com a OMS/OPS, ocorrendo vrios seminrios relacionados ao sistema de registro e avaliao de medicamentos, qualidade da produo de produtos biolgicos, s boas prticas de fabricao, dissoluo, biodisponibilidade, bioequivalncia, ao papel do CECMED como responsvel pela aprovao de registro dos medicamentos, entre outros. (CECMED, 2007) As funes do CECMED foram definidas em 1994, sendo ele incumbido do aperfeioamento da base jurdica e metodolgica do controle dos medicamentos, da atualizao dos requisitos e da avaliao das solicitaes de registro, da autorizao e do controle dos ensaios clnicos, da fiscalizao das legislaes vigentes, da inspeo da produo de medicamentos, da licena de produtos, da distribuio, da exportao e da importao, da avaliao da qualidade e da liberao de lotes de produtos biolgicos, do controle dos bancos de sangue como produtores de matria-prima farmacutica, controles analticos e da organizao de materiais de referncia e a normalizao da qualidade, da segurana e da eficcia de produtos de origem natural, produzindo informao cientfica e realizando a vigilncia ps comercializao. (CECMED, 2007) As atividades de controle qumico, biolgico e microbiolgico, realizadas pelo ento CIDEM dirigiam-se basicamente ao servio analtico das empresas produtoras de medicamento e como centro de referncia para os contratos, o que se manteve at 2001. O CECMED instaurou-se como entidade reguladora independente neste mesmo ano, quando a indstria farmacutica, regulada por ele, passou a ser subordinada ao Ministrio da Indstria Bsica, sendo retirada do MINSAP. A partir deste momento, o CECMED passa a analisar dossis de registro, elaborar legislaes para subsidiar a indstria farmacutica, realizar inspees nas indstrias e, posteriormente, elaborar projetos de desenvolvimento dos laboratrios de anlises fsico-qumicas e microbiolgicas, enquanto a atividade de controle de kits diagnsticos foi crescendo paralelamente. (CHANFRAU; CEBALLOS, 2003; CECMED, 2007) As anlises fsico-qumicas so realizadas desde 1993, aplicando-se com regularidade desde 1995. O controle microbiolgico foi estabelecido entre 1994 e

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1996, funcionando regularmente desde 2000. O controle de ps comercializao desenvolveu-se em conjunto com uma rede nacional, da qual participam o Centro para o Desenvolvimento da Farmacoepidemiologia, sua Unidade Coordenadora de Farmacovigilncia e o Programa Ampliado de Imunizao. O desenvolvimento de um sistema de retirada de medicamentos fora das especificaes de qualidade do mercado, em toda a cadeia de fabricao at a sua distribuio, favoreceu a efetividade das medidas orientadas. A avaliao dos estudos clnicos em humanos realiza-se a partir da obrigao dos mesmos serem autorizados pelo CECMED por meio da resoluo do MINSAP desde 1991. (CECMED, 2007) Desde 1981 definiram-se os servios de registro e de renovao de registro dos medicamentos estrangeiros procedentes de reas capitalistas e fixaram-se suas taxas. Em 1995 modificou-se e iniciou-se a cobrana dos servios nacionais e, com o novo regulamento institudo no ano 2001, atualizou-se as tarifas equiparandoas a outras ARMs. (CECMED, 2007) Cuba um pas produtor de medicamentos biolgicos e biotecnolgicos e, para este tipo de produto, devido variabilidade que os caracteriza, cada lote pode ser considerado como nico, sendo este o motivo pelo qual a liberao de lotes de grande importncia. Esta funo foi iniciada a partir de 1993 e fortalecida com a incorporao de Cuba Rede Regional de Controle de Qualidade de Vacinas (RRLCCV)4 da OPS em 1994. Atualmente todos os lotes de vacinas nacionais ou importadas e hemoderivados so objetos de avaliao e liberao pela autoridade sanitria cubana. (CECMED, 2007) O CECMED foi uma das primeiras autoridades da rea latinoamericana a empregar a automatizao para o registro dos medicamentos com a instalao do sistema CUBDIS em 1989, derivado do utilizado pela ARM sueca. Com idnticos propsitos o SIAMED da OMS foi instalado em 1993 e atualmente sua atuao fortalecida, tanto para o registro quanto para as inspees. Atualmente dispe-se de um sistema estatstico para o controle dos trmites desenvolvidos no pas. (CECMED, 2007)
A RRLCCV um grupo de trabalho da OPS, criado em 1994 e tem como principais objetivos a harmonizao das metodologias de anlise da qualidade das vacinas, o estabelecimento de materiais de referencia para as vacinas, atravs de estudo colaborativo entre os laboratrios oficiais dos pases participantes (Argentina, Brasil, Chile, Cuba, Colmbia, Equador, Mxico e Venezuela) e a interao tcnico-cientfica entre os laboratrios oficiais.
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O processo para a harmonizao dos critrios de avaliao e registro sanitrio dos produtos farmacuticos iniciou-se em agosto de 2001, no marco da colaborao bilateral Cuba-Venezuela e seus primeiros acordos, relativos harmonizao de requerimentos e as facilidades para o registro foram firmados entre os governos no ano de 2004. Tambm executou-se intercmbios com o Instituto de Vigilncia de Medicamentos e Alimentos da Colmbia e com a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria do Brasil. O CECMED colabora com projetos da OMS de prqualificao de produtos para combater a AIDS, a malria e a tuberculose. CECMED, 2007) Apesar de Cuba ser um pas em desenvolvimento e socialista, situao totalmente contrria dos pases membros do ICH, destaca-se pela tecnologia desenvolvida em relao aos produtos biolgicos. No anseio de prevenir doenas, Cuba passou a desenvolver vacinas e posteriormente outros produtos biotecnolgicos capazes de suprir as maiores demandas do pas. Mediante a parceria de Cuba com a OMS, foram desenvolvidas as boas prticas de fabricao. Sendo assim, Cuba tornou-se o pas lder em produo de

imunobiolgicos e biotecnolgicos na Amrica Latina e uma referncia mundial na produo destes medicamentos, at mesmo fornecendo vacinas para os programas da OMS. O Brasil mantm relaes estreitas com Cuba nessa rea, onde j ocorrem algumas transferncias de tecnologia de Cuba para os laboratrios oficiais brasileiros. Cuba passa por dificuldades financeiras para a aquisio de aparelhos de ltima gerao para serem utilizados na metodologia analtica dos seus produtos e na produo, mas acredita-se que este fato tenha contribudo para o desenvolvimento de metodologias e meios de fabricao prprios, bem como de legislaes capazes de atender essa demanda e subsidiar a indstria e o agente regulador de acordo com a realidade do pas. Tambm interessante utilizar Cuba como um dos modelos de legislao de estabilidade, pois o pas possui clima semelhante ao do Brasil, ambos so pases em desenvolvimento, Cuba j realizou a adaptao da sua legislao de estabilidade de produtos biolgicos de acordo com os requerimentos do ICH, podendo servir como um guia para este trabalho.

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3. A REGULAMENTAO DE PRODUTOS BIOLGICOS NO BRASIL: HISTRICO, ESTGIO ATUAL E PERSPECTIVAS

A Reforma Administrativa Federal iniciada em 25 de fevereiro de 1967 deu incio implantao da Poltica Nacional de Sade, que estabeleceu que o Ministrio da Sade seria responsvel pela formulao e coordenao da poltica nacional de sade, assim como pelas atividades mdicas, aes preventivas, vigilncia sanitria de fronteiras e de portos martimos, fluviais e areos, controle de drogas, medicamentos, alimentos e pesquisas mdico-sanitrias.(BUENO, 2005) Durante o perodo militar, observou-se um grande crescimento industrial, o que tambm contemplou a indstria de medicamentos por meio da publicao da Lei n 5.772 de 21 de dezembro de 1971, onde deixava-se de reconhecer a patente de produtos farmacuticos e seus processos qumicos, ressalvando-se apenas os meios de obteno ou modificao, criando-se assim os medicamentos similares. (BUENO, 2005) A partir do final da dcada de 60, a legislao brasileira passou por reviso com o apoio da OMS e criaram-se novas leis e decretos que vigoram at os dias atuais. O marco regulatrio da vigilncia sanitria dos medicamentos no Brasil ocorreu com a criao da Lei 6.360 de 23 de setembro de 1976 e o Decreto 79.094 de 5 de janeiro de 1977, que a regulamentou. Estas legislaes foram a concretizao do cumprimento do papel do Ministrio da Sade brasileiro em garantir sociedade a utilizao de medicamentos seguros, de qualidade e eficcia comprovadas. (HENRIQUES, C. M. P.; MIRANDA, D. P., 2005; BUENO, 2005) A comprovao sobre os riscos sanitrios inerentes aos produtos biolgicos, no caso da falta de controle adequado da qualidade da matria-prima e do produto acabado, veio a ocorrer no final da dcada de 70 e incio dos anos 80 com o acontecimento de trs fatos marcantes, sendo eles: A ineficcia de uma vacina trivalente contra difteria, ttano e pertussis (DTP) em imunizar crianas contra a coqueluche foi o primeiro fato a alertar o Ministrio da Sade para o risco destes

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produtos. A princpio cogitou-se que a ineficcia da imunizao poderia ter tido origem nas cepas utilizadas na campanha de vacinao, sendo que as cepas causadoras da doena no Brasil teriam caractersticas sorolgicas totalmente diferentes das

utilizadas internacionalmente. Ento, a Secretaria Nacional de Aes Bsicas de Sade (SNABS) enviou ao exterior alguns lotes da vacina para que o controle de qualidade fosse realizado. De acordo com os resultados obtidos, provou-se que a atividade do antgeno da coqueluche era inferior aos requisitos mnimos estabelecidos pela OMS. Diante deste fato, o Ministrio da Sade teve que importar a vacina DTP para cumprir as metas de vacinao do Programa Nacional de Imunizao (PNI) e, aps dois anos de utilizao do produto importado, a incidncia da doena decresceu a nveis obtidos em pases com programas de vacinao estabelecidos. Para a realizao de uma campanha de vacinao contra plio no ano de 1981, o Ministrio da Sade precisou importar a vacina plio oral do Laboratrio Torlak da ento Iugoslvia para cumprir as metas da vacinao. No incio da campanha, a coordenao de vacinao da SNABS recebeu vrias ligaes de postos de vacinao de todo o Brasil, informando que o produto apresentava cor roxa e precipitados. Aps a anlise do produto pela Fiocruz, detectou-se a contaminao pelo fungo Penicillium sp. Tal fato fez com que as campanhas fossem adiadas, uma vez que o laboratrio no tinha vacinas suficientes em estoque para repor as que estavam contaminadas. O ltimo fato relevante foi o fracasso de uma vacinao contra raiva, realizada em pessoas mordidas por ces raivosos, que levou o Ministrio da Sade a determinar que todos os lotes da vacina produzidos no pas fossem submetidos ao controle de qualidade lote a lote antes de serem utilizados. A investigao de alguns lotes levou concluso de que havia vrus ativos na vacina, isto , haviam vrus residuais capazes de causar a doena em quem fosse vacinado.

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Diante da incontestvel falta de controle da qualidade das vacinas, o Ministrio da Sade, por meio do SNABS, responsvel pelo PNI, estabeleceu o Programa de Qualidade em Imunobiolgicos, que deu incio a algumas atividades de vigilncia sanitria sobre os imunobiolgicos que vinham sendo utilizados nos programas oficiais de vacinao. O programa era responsvel pelo controle de qualidade lote a lote, inspees nos produtores nacionais, solicitao de consultorias internacionais de especialistas e controle de qualidade externo dos imunobiolgicos produzidos no pas. (HENRIQUES, C. M. P.; MIRANDA, D. P., 2005; GEMAL, A. L.; LEAL, E. C., 2005) Na mesma poca, solicitou-se ao INCQS, inaugurado em fins das dcadas de 70, que adequasse sua rea para a implantao do Programa de Controle de Qualidade lote a lote dos imunobiolgicos utilizados nas campanhas de vacinao do governo federal. Aps a implantao gradual do programa, no final de 1984, este estava totalmente estabelecido e ligado operacionalmente ao PNI/SNABS. (HENRIQUES, C. M. P.; MIRANDA, D. P., 2005; GEMAL, A. L.; LEAL, E. C., 2005) O PNI realizou atividades de vigilncia sanitria sobre os produtos biolgicos juntamente com o INCQS at o final da dcada de 90, por meio da elaborao das Normas Nacionais de Produo e Controle de Qualidade de Imunobiolgicos produzidos no pas, bem como realizando inspees dos produtores nacionais de vacinas para verificar as condies sanitrias dos locais de produo. Aps a criao da Fundao Nacional de Sade (FUNASA), ocorreu a extino da SNABS e a Fundao absorveu suas funes. O PNI passou a ser subordinado FUNASA e suas atividades atualmente so totalmente ligadas coordenao do programa de vacinao no pas, sendo que as atividades de vigilncia sanitria que realizava junto ao INCQS foram transferidas para a Secretaria de Vigilncia Sanitria (SVS). (HENRIQUES, C. M. P.; MIRANDA, D. P., 2005; GEMAL, A. L.; LEAL, E. C., 2005) A ento SVS do Ministrio da Sade incumbiu o INCQS, mediante as Portarias n107 de 20 de setembro de 1994 e n109 de 04 de novembro de 1993, de realizar a anlise tcnica da documentao de solicitao de registro e alteraes psregistro dos imunobiolgicos. Esta atividade foi realizada pelo INCQS at a

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publicao da RDC n 80 de 18 de maro de 2000, onde a recm criada UPBIH realizaria toda a anlise tcnica referente a produtos biolgicos a partir da publicao da RDC. (HENRIQUES, C. M. P.; MIRANDA, D. P., 2005; GEMAL, A. L.; LEAL, E. C., 2005) Devido a mudanas na estrutura da ANVISA, a UPBIH uniu-se a mais duas gerncias da Agncia (Gerncia de Pesquisa e Ensaios Clnicos e Gerncia de Medicamentos Novos), passando a ser a Coordenao de Produtos Biolgicos e Hemoterpicos (CPBIH) da Gerncia de Pesquisa e Ensaios Clnicos, Produtos Biolgicos e Novos (GPBEN), que por sua vez subordinada Gerncia Geral de Medicamentos (GGMED), como ser visto no captulo seguinte. A RDC n 80/00 foi revogada pela RDC n 315 de 26 de outubro de 2005 e acredita-se que a criao de um setor especfico para a anlise dos dossis de registro e alteraes ps-registro dos medicamentos biolgicos, assim como a elaborao de leis que atendam s peculiaridades destes produtos foi de suma importncia para fortalecer a ANVISA, pois esta uma das recomendaes da OMS para que as autoridades regulatrias do mundo tenham ferramentas para assegurar a qualidade, segurana e eficcia dos produtos biolgicos, entre outras atividades. Os produtos biolgicos so medicamentos obtidos por meio de tecnologias de ltima gerao, em sua maioria, oferecem riscos inerentes ao seu processo de fabricao ou fonte de obteno e so extremamente sensveis s alteraes ambientais. Tais fatos exigem que a autoridade regulatria mantenha o seu arcabouo jurdico atualizado, corrigindo falhas de legislaes anteriores e incorporando a regulamentao de novas tecnologias e novos estudos. Tambm preciso que os recursos humanos mantenham-se atualizados, no a ponto de conhecer cada processo produtivo, cada etapa de obteno ou purificao, mas sim de preparar Especialistas com uma viso global, capazes de reconhecer riscos potenciais ao usurio e prevenilos, atravs da ferramenta que possuem: a regulamentao das prticas industriais. A rea de registro de produtos biolgicos recente, assim como a ANVISA, e s agora comea a reconhecer as falhas de suas legislaes. A tendncia dessa rea regulamentar seus produtos de acordo com critrios internacionais, pois reconhecido que a harmonizao o caminho a ser seguido no mundo globalizado e tambm ser mais especfica para os diversos produtos includos na rea

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biolgicos, conforme novas tecnologias so desenvolvidas, novos riscos so gerados, novos produtos so descobertos e/ou novos mtodos de obteno so criados, exigindo da autoridade regulatria o seu posicionamento em relao aos novos fatos.

3.1. A AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA

O enfoque curativo que a medicina previdenciria adquiriu durante o perodo militar estimulou a utilizao de tecnologias de ponta e o consumo de medicamentos, sendo necessrio incluir o regime de vigilncia sanitria sobre os produtos e servios de interesse da sade. Entre os anos de 1976 e 1977 o Ministrio da Sade passou por reformas administrativas, que tiveram como um dos resultados a criao da Secretaria Nacional de Vigilncia Sanitria (SNVS), organizada em cinco subdivises: Portos, Aeroportos e Fronteiras (DIPAF), Medicamentos (DIMED), Alimentos (DINAL), Saneantes e Domissanitrios (DISAD) e Cosmticos e Produtos de Higiene (DICOP). (BUENO, 2005) O objetivo inicial da SNVS era elaborar, controlar a aplicao e fiscalizar o cumprimento de normas e padres de interesse sanitrio relativos a portos, aeroportos, fronteiras, produtos mdico-farmacuticos, bebidas, alimentos e outros produtos ou bens. Apesar de ser uma proposta interessante de controle sanitrio de vrios setores ligados sade da populao, esta estrutura possua um problema grave, onde os representantes da indstria de medicamentos e alimentos possuam tanta influncia sobre as polticas de sade que at mesmo indicavam os dirigentes da Secretaria. (BUENO, 2005) Na dcada de 80, o Brasil inicia um processo de redemocratizao com o primeiro governo civil aps 1964, havendo uma maior articulao entre os rgos estaduais de vigilncia sanitria. Este momento coincidiu com o aparecimento dos primeiros casos da Sndrome da Imunodeficincia Adquirida (SIDA) e em 1985

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ocorreu o Encontro de Goinia, promovido pelos rgos de vigilncia sanitria do Distrito Federal e dos estados do Rio de Janeiro, Par, Minas Gerais, Paran, So Paulo, Gois, Santa Catarina e Maranho. O objetivo do encontro era discutir os rumos da vigilncia sanitria no pas e como resultado tiveram a Carta de Goinia, na qual os estados propuseram a reformulao da Poltica Nacional de Vigilncia Sanitria, com a criao de um sistema e a reorganizao dos servios. (BUENO, 2005) Outros fatos importantes contriburam para a reformulao da poltica de vigilncia sanitria vigente, como o Seminrio Nacional de Vigilncia Sanitria realizado em 1985, que solicitava que a conjuntura dos Estados fosse levada em considerao na nova Poltica Nacional de Vigilncia Sanitria, a incluso do tema vigilncia sanitria na 8 Conferncia Nacional de Sade a ser realizada em 1986, entre outros. Neste perodo tambm ocorreram grandes tragdias na sade pblica, como a contaminao por Csio 137 ocorrida em Goinia em 1987, contaminao de sucos industriais e gelatinas por dixido de enxofre e cromo, respectivamente. Houve grande presso dos produtores para que os sucos contaminados fossem liberados para consumo alegando prejuzo econmico para o nordeste (local onde a maior parte das fbricas encontrava-se) e, o Ministrio da Sade, juntamente com a SNVS decidiram pela liberao. A interdio foi mantida pelos estados e houve diversas manifestaes populares, o que resultou na demisso de vrios componentes do Ministrio, incluindo o titular da SNVS. (BUENO, 2005) Apesar dos acontecimentos trgicos e das presses lobistas, vrios instrumentos legislativos importantes foram criados na rea da sade e da vigilncia sanitria, sendo a de maior destaque a Constituio Federal de 1988. A Constituio estabelece que o Estado passa a ser responsvel por garantir a sade populao, pelas aes de vigilncia sanitria e de defesa do consumidor, alm de criar o Sistema nico de Sade (SUS). A promulgao da Lei n 8080 de 19 de setembro de 1990, que dispe sobre as condies para a promoo, proteo e recuperao da sade, a organizao e o funcionamento dos servios correspondentes e d outras providncias, estipulou que os servios de vigilncia sanitria seriam atribuio do SUS e a coordenao da Rede Nacional de Laboratrios de Qualidade em Sade seria de responsabilidade da SNVS. (BUENO, 2005)

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Aps passar por um perodo crtico, onde a SNVS era obrigada a conceder registros a produtos duvidosos pela implantao do Projeto Inovar5, os ministrios passam por uma nova reestruturao em 1993 e a Secretaria teve seu nome alterado para Secretaria de Vigilncia Sanitria. Ento, aps um perodo de denncias de improbidade administrativa, sucessivas trocas de dirigentes e direta interferncia poltico-partidria que marcaram o ano de 1994 para a SVS, seguiu-se a sua desestruturao. Era indiscutvel a necessidade de reformulao da estrutura de vigilncia sanitria do pas, que ainda foi confirmado por outros escndalos relacionados aos medicamentos, como o caso das plulas de farinha e da falsificao do medicamento Androcur, utilizado no tratamento do cncer de prstata. Precisava-se criar um rgo que tivesse prestgio junto ao Ministrio da Sade e que possusse uma base administrativa e de poder poltico. Neste contexto fundada a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), uma autarquia de regime especial, criada pela Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999. A Anvisa est vinculada ao Ministrio da Sade (MS) por meio de contrato de gesto e tem como misso proteger e promover a sade da populao garantindo a segurana sanitria de produtos e servios e participando da construo de seu acesso. (BUENO, 2005; COSTA, 2004; SOUTO, 2004) A estrutura organizacional da Anvisa divide-se em uma Diretoria Colegiada, composta por cinco diretores, dos quais um o diretor-presidente, e diversas Gerncias Gerais subordinadas esta (Fig. 1). A Gerncia Geral de Medicamentos (GGMED) responsvel pelo registro de variados tipos de produtos, dentre os quais, o de medicamentos biolgicos (Fig. 2).

Segundo Bueno, O projeto deveria implantar um novo modelo de ao ao redefinir e redirecionar a atividade de registro de produtos em busca de eficincia e eficcia. Porm o que se observou foi a concesso de registros a produtos duvidosos, pois os critrios de anlise eram meramente administrativos, sem qualquer fundamento tcnico.

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FIGURA 1- Organograma da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Fonte: http://www.anvisa.gov.br/institucional/anvisa/estrutura/index.htm. 02/04/07. Acesso em

FIGURA 2 - Organograma da Gerncia Geral de Medicamentos Fonte: http://www.anvisa.gov.br/institucional/anvisa/estrutura/ggmed.htm. 02/04/07. Acesso em

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Desde a sua criao, a Anvisa realiza diversas atividades relacionadas coordenao do Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria, tendo como uma de suas principais atividades o registro de distintos tipos de produtos (medicamentos, cosmticos, produtos para a sade e domissaneantes). Os requerimentos solicitados para o registro destes produtos constam em legislaes especficas, elaboradas pela prpria agncia, alm das legislaes maiores de medicamentos, sendo estas a Lei n6360 de 23 de setembro de 1976 e o Decreto n 74170, de 10 de junho de 1974. A RDC n315 de 26 de outubro de 2005, que revogou a RDC n80/02, dispe sobre o regulamento tcnico de registro, alteraes ps-registro e revalidao de registro dos produtos biolgicos terminados e determina que so classificados como produtos biolgicos, vacinas, soros hiperimunes, hemoderivados,

biomedicamentos, medicamentos obtidos a partir de fludos biolgicos ou de tecidos de origem animal, medicamentos obtidos por procedimentos biotecnolgicos, anticorpos monoclonais, medicamentos contendo microorganismos vivos, atenuados ou mortos, probiticos e alrgenos. Foram excludos dessa RDC os antibiticos e estrgenos conjugados semi-sintticos (anovulatrios). A anlise de um dossi de registro pela rea tcnica inclui o componente administrativo (checagem do envio de todos os documentos solicitados pela RDC n 315/05, bem como outros relacionados confeco de bula, rtulo, cartucho, elaborao dos estudos de estabilidade, etc), e a anlise tcnica (avaliao da qualidade da documentao enviada). A Anvisa participa ativamente de reunies de alguns grupos de harmonizao, incluindo-se as reunies das Autoridades Regulatrias da OMS, as do subgrupo 3 do Mercosul, que trata de assuntos relacionados s Normas Tcnicas, alm dos encontros realizados pela OPS com o objetivo de harmonizar as regulamentaes farmacuticas na Amricas. Esta participao de suma importncia para a consolidao do trabalho realizado pela Agncia, uma vez que o conhecimento das discusses mundiais em torno dos produtos biolgicos favorece tomadas de deciso conscientes e a elaborao de legislaes embasadas tcnica e legalmente e em acordo com a realidade do mundo globalizado.

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3.2. HISTRICO DA RE N1

A qualidade de um estudo de estabilidade determinada por vrios fatores, dentre eles as condies de umidade, temperatura e luz utilizadas no estudo. As condies ambientais entre os diversos pases do mundo divergem devido sua latitude, fazendo com que o clima varie intensamente. Ento, no seria razovel realizar estudos de estabilidade nas mesmas condies de umidade e temperatura e posteriormente encaminhar os medicamentos para pases nos quais a realidade do estudo no seria refletida. (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1996) A OMS, baseada no conceito de W. Grimm (Drugs Made in Germany, 28:196-202, 1985 and 29:39-47, 1986), define como zonas climticas as quatro zonas nas quais o mundo divide-se baseado nas condies climticas anuais prevalentes e estabeleceu as quatro zonas climticas para a realizao do estudo de estabilidade: Zona I: Temperada Zona II: Subtropical com alta umidade possvel Zona III: Quente e seca Zona IV: Quente e mida

Uma vez que poucos pases encaixam-se na zona I, o estudo de estabilidade pode ser realizado nas condies da Zona II, nos casos em que o produto ser comercializado em pases que encontrem-se na zona I ou II. A mesma situao vlida para as zonas III e IV, onde recomenda-se a realizao do estudo de estabilidade nas condies da zona IV nos casos em que os medicamentos sejam comercializados em pases inseridos nessas zonas.

(http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_863_(p1-p98).pdf#page= 71) At o ano 2000, os padres de umidade e temperatura utilizados para realizar os estudos de estabilidade na zona IV, na qual o Brasil enquadra-se, eram de 30C 2C/ 70% UR 5% UR. Em meados do ano 2000, o ICH alterou a classificao da zona climtica IV para 30C 2C/ 65% UR 5%UR. A partir

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deste momento, a OMS passou a adotar tais padres e o Brasil internalizou a nova determinao de temperatura e umidade relativa na RE n 398 de 12 de novembro de 2004, revogando a resoluo vigente na poca, a RE n 560, de 02 de abril de 2002. (ANVISA, 2005; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1996) No final do ano de 2002 os pases do sudoeste asitico (ASEAN) realizaram um estudo utilizando a mesma metodologia do ICH e verificaram que os novos parmetros no se adequavam sua realidade climtica. (ANVISA, 2005; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1996) A OMS realizou ento uma consulta em dezembro de 2004 na qual algumas alternativas foram apresentadas para a adequao da temperatura e umidade relativa realidade dos pases de clima quente e mido. Dentre as hipteses levantadas, houve a sugesto de criar duas subdivises da rea IV. A subdiviso IVa teria especificaes de 30C/ 65% UR e a subdiviso IVb teria especificaes de 30C/ 75% UR. (ANVISA, 2005) Em abril de 2005 a sugesto de subdividir a rea IV foi recusada na reunio realizada na Organizao Pan-Americana da Sade (OPS), onde havia representantes da Austrlia, Cuba, Bolvia, Peru, Colmbia, Venezuela, Suriname, Equador, OPS e do Brasil. (ANVISA, 2005) Nesta mesma reunio os participantes concordaram que os atuais parmetros utilizados para a zona climtica IV no eram representativos da realidade de pases como Brasil, Cuba, China, ndia e dos demais pases do sudoeste asitico. Determinou-se, por fim, que os novos parmetros de temperatura e umidade para a zona IV seriam de 30C 2C/ 75% UR 5% UR, como sugerido pelos pases do ASEAN, tendo assim uma margem de erro menor por realizar testes em condies ambientais mais drsticas e garantindo maior segurana do paciente que fizer uso do medicamento. (ANVISA, 2005; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1996) Com a implementao dos novos padres de temperatura e umidade relativa para a realizao dos estudos de estabilidade, o Brasil revogou a RE n 398/04 e elaborou novo guia de estabilidade, sendo este determinado como a RE n 1 de 29 de julho de 2005. (ANVISA, 2005) Atualmente a Anvisa formou um grupo para a reviso da RE n 1/05 em 2006 e o mesmo composto por tcnicos da rea de produtos biolgicos, insumos

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farmacuticos, homeopticos e fitoterpicos, medicamentos genricos e similares. Foram realizadas 10 reunies, registradas em atas com os seguintes objetivos. Apontar os itens objetos de dvidas e discusses e levant-los nas reunies. Levar os questionamentos e sugestes dos tcnicos das reas e do setor regulado (recebidos via e-mail corporativo) para serem abordados. Analisar a viabilidade da aplicao dos requisitos da Resoluo RE n1 para todos os tipos de produtos. Alterar as redaes que no esto claras para o setor regulado e para os Especialistas da ANVISA. Durante os encontros do grupo, observou-se que algumas reas possuem determinaes to especficas para o estudo de estabilidade de seus produtos, que ainda perdura a dvida sobre elaborar uma legislao para cada tipo de produto ou inserir as recomendaes para o estudo de estabilidade de cada produto como anexos de uma resoluo comum. Tambm verificou-se que a legislao corresponde s expectativas das reas de registro de medicamentos similares e genricos, todos de origem sinttica, e que provavelmente as reas de insumos farmacuticos, produtos biolgicos e medicamentos fitoterpicos e homeopticos tero que elaborar suas legislaes como resolues especficas. Uma das grandes falhas desse grupo de reviso que ele composto somente por Especialistas da Agncia e no conta com a colaborao das empresas para a reviso da RE n 1/05.Esta situao oposta ao que se encontra na OMS e no ICH, onde as empresas so convidadas a participar para contribuir com o seu conhecimento tcnico para o estabelecimento dos requisitos de qualidade, segurana e eficcia. No Brasil, as empresas apenas opinam sobre a legislao proposta na fase da consulta pblica, onde raramente h a oportunidade de discusso entre regulados e reguladores. A ANVISA perde a oportunidade mpar de treinar seu corpo tcnico para discusses e julgamentos, bem como de criar um elo com o setor regulado, que no se sente parte das decises, por no participar ativamente do processo construtivo das legislaes. Talvez por isso muitas regulamentaes tenham que ser

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revisadas num curto espao de tempo, pois so feitas apenas no mbito da ANVISA e, quando so publicadas, no tm aplicabilidade na sua totalidade ou em alguns pontos. Portanto, enquanto o setor regulado no faz parte do processo de deciso, espera-se que o corpo tcnico da ANVISA capacite-se para poder julgar com imparcialidade o risco sanitrio de suas decises e as manifestaes das empresas durante a consulta pblica, e, por fim, elabore legislaes pertinentes e consistentes, sem prejuzo para o usurio de medicamentos ou a empresa, fortalecendo a ANVISA como rgo regulador competente.

3.3. PRINCIPAIS FALHAS DA RE N1/05 PARA SUA ADOO NO REGISTRO DE PRODUTOS BIOLGICOS

Atualmente, a legislao em vigor no Brasil a respeito de estudos de estabilidade a Resoluo (RE) n 1 de 29 de julho de 2005 (ANEXO 2). No momento da sua concepo, esta legislao no contemplava diretamente a rea de produtos biolgicos, sendo mais especfica para produtos sintticos. Porm, a RDC 315/05, em seu item 2.10.5- Estudos de Estabilidade solicita: Descrio dos estudos de estabilidade do produto biolgico terminado, compatveis com o prazo de validade solicitado, realizados com no mnimo 3 (trs) lote6s do produto, na concentrao, na forma farmacutica, no acondicionamento primrio e nas condies ambientais em que foram realizados tais estudos. Os dados dos estudos de estabilidade devem ser apresentados sob a forma de tabelas a fim de facilitar sua anlise. Devero constar dos estudos de estabilidade, as anlises referentes s caractersticas fsico-qumicas, biolgicas e microbiolgicas, bem como a data de fabricao e o cdigo de identificao dos
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Lote: quantidade de um produto obtido em um nico processo ou srie de processos, cujas caractersticas essenciais so a

homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados. (RE n1)

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lotes do produto, conforme os critrios descritos na legislao vigente sobre o assunto. A rea de registro de produtos biolgicos da Anvisa possui algumas restries quanto utilizao dessa legislao para avaliar os dados de estabilidade enviados pelas empresas, pois, como j citado, esta uma legislao aplicada aos medicamentos sintticos. Tais restries devem-se ao fato dos produtos biolgicos serem protenas ou polipeptdeos, o que dificulta a manuteno da sua conformao, que influi diretamente na atividade biolgica da molcula. Estes produtos so muito sensveis aos fatores ambientais como mudanas de temperatura, oxidao, luz, contedo inico, etc; situao oposta dos produtos sintticos, que so extremamente estveis s mudanas ambientais, em sua maioria (Q5C). Porm, no mesmo artigo citado anteriormente, a RDC 315/05 completa o item com a seguinte dico: Tambm sero aceitos os testes realizados segundo os critrios internacionalmente estabelecidos pelo MERCOSUL e pela OMS. Como referncias complementares, sero considerados subsidiariamente os critrios estabelecidos pelo EMEA, ICH e FDA. Apesar do EMEA, ICH e FDA serem as principais referncias mundiais a respeito de estudo de estabilidade, as recomendaes desses rgos so consideradas apenas como suporte para a elaborao do dossi de estudo de estabilidade. direito da empresa conhecer todos os seus direitos e deveres ao protocolar um dossi de registro de medicamento, mas nem sempre a documentao apresentada, apesar de completa, garante a segurana, qualidade e eficcia do produto, cabendo ao Estado ser mais rgido do que a legislao vigente, em favor da sade pblica. Pelo fato de algumas empresas utilizarem a RE n1/05 para a elaborao de seus dossis de estudo de estabilidade e a rea de registro de produtos biolgicos da ANVISA subsidiar suas aes nos padres estabelecidos pelo EMEA, ICH e FDA, por considerar que assim diminui o risco sanitrio dos medicamentos, a rea de registro de produtos biolgicos passou a enfrentar situaes conflitantes. Diante de tal fato, detectou-se a necessidade de elaborar uma legislao a respeito dos requisitos para os estudos de estabilidade especfica para produtos

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biolgicos, agregando a seu contedo os padres estabelecidos pelo ICH e Cuba, pois assim englobaria-se a legislao dos principais produtores de produtos biolgicos no mundo (Europa, Estados Unidos, Japo e Cuba). Enumera-se abaixo as principais falhas da utilizao da RE n 1/05 para a anlise dos estudos de estabilidade de produtos biolgicos: Prazo de validade extenso em relao aos estudos apresentados: a RE n1/05, no seu item 2.1 permite que o solicitante tenha um prazo de validade provisrio de 24 meses caso o relatrio do estudo de estabilidade de longa durao7 de 12 meses seja aprovado ou relatrio de estudo de estabilidade acelerado8 realizado por 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa durao. Nas recomendaes internacionais sugere-se que o solicitante protocole o estudo de estabilidade acelerado completo, juntamente com 6 meses dos resultados dos estudos de estabilidade de longa durao, acompanhado de uma declarao da empresa comprometendo-se a protocolar o resultado final do estudo de longa durao, assim que o finalizar. A RE n1/05 autoriza o aceite de estudos acelerados para registro, estando o de longa durao pendente, como visto no item anterior: nas recomendaes internacionais, os estudos de estabilidade acelerado nunca devem ser usados para determinar o prazo de validade de um produto biolgico devido sua sensibilidade aos fatores ambientais.

Estudo de estabilidade de longa durao: estudo projetado para verificao das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e

microbiolgicas de um produto farmacutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados so usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento. (RE n1)
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Estudo de estabilidade acelerado: estudo projetado para aumentar a taxa de degradao qumica e/ou mudanas fsicas do

princpio ativo ou produto acabado, utilizando condies drsticas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa durao, podem ser usados para avaliar efeitos qumicos e fsicos prolongados em condies no aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposies a condies fora daquelas estabelecidas no rtulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte. (Q1A (R2))

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A RE n 1/05 no contempla estudos de estabilidade dos princpios ativos e dos produtos intermedirios. Estas duas etapas da fabricao do produto acabado podem ter grande impacto na qualidade e segurana do mesmo, especialmente nos casos em que o princpio ativo e o produto intermedirio passam por etapas crticas de produo e/ou obteno, so pouco estveis na sua forma inacabada ou permanecem armazenados por longos perodos de tempo. Sendo assim, so estipulados testes de estabilidade para os princpios ativos e recomendados em alguns casos do produto intermedirio.

3.4. SUGESTES DOS TCNICOS PARA ALTERAO DA VERSO INICIAL DA LEGISLAO SOBRE O ESTUDO DE ESTABILIDADE DE PRODUTOS BIOLGICOS

Aps a realizao das duas reunies tcnicas com o grupo de Especialistas da rea de registro de produtos biolgicos, seguem as observaes feitas para verso apresentada inicialmente, juntamente com as justificativas para a sua aceitao ou no. Os Especialista julgaram importantes os seguintes itens: Solicitar a validao dos mtodos analticos relacionados com a avaliao dos resultados dos estudos de estabilidade somente nos casos em que a metodologia utilizada no for contemplada em compndios oficiais reconhecidos pela ANVISA. Uma vez que o risco sanitrio de um mtodo que consta em compndios oficiais muito menor do que o de mtodos desenvolvidos pela empresa, alterou-se este item da primeira verso, que solicitava a validao de todos os mtodos analticos.

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Foi solicitado que a legislao contemplasse as peties de alterao de processo de fabricao, onde um dos itens a serem realizados para atestar a segurana da alterao, de acordo com a RDC 315/05, a realizao do estudo de estabilidade.

Uma observao interessante dos Especialistas foi a de que o nus da prova deve ser da empresa e no da ANVISA. Ento, definiu-se que a empresa seria responsvel por provar que o produto mantmse estvel at o final do seu prazo de validade e a Agncia no teria que ser responsvel por gerar argumentos contrrios. Devido a este fato, estabeleceu-se que todos as anlises de risco em relao a segurana, qualidade e eficcia do produto devero ser baseadas em metodologias analticas.

Os Especialistas solicitaram que fosse especificado que o estudo de estabilidade acelerado deve ser realizado para todas as formas farmacuticas.

Foram retirados da primeira proposta todos os itens relacionados realizao de estudos de estabilidade na fase de pesquisa clnica, pois foi entendido que este um assunto que deve ser tratado pela rea de pesquisa clnica e no deve ser includo numa legislao de estudos de estabilidade para registro e alteraes ps-registro de biolgicos.

A realizao da reunio aps a reviso da primeira verso teve como principais comentrios: Os especialistas solicitaram que fosse verificada a procedncia do item 2.1.4 da RE n 1/05, onde se estabelece que

Excepcionalmente, para os produtos cujos cuidados de conservao sejam inferiores a 25C e de uso exclusivo em hospitais e clnicas mdicas, sero aceitos estudos de estabilidade nas condies especificadas para Zona II (25C/60%UR), desde que seja devidamente comprovado que o produto no suporta as condies

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estabelecidas nesta Resoluo. Entretanto o titular do registro do produto deve assegurar a conservao recomendada durante o transporte e a distribuio. Consultou-se, ento, um dos responsveis pela elaborao da RE n 1/05, para que o mesmo explanasse a pertinncia do item exposto anteriormente. Foi explicitado pelo responsvel que o objetivo deste item era simplificar o processo de importao dos produtos de uso exclusivo em ambiente hospitalar, pois a maioria destes medicamentos era originado de locais que se enquadravam nesta zona. A CPBIH tem o entendimento comum de que se h interesse na venda de um determinado produto ao mercado nacional, o fabricante do mesmo deve buscar meios de assegurar que o produto resistir ao clima do pas. Obviamente que em casos de produtos com ao inovadora, nicos no mercado e que no suportem as temperaturas de zona IV, poder haver uma maior flexibilidade nas condies de realizao do estudo de estabilidade, desde que estas condies sejam reproduzidas do fabricante at o consumidor final, durante toda sua vida til. Portanto, essa exceo ser alterada na proposta de legislao sobre os estudos de estabilidade de produtos biolgicos, restringindo a possibilidade de realizao dos estudos em zona II para os produtos de ao inovadora e nicos no mercado, desde que seja comprovado que o produto no resiste aos testes em zona IV. Por fim, foi requisitado pelos tcnicos da rea que os solicitantes deveriam enviar dados sobre a estabilidade do diluente que acompanha alguns produtos.

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3.5. VERSO FINAL DA PROPOSTA DE LEGISLAO SOBRE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE PRODUTOS BIOLGICOS

As propostas mais relevantes para a adaptao da RE n1/05 s necessidades da rea de registro de produtos biolgicos foram baseadas no que foi estabelecido para produtos instveis na resoluo Mercosul/GMC/RES n 53/96Estabilidade de Produtos Farmacuticos. Esta resoluo estabelece que o perodo de vida til proposto no deve exceder 2 vezes o perodo coberto pelo estudo de longa durao. Desta forma, h uma maior segurana em dar um prazo de validade mais prolongado, sem que extrapole o que pode ser tecnicamente justificado pela rea de registro de produtos biolgicos. O item que determina o aceite apenas de estudos de estabilidade acelerado completo ser alterado e no ser possvel registrar um produto biolgico sem que o estudo acelerado esteja completo, bem como uma parte do estudo de longa durao. Este item extremamente importante para a rea de registro de produtos biolgicos, pois fornece embasamento legal para solicitar a documentao adequada sobre o produto e assegurar que o mesmo seguro, eficaz e mantm a qualidade at o final do seu prazo de validade. Estabelece-se a realizao de estudos de estabilidade acelerado e de longa durao do princpio ativo e produto intermedirio, caso os mesmos sejam mantidos em estoque antes da formulao, sendo possvel determinar o perodo mximo pelo qual o produto mantm suas caractersticas qumicas, fsicas e biolgicas. Por fim, estipula-se a realizao de testes de estabilidade do produto acabado, utilizando-se princpios ativos e produtos intermedirios com diferentes tempos de estocagem, para averiguar a estabilidade cumulativa do produto acabado. Este item importante para averiguar qual o perodo mximo em que o princpio ativo e o produto intermedirio podem permanecer estocados antes da formulao do produto acabado, sem comprometer a segurana, qualidade e eficcia deste ao fim do prazo de validade.

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Para a verso final da proposta legislao sobre estudos de estabilidade de produtos biolgicos vide Anexo I.

4. CONCLUSO

O estudo de estabilidade dos produtos biolgicos um vasto campo terico, algumas vezes divergente e que ainda no alcanou o seu patamar de desenvolvimento. Ainda h muito que se descobrir, adaptar e avaliar em relao a esses produtos, caractersticas intrnsecas a qualquer substncia ou organismo de origem biolgica, com nveis diferentes de complexidade. Apesar das inmeras dvidas ainda relacionadas estabilidade destes produtos, o mundo globalizado exige a padronizao dos procedimentos em diversos setores, tentando estabelecer, desta forma, padres de qualidade universais. Neste ponto, cabe s Autoridades Regulatrias de cada pas estarem preparadas para avaliar os riscos inerentes padronizao, julgar se metodologias mundialmente estabelecidas atendem realidade do seu territrio, incorpor-las sua realidade, de forma a garantir a segurana, qualidade e eficcia dos produtos que esto sujeitos sua aprovao. Este trabalho tentou adequar duas realidades completamente diferentes, de um mundo socialista, subdesenvolvido, com caractersticas climticas semelhantes s do Brasil e a de um mundo capitalista, desenvolvido, com caractersticas climticas que no refletem a nossa realidade, mas que possuem rgos regulatrios estabelecidos h vrios anos, bem como um arcabouo jurdico melhor preparado para o mundo globalizado. O Brasil reflete um pouco da realidade destes dois mundos e tem uma Autoridade Regulatria que possui uma variedade de bens e produtos sujeitos sua fiscalizao e legislao, exigindo que os Especialistas de cada rea busquem as peculiaridades relacionadas aos seus objetos de trabalho e

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adaptem a realidade do mundo globalizado do nosso pas, sem expor a populao aos riscos sanitrios. Faz-se urgente a adoo de uma legislao nessa rea para guiar o setor regulado em relao realizao dos estudos de estabilidade de produtos biolgicos e documentao a ser enviada Autoridade Sanitria para anlise, bem como a criao do embasamento legal para que os Especialistas da ANVISA estejam aptos a exigir documentos que se faam necessrios para comprovar a segurana, qualidade e eficcia dos produtos em avaliao. Acredita-se que a regulamentao nesta rea dos produtos biolgicos ir trazer benefcios a todos os envolvidos, pois o setor regulado estar ciente das regras s quais est sujeito, os Especialistas estaro embasados legalmente para solicitar a documentao necessria para atestar a estabilidade do produto e o consumidor estar exposto a menos riscos sanitrios, pois os testes sero mais adequados a esta classe de medicamentos, garantindo o acesso a produtos de qualidade.

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p98).pdf#page=%2071>. Acesso em 4 abr. 2007.

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ANEXO 1- PROPOSTA DE LEGISLAO SOBRE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DOS PRODUTOS BIOLGICOS 1. Disposies Gerais dos Estudos de Estabilidade 1.1. Devero constar dos estudos de estabilidade as anlises referentes s caractersticas fsico-qumicas, biolgicas e microbiolgicas, bem como a data de fabricao e o cdigo de identificao dos lotes do produto em anlise. 1.2. O solicitante deve propor um perfil indicativo de estabilidade que permita segurana na deteco das alteraes de identidade, pureza e potncia do produto. 1.3. A empresa dever enviar uma declarao (Item 7) comprometendo-se a completar o dossi de estabilidade e enviar o estudo de estabilidade de longa durao completo Autoridade Sanitria no prazo determinado. 1.4. O estudo de estabilidade de longa durao completo dever ser enviado Autoridade Sanitria at 3 (trs) meses aps o trmino de sua realizao. 1.5. O solicitante deve apresentar, juntamente com o estudo de estabilidade, a validao dos mtodos relacionados com a avaliao do perfil de estabilidade, que no estejam contemplados em compndios oficiais reconhecidos pela Autoridade Sanitria. 1.6. Caso os estudos de longa durao realizados nas condies estabelecidas nesta resoluo comprovem, a qualquer tempo, um prazo de validade menor que o estabelecido no registro do produto, a empresa dever solicitar alterao ps-registro para alterao do prazo de validade com base nos dados obtidos. 1.7. Excepcionalmente, para os produtos com ao inovadora, nicos no mercado, sero aceitos estudos de estabilidade nas condies especificadas para Zona II (25C/60%UR), desde que seja devidamente comprovado que o produto no suporta as condies estabelecidas nesta Resoluo. 1.7.1. O titular do registro do produto deve assegurar a conservao recomendada durante o transporte e a distribuio.

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1.8. A temperatura e umidade para realizar os estudos acelerado e de longa durao esto determinadas na tabela a seguir:

Forma Farmacutica

Condio de armazenamento

Temperatura e Tipo de embalagem umidade- Estudo acelerado Semi-impermevel Impermevel Semi-impermevel Impermevel Semi-impermevel Impermevel Impermevel Impermevel 40C 2C 75% UR 5% UR 40C 2C 40C 2C 75% UR 5% UR 40C 2C 40C 2C 75% UR 5% UR 40C 2C 40C 2C 25C 2C 25C 2C 60% UR 5% UR -20C 5C

Temperatura e umidade- Estudo de longa durao 30C 2C 75% UR 5% UR 30C 2C 30C 2C 75% UR 5% UR 30C 2C 30C 2C 75% UR 5% UR 30C 2C 30C 2C 5C 3C

Slido Slido Semi-slido Semi-slido Lquidos Lquidos Gases Todas as formas farmacuticas Todas as formas farmacuticas Todas as formas farmacuticas

15C 30C 15C 30C 15C 30C 15C 30C 15C 30C 15C 30C 15C 30C 2C 8C

2C 8C

Semi-permevel Todos os tipos de embalagem

5C 3C

-20C

-20C 5C

TABELA 1- Condies de realizao dos estudos de estabilidade acelerado e de longa durao (Fonte: KOPP, 2005- Stability Testing of Pharmaceutical Products in a Global Enviroment; ICH, 2003 Q1F: Explanatory Note in pdf, http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA3124.pdf)

a.

Aps a realizao dos estudos de estabilidade, devero constar nos materiais de embalagem, conforme a legislao vigente, as especificaes de temperatura adequadas conservao do produto da seguinte forma:
a) Conservar entre 15C e 30C

b) Conservar entre 2C e 8C, sob refrigerao c) Conservar entre -15C e -25C, manter congelado

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2. Seleo de Amostras 2.1. Nos casos em que o produto comercializado em lotes que diferem em volume de enchimento, massa ou unidades por embalagem e os excipientes utilizados na formulao so os mesmos, pode-se optar em utilizar os desenhos reduzidos. 2.1.1. Os estudos submetidos avaliao devem ser representativos da estabilidade de todas as formas farmacuticas, apresentaes e doses disponveis para comercializao.

3. Requerimentos do Estudo de Estabilidade para Registro de Produtos Biolgicos Conhecidos e Novos 3.1. Caso a empresa altere a frmula do produto acabado e/ou do produto intermedirio antes da finalizao do estudo de estabilidade de longa durao submetido para registro, a mesma dever realizar um novo estudo de estabilidade acelerado e de longa durao, independente da classificao do risco da alterao. 3.2. A alterao da frmula est condicionada aprovao da Autoridade Sanitria. 3.3. A empresa dever submeter juntamente com a solicitao de alterao da frmula, o estudo acelerado completo acompanhado de pelo menos 6 (seis) meses do estudo de longa durao. 3.4. Caso o produto possua algum diluente em sua formulao para ser utilizado na reconstituio do medicamento, a empresa dever protocolar o estudo de estabilidade de curta e longa durao, bem como o teste de estresse para o mesmo.

3.5. Princpio ativo 3.5.1. Caso o princpio ativo seja estocado aps sua obteno e antes da formulao, a empresa deve submeter dados de estabilidade de pelo menos 3 (trs) lotes que sejam representativos da produo e estocagem em escala industrial.

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3.5.2. A empresa deve apresentar dados de estabilidade acelerada e de longa durao de pelo menos 6 (seis) meses, caso o princpio ativo seja estocado por um perodo igual ou superior a este. 3.5.3. Nos casos em que o princpio ativo for utilizado em um perodo inferior a seis meses, a empresa dever realizar o estudo de longa durao correspondente ao tempo que o princpio ativo permanece estocado. 3.5.4. Os processos utilizados para a produo, bem como os materiais utilizados para a estocagem do princpio ativo em escala piloto9 devem ser representativos da escala industrial pretendida.

3.6. Produto a granel 3.6.1. Produtos a granel, que so submetidos a processos de produo crticos para a qualidade do produto final (ex: adsoro, purificao de antgenos, etc) e que no sejam instveis ou que no sejam utilizados logo aps a formulao, devem ter estudos de estabilidade acelerado e de longa durao realizados. 3.6.2. A empresa deve enviar uma justificativa Autoridade Sanitria caso no realize o estudo de estabilidade do produto a granel. 3.6.3. A empresa deve submeter dados de estabilidade de pelo menos 3 (trs) lotes que sejam representativos da produo e estocagem em escala industrial. 3.6.4. A empresa deve apresentar dados de estabilidade de pelo menos 6 (seis) meses, caso o produto a granel seja estocado por um perodo igual ou superior a este. 3.6.5. Nos casos em que o produto a granel no for utilizado por um perodo inferior a 6 meses, a empresa dever realizar o estudo de longa durao

Lote em escala piloto: um lote de produto farmacutico produzido por um processo totalmente representativo simulando o

lote de produo industrial e estabelecido por uma quantidade mnima equivalente a 10% do lote industrial previsto, ou quantidade equivalente capacidade mnima do equipamento industrial a ser utilizado. (RE n1)

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correspondente ao tempo mximo que o princpio ativo permanece estocado. 3.6.6. Fica a critrio da Autoridade Sanitria solicitar a realizao do estudo de estabilidade, caso entenda que a estocagem e/ou a produo do produto a granel podem interferir na qualidade do produto acabado.

3.7. Produto acabado 3.7.1. O prazo de validade do produto acabado dever ser estipulado com base em estudos de longa durao. 3.7.2. No sero aceitos somente estudos de estabilidade acelerados para a determinao do prazo de validade. 3.7.3. Sero aceitos estudos de estabilidade de longa durao parciais para determinao do prazo de validade no momento do registro, nas seguintes condies: a) O prazo de validade concedido ao produto no exceder duas vezes o tempo que o estudo de longa durao parcial10 tiver sido realizado. b) O estudo de estabilidade acelerado completo dever ser apresentado juntamente com o estudo de longa durao parcial e estar em conformidade com o disposto nesta resoluo. 3.7.4. Os estudos de estabilidade de pelo menos 3 (trs) lotes do produto acabado devero ser submetidos avaliao da Autoridade Sanitria e a amostragem deve ser representativa de pelo menos 10% (dez porcento) da escala industrial. 3.7.5. Recomenda-se que os lotes de produto acabado utilizados no estudo de estabilidade sejam provenientes de diferentes lotes de princpio ativo. 3.7.6. Recomenda-se utilizar princpios ativos e produtos intermedirios com diferentes tempos de estocagem para a produo do produto final, para avaliao da estabilidade cumulativa do produto.

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Estudo de estabilidade de longa durao parcial: so estudos de estabilidade de longa durao que no esto finalizados no

momento do registro e devero ser complementados e encaminhados Autoridade Sanitria aps sua finalizao.

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3.8. Produto reconstitudo 3.8.1. A estabilidade do produto reconstitudo deve ser demonstrada nas condies de armazenagem e pelo tempo de estocagem mximo descritos no rtulo, bula e/ou cartucho. 3.8.2. O estudo de estabilidade do produto reconstitudo deve ser realizado com pelo menos 2 (dois) lotes do produto acabado. 3.8.3. Os lotes utilizados podem ser em escala piloto, desde que sejam representativos da escala industrial. 3.8.4. Pelo menos um lote deve encontrar-se ao final do seu prazo de validade para a realizao dos testes.

3.9. Fotoestabilidade 3.9.1. O estudo de fotoestabilidade deve ser conduzido em pelo menos 1 (um) lote do princpio ativo no caso de produtos biolgicos novos, visando determinar o perfil de degradao do produto, bem como avaliar a necessidade do uso de embalagens no permeveis luz. 3.9.2. Para produtos biolgicos conhecidos, o estudo de fotoestabilidade somente ser necessrio nos casos em que o produto acabado seja conhecidamente sensvel luz e sua embalagem primria no oferea proteo adequada. 3.9.3. O estudo de fotoestabilidade deve ser conduzido em pelo menos 1 (um) lote do produto acabado, se for o caso. 3.9.4. Para produtos biolgicos novos acabados, o estudo de fotoestabilidade somente ser necessrio nos casos em que a sua embalagem primria no oferea proteo adequada contra a luz. Porm, o solicitante deve determinar se o produto sensvel luz e seu perfil de degradao quando exposto esta. 3.9.5. Dever haver controle da temperatura durante a exposio do produto fonte de luz para que a mesma no influencie os resultados do estudo. 3.9.6. Ao final do estudo, deve-se avaliar a ocorrncia de alteraes nas propriedades fsicas (aparncia, transparncia, cor da soluo, etc), bem

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como produtos de degradao que podem surgir pelo processo de exposio luz. 3.10. Produtos de Degradao 3.10.1. Para substncias que no podem ser propriamente caracterizadas ou produtos para os quais uma anlise de pureza no possa ser realizada por metodologia analtica, o solicitante deve propor e justificar um procedimento de teste alternativo. 3.10.2. Produtos de degradao potenciais, que possam desenvolver-se ao longo do tempo, devem ser completamente identificados. Os produtos de degradao devero ser quantificados durante o estudo de longa durao, caso haja alteraes qualitativas ou quantitativas significativas em qualquer um dos estudos (longa durao, acelerado ou de estresse). 3.10.3. Os limites de degradao aceitveis devem ser determinados a partir dos lotes de princpio ativo e produto acabado utilizados nos estudos pr-clnicos e clnicos.

4. Requerimentos do Estudo de Estabilidade para as Alteraes Ps-Registro de Produtos Biolgicos Conhecidos e Novos 4.1. Quando houver alterao da frmula do produto acabado e/ou do produto intermedirio, a empresa dever realizar a anlise do risco de tal alterao para a qualidade e segurana do produto, e, caso necessrio, realizar um novo estudo de estabilidade de longa durao. 4.2. A anlise de risco deve ser baseada na funo do excipiente alterado na frmula, sua interao com o princpio ativo e o impacto de sua modificao para a qualidade do produto final, baseada em metodologia analtica. 4.3. A anlise de risco para determinar o impacto da alterao na frmula dever ser enviado Autoridade Sanitria. 4.4. Dever ser realizado estudo de estabilidade acelerado por seis meses para todas as alteraes realizadas na frmula do produto acabado e/ou intermedirio, independente da classificao do risco da alterao e o mesmo

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deve ser enviado Autoridade Sanitria juntamente com a solicitao de alterao. 4.5. O estudo de estabilidade acelerado concretizado antes da alterao deve ser comparado com o realizado aps a mudana, objetivando-se avaliar se as alteraes implicam a diminuio da qualidade do produto. 4.6. Fica a critrio da Autoridade Sanitria solicitar a realizao do estudo de estabilidade de longa durao, caso entenda que a alterao tenha risco sanitrio e pode interferir na qualidade e segurana do produto. 4.7. Caso a empresa altere a composio do diluente ou o fabricante do mesmo, a empresa dever protocolar o estudo de estabilidade de curta e longa durao, bem como o teste de estresse para o mesmo.

4.8. Princpio ativo 4.8.1. Quando a escala de produo for alterada em 10 (dez) vezes ou mais, o fabricante dever realizar novo estudo de estabilidade acelerado e de longa durao com os 3 (trs) primeiros lotes do princpio ativo. a) A empresa dever submeter juntamente com a informao de alterao da escala de produo, o estudo acelerado completo acompanhado de pelo menos 6 (seis) meses do estudo de longa durao, ou conforme o caso se o produto for estocado por um perodo inferior a este. b) Os dados do estudo de longa durao devem ser enviados Autoridade Sanitria c) A empresa deve avisar a Autoridade Sanitria imediatamente a respeito de qualquer alterao nos estudos de estabilidade realizados e o seu risco para a qualidade e segurana do produto final. 4.8.2. A empresa dever realizar novo estudo de estabilidade no caso de alterao do processo de fabricao e encaminh-lo Autoridade Sanitria. a) Devero ser protocolados o estudo de estabilidade acelerado completo e pelo menos 6 (seis) meses do estudo de longa durao, realizado

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com o princpio ativo que foi produzido aps a alterao do processo de fabricao. 4.8.3. A alterao de processo de fabricao do princpio ativo implica tambm novo estudo de estabilidade para o produto a granel, acabado e reconstitudo.

4.9. Produto a granel 4.9.1. A empresa dever realizar novo estudo de estabilidade no caso de alterao do processo de fabricao e encaminh-lo Autoridade Sanitria. a) Devero ser protocolados o estudo de estabilidade acelerado completo e pelo menos 6 (seis) meses do estudo de longa durao, realizado com o produto intermedirio que foi produzido aps a alterao do processo de fabricao, ou conforme o caso. b) A alterao de processo de fabricao do produto a granel implica tambm novo estudo de estabilidade para o produto acabado e reconstitudo.

4.10.

Produto acabado

4.10.1. Quando a escala de produo for alterada em 10 (dez) vezes ou mais, o fabricante dever realizar novo estudo de estabilidade acelerado e de longa durao com os 3 (trs) primeiros lotes do produto acabado. 4.10.2. Caso a empresa deseje inserir novas doses, a mesma estar dispensada de realizar novo estudo de estabilidade se: a) No houver alterao do sistema de embalagem/fechamento do produto acabado, b) A nova dose estiver contemplada no intervalo entre a menor e a maior dose do estudo de estabilidade j enviado Autoridade Sanitria. c) Caso o produto no se encaixe nas situaes citadas, o solicitante dever realizar um estudo de estabilidade para a nova dose, seguindo os critrios j estabelecidos.

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4.10.3. Caso a empresa deseje inserir novas formas farmacuticas, a mesma dever realizar um estudo de estabilidade para cada tipo de forma, com os requisitos estabelecidos nesta norma. 4.10.4. Caso ocorra a alterao do tipo de embalagem, sistema de fechamento e/ou quantidade do produto e estas mudanas no estejam contempladas no estudo realizado anteriormente, a empresa dever realizar um estudo de estabilidade, considerando o(s) item(ns) alterado(s). 4.10.5. A empresa dever realizar novo estudo de estabilidade no caso de alterao do processo de fabricao e encaminh-lo Autoridade Sanitria at trs meses aps a finalizao do estudo. a) Devero ser protocolados o estudo de estabilidade acelerado completo e pelo menos 6 (seis) meses do estudo de longa durao, realizado com o produto acabado que foi produzido aps a alterao do processo de fabricao. b) A alterao de processo de fabricao do produto acabado implica tambm novo estudo de estabilidade para produto reconstitudo.

4.11.

Produto reconstitudo

4.11.1. A estabilidade do produto reconstitudo deve ser demonstrada nas condies de armazenagem e pelo tempo de estocagem mximo descritos no rtulo, bula e/ou cartucho. 4.11.2. O estudo de estabilidade do produto reconstitudo deve ser realizado com pelo menos 2 (dois) lotes do produto acabado. 4.11.3. Os lotes utilizados podem ser em escala piloto, desde que sejam representativos da escala industrial. 4.11.4. Pelo menos um lote deve encontrar-se ao final do seu prazo de validade para a realizao dos testes.

4.12. Fotoestabilidade 4.12.1. Caso a empresa protocole uma petio de alterao da frmula ou da embalagem do produto aps a aprovao do dossi de estabilidade, e a alterao seja passvel de modificar o perfil de sensibilidade do produto

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luz, um novo estudo dever ser realizado e enviado Autoridade Sanitria.

5. Condies de realizao dos estudos de estabilidade acelerado, longa durao e estresse e acompanhamento 5.1. Acelerado 5.1.1. Deve-se realizar o estudo de estabilidade acelerado com pelo menos 3 (trs) lotes do princpio ativo e do produto acabado para todas as formas farmacuticas. 5.1.2. A freqncia dos testes do estudo acelerado deve ser nos meses 0, 3 e 6 meses, caso a validade do produto seja superior a 12 (doze) meses. 5.1.3. s vacinas sazonais, com perodo de uso muito curto, pode-se aplicar a extrapolao dos dados obtidos em anos anteriores. 5.1.4. Para produtos com prazo de validade de 1 (um) ano ou inferior, o solicitante dever agendar uma reunio com a rea responsvel pelo registro de produtos biolgicos para que o tempo de realizao e a freqncia dos testes do estudo acelerado sejam acordados em conjunto.

5.2. Longa durao 5.2.1. Deve-se realizar o estudo de estabilidade de longa durao com pelo menos 3 (trs) lotes do princpio ativo e do produto acabado para todas as formas farmacuticas. 5.2.2. Para produtos com prazo de validade superior a 1 (um) ano, os testes devem ser conduzidos a cada 3 (trs) meses no primeiro ano de estocagem, a cada 6 (seis) meses no segundo ano e anualmente aps este perodo. 5.2.3. Para produtos com prazo de validade de 1 (um) ano ou inferior, o solicitante dever agendar uma reunio com a rea responsvel pelo registro de produtos biolgicos para que a freqncia de testes do estudo de longa durao seja acordada em conjunto. 5.2.4. s vacinas sazonais, com perodo de uso muito curto, pode-se aplicar a extrapolao dos dados obtidos em anos anteriores.

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5.3. Estresse11 5.3.1. Deve-se avaliar o sistema de transporte e armazenamento para verificar possveis exposies acidentais a condies extremas, fora das especificaes do produto (altas temperaturas e/ou congelamento, exposio luz, movimentao da carga) e simular tais ocorrncias no estudo de estresse, avaliando seu impacto na qualidade do produto final. 5.3.2. O estudo de estabilidade de estresse deve ser realizado com pelo menos 2 (dois) lotes do produto acabado.

5.4. Estudo de acompanhamento 5.4.1. A cada 12 (doze) meses devero ser realizados todos os testes de um relatrio de estudo de estabilidade com pelo menos 1 (um) lote do produto acabado. 5.4.2. Ao protocolar os estudos de acompanhamento, o solicitante deve informar qual o perodo de tempo em que o princpio ativo e o produto intermedirio, se for o caso, permaneceram estocados antes da sua utilizao na fabricao do produto acabado. 5.4.3. Para produtos importados, os estudos de estabilidade podem ser realizados no exterior de acordo com os parmetros definidos nesta Resoluo. 5.4.4. No caso de produtos importados, os estudos de acompanhamento do produto intermedirio ou na embalagem primria devem ser realizados em solo brasileiro, de acordo com as condies estabelecidas nesta Resoluo. 5.4.5. Os resultados devem ser disponibilizados no momento da inspeo, bem como os dados dos lotes avaliados nos ltimos 5 (cinco) anos devem ser enviados juntamente com a documentao da renovao do registro.

11

Teste de estresse: estudos realizados para avaliar o efeito de condies severas no princpio ativo e no produto acabado. Tais

estudos incluem o teste de fotoestabilidade e testes especficos para certos produtos. (Q1A (R2))

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6. Interaes com a Embalagem e o Sistema de Fechamento 6.1. Deve-se avaliar a interao da embalagem primria e do sistema de fechamento com o produto nas posies vertical, na horizontal ou invertida para pelo menos 1 lote do produto acabado. 6.1.1. Excluem-se deste item as ampolas seladas. 6.2. Devem ser submetidos Autoridade Sanitria dados para todos os tipos de embalagem primria e sistemas de fechamento utilizados para o produto acabado. 6.3. Caso o produto acabado seja envasado numa embalagem multidose, deve-se enviar dados Autoridade Sanitria sobre a capacidade do sistema de fechamento resistir s inseres e retiradas repetidas da agulha, mantendo inalteradas a potncia, pureza, esterilidade e a qualidade pelo perodo mximo de armazenamento e nas condies recomendadas.

7. Modelo de Declarao de Comprometimento da Empresa Solicitante em Entregar os Dados Faltantes do Estudo de Estabilidade A empresa ________________________, por meio do seu Representante Legal, _________________________, compromete-se a enviar Autoridade Sanitria o relatrio de estabilidade completo at 3 (trs) meses aps o trmino do estudo, estando ciente das penalidades que possam vir a ocorrer (cancelamento do registro e/ou indeferimento das solicitaes realizadas), caso extrapole o tempo determinado. O estudo iniciou-se em ___/___/___ e terminar em ___/___/___, tendo a empresa at o dia ___/___/___ para protocolar o relatrio de estabilidade completo.

Cidade, data __________________________________ Representante Legal

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ANEXO 2 - RESOLUO - RE N. 1, DE 29 DE JULHO DE 2005 O Diretor-Presidente da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso de suas atribuies e tendo em vista o disposto no art. 111, inciso II, alnea "a" do Regimento Interno da ANVISA aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, resolve:

Art. 1 Autorizar ad referendum, a publicao do Guia para a Realizao de Estudos de Estabilidade, em anexo. Art. 2 Fica revogada a Resoluo - RE n 398, de 12 de novembro de 2004, publicada no Dirio Oficial da Unio de 16 de novembro de 2004. Art. 3 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao. DIRCEU RAPOSO DE MELLO

Anexo GUIA PARA A REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE A estabilidade de produtos farmacuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao prprio produto como propriedades fsicas e qumicas de substncias ativas e excipientes farmacuticos, forma farmacutica e sua composio, processo de fabricao, tipo e propriedades dos materiais de embalagem. APLICABILIDADE Guia para realizao dos testes de estabilidade de produtos farmacuticos a fim de prever, determinar ou acompanhar o seu prazo de validade. 1. DEFINIES ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO Estudo projetado para acelerar a degradao qumica e/ou mudanas fsicas de um produto farmacutico em condies foradas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa durao, podem ser usados para avaliar efeitos qumicos e fsicos prolongados em condies no

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aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposies a condies fora daquelas estabelecidas no rtulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte. ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO Estudo realizado para verificar que o produto farmacutico mantm suas caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas, e microbiolgicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa durao. ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAO Estudo projetado para verificao das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de um produto farmacutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados so usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento. LOTE Quantidade de um produto obtido em um nico processo ou srie de processos, cujas caractersticas essenciais so a homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados. LOTE EM ESCALA PILOTO Um lote de produto farmacutico produzido por um processo totalmente representativo simulando o lote de produo industrial e estabelecido por uma quantidade mnima equivalente a 10% do lote industrial previsto, ou quantidade equivalente capacidade mnima do equipamento industrial a ser utilizado. PRAZO DE VALIDADE Data limite para a utilizao de um produto farmacutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condies de armazenamento e transporte estabelecidos. TESTE DE ESTABILIDADE Conjunto de testes projetados para obter informaes sobre a estabilidade de produtos farmacuticos visando definir seu prazo de validade e perodo de utilizao em embalagem e condies de armazenamento especificadas. 2. DISPOSIES GERAIS 2.1 O prazo de validade de um produto a ser comercializado no Brasil determinado por um estudo de estabilidade de longa durao de acordo com os parmetros definidos em tabela abaixo. Por ocasio do registro poder ser concedido um prazo

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de validade provisrio de 24 meses se aprovado o relatrio de estudo de estabilidade de longa durao de 12 meses ou relatrio de estudo de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa durao com, conforme parmetros definidos em tabela abaixo.

Forma Farmacutica

Condio de armazenamento

Embalagem

Temperatura e umidade Acelerado

Temperatura e umidade Longa Durao

Slido

15C -30C

Semi-permevel

40C 2C / 75% UR 5% UR

30C 2C / 75% UR 5% UR 30C 2C 30C 2C / 75% UR 5% UR 30C 2C 30C 2C / 75% UR 5% UR 30C 2C 30C 2C 5C 3C 5C 3C

Slido

15C -30C

Impermevel

40C 2C

Semi-slido

15C -30C

Semi-permevel

40C 2C / 75% UR 5% UR

Semi-slido

15C -30C

Impermevel

40C 2C

Lquidos

15C -30C

Semi-permevel

40C 2C / 75% UR 5% UR

Lquidos

15C -30C

Impermevel

40C 2C

Gases

15C -30C

Impermevel

40C 2C

Todas as formas farmacuticas Todas as formas farmacuticas

2C - 8C

Impermevel

25C 2C

2C - 8C

Semi-permevel

25C 2C / 60 % UR 5% UR

Todas as formas farmacuticas

-20 C

Todas

- 20C 5C

- 20C 5C

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Qualquer recomendao de armazenamento em temperatura dentro destas faixas deve constar de bulas e rtulos. A temperatura recomendada no exime de que os testes de estabilidade sejam realizados com as temperaturas definidas nas duas ltimas colunas da tabela. ** Os valores de temperatura e umidade so fixos e as variaes so inerentes s oscilaes esperadas pela cmara climtica e por eventuais aberturas para retirada ou colocao de material. *** Lquidos e semi-slidos de base aquosa devem realizar o estudo com umidade a 25% UR ou 75% UR. Caso se opte por 75% UR, o valor da perda de peso dever ser multiplicado por 3,0. 2.2. O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentao de um estudo de estabilidade de longa durao de 24 meses de durao, protocolado na forma de complementao de informaes ao processo. A presena desta documentao no processo necessria para a renovao do registro. 2.3. O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacutico em sua embalagem primria. 2.4. Os produtos importados a granel devem descrever nos seus rtulos a data de fabricao, a validade e a condio de armazenamento at a execuo da embalagem primria para serem liberados pela autoridade sanitria de portos e aeroportos. O estudo ser avaliado durante a inspeo na empresa fabricante. 2.5. Para produtos importados, os estudos de estabilidade podem ser realizados no exterior de acordo com os parmetros definidos nesta Resoluo. Nos caso de produtos importados a granel, o prazo de validade deve levar em considerao o tempo mximo de armazenamento at a execuo da embalagem primria. 2.6. Para produtos importados, a granel ou em embalagem primria, os estudos de estabilidade de acompanhamento devem ser realizados em solo brasileiro de acordo com os parmetros definidos nesta Resoluo. 2.7. Estudos adicionais, tais como fotoestabilidade que se faam pertinentes de acordo com as propriedades do produto em questo, podero ser necessrias para a comprovao da estabilidade de produtos farmacuticos. Nestes casos sugerimos seguir recomendao tcnica disponvel no portal da Anvisa. A no apresentao de estudo de fotoestabilidade deve vir acompanhada de justificativa tcnica com

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evidncia cientfica de que o(s) ativos(s) no sofre(m) degradao em presena de luz ou de que a embalagem primria no permite a passagem de luz. 2.8. facultado utilizar modelos reduzidos de plano de estudo de estabilidade, baseados nos princpios estabelecidos na recomendao tcnica disponvel no portal da Anvisa. 2.9. Todo relatrio de estudo de estabilidade, independente da forma farmacutica, deve apresentar as seguintes informaes ou justificativa tcnica de ausncia: Descrio do produto com respectiva especificao da embalagem primria Nmero do lote para cada lote envolvido no estudo Descrio do fabricante dos princpios ativos utilizados Aparncia Plano de estudo: material, mtodos (desenho) e cronograma. Data de incio do estudo Teor do princpio ativo e mtodo analtico correspondente Quantificao de produtos de degradao e mtodo analtico correspondente Limites microbianos Para toda a forma farmacutica slida a empresa deve acrescentar as seguintes informaes ou justificativa tcnica de ausncia: Dissoluo Dureza Para as formas farmacuticas lqudas e semi-slidas, a empresa deve acrescentar as seguintes informaes ou justificativa tcnica de ausncia: pH Sedimentao ps agitao em suspenses Claridade em solues Separao de fase em emulses e cremes Perda de peso em produtos de base aquosa 2.10. Para fins de prazo de validade provisrio de 24 meses ser aprovado o relatrio de estabilidade acelerado ou de longa durao de 12 meses que apresentar variao menor ou igual a 5,0% do valor de anlise da liberao do lote, mantidas as demais especificaes. Caso as variaes de doseamento estejam entre 5,1% e 10,0% no estudo de estabilidade acelerado, o prazo de validade provisrio ser reduzido

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metade, ou seja, ser de 12 meses. O doseamento no momento zero no pode ultrapassar as especificaes do produto de acordo com farmacopias reconhecidas pela Anvisa ou, na ausncia de informao farmacopeica, com mtodo validado de acordo com o Guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos. Caso a especificao farmacopeica e/ou proveniente de mtodo validado permitir que o momento zero seja acima de 10% do declarado a variao da queda ser analisada caso a caso. 2.11. Para fins de prazo de validade definitivo, somente ser aprovado o relatrio de estabilidade que apresentar a variao do doseamento dos princpios ativos dentro das especificaes farmacopeicas e/ou proveniente de mtodo validado do produto de acordo com o Guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos, e mantidas as demais caractersticas do produto. 2.12. Em caso de produtos que requeiram reconstituio ou diluio deve-se apresentar informaes iniciais e finais que comprovem o perodo de utilizao pelo qual o produto mantm a sua estabilidade depois da reconstituio, nas condies de armazenamento determinadas. Os estudos devem ser conduzidos utilizando o diluente especificado para reconstituio do produto farmacutico. Se existir a opo de mais de um diluente, o estudo deve ser conduzido com aquele que apresente o produto farmacutico reconstitudo menos estvel. 2.13. Em caso de comprimidos efervescentes deve-se apresentar informaes iniciais e finais que comprovem o perodo de utilizao pelo qual o produto remanescente mantm a sua estabilidade depois da abertura da embalagem primria nas condies de armazenamento determinadas. Estes estudos devem ser realizados com os parmetros e testes definidos por esta Resoluo. 2.14. Excepcionalmente, para os produtos cujos cuidados de conservao sejam inferiores a 25C e de uso exclusivo em hospitais e clnicas mdicas, sero aceitos estudos de estabilidade nas condies especificadas para Zona II (25C/60%UR), desde que seja devidamente comprovado que o produto no suporta as condies estabelecidas nesta Resoluo. Entretanto o titular do registro do produto deve assegurar a conservao recomendada durante o transporte e a distribuio. 3. SELEO DE LOTES

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3.1. Para fins de registro e alteraes ps-registro, nos estudos de estabilidade acelerado e longa durao: um ou trs lotes, de acordo com as normas legais e regulamentares pertinentes. 3.2. Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do processo de fabricao, tanto em escala piloto quanto escala industrial. 3.3. Para os produtos cuja concentrao do princpio ativo esteja na ordem de dosagem abaixo de 0.99 miligramas por unidade posolgica, no sero permitidos lotes pilotos com quantitativos diferentes dos lotes industriais. No aplicvel a solues. 3.4. Os estudos de acompanhamento devero ser realizados nas condies climticas preconizadas neste Guia. A amostragem deve seguir os parmetros abaixo descritos: a) Um lote anual, para produo acima de 15 lotes/ano. b) Um lote a cada 2 anos, produo abaixo ou igual de 15 lotes/ano. c) Para produtos com diferentes concentraes e formulaes proporcionais, poder ser utilizado como critrio de escolha, aquele que apresentar o maior nmero de lotes produzidos ao ano. 3.5. O estudo de acompanhamento somente poder ser realizado se o produto no sofrer nenhuma alterao aps a concluso do estudo de estabilidade de longa durao. Caso ocorra qualquer alterao no produto dever ser realizado novo estudo de estabilidade de longa durao conforme preconizado neste Guia. 4. FREQNCIA DOS TESTES 4.1. Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissoluo (quando aplicvel) e pH (quando aplicvel). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses comparativo ao momento zero. 4.2. Estudo de longa durao: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissoluo (quando aplicvel) e pH (quando aplicvel). Para as demais provas, apresentar estudo no prazo de validade requerido comparativo ao momento zero. 4.3. Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses devero ser realizados todos os testes de um relatrio de estudo de estabilidade, relatrio que deve ser disponibilizado no momento da inspeo. 5. DA ADEQUAO

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5.1. obrigatria a apresentao de estudos de estabilidade no momento da primeira renovao de registro aps a publicao desta Resoluo caso este estudo no conste do dossi do registro, mesmo que conduzidos de acordo com os parmetros vigentes quando do incio dos estudos. 5.2. A Anvisa aceitar at 31 de julho de 2007, no momento do registro, ps-registro ou da renovao de registro, estudos de estabilidade de longa durao que j estejam em andamento com o parmetro de umidade abaixo de 75%. Entretanto as cmaras climticas devem ser re-qualificadas para umidade de 75% a partir da data de publicao desta Resoluo. Fica a critrio da empresa reiniciar ou no estes estudos. 5.3. Caso os estudos de estabilidade de longa durao tenham sido realizados somente com parmetros de umidade distintos do definido nesta Resoluo, as empresas devero na primeira renovao de registro aps 1 de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de acompanhamento em um lote, de acordo com esta Resoluo. Para produtos que atendam a esta circunstncia, o momento da renovao entre 1 de agosto de 2007 e 31 de julho de 2008 e j tenham validade igual ou superior a 36 meses, possvel aprovar um perodo de validade de 36 meses com a apresentao de estudos de no mnimo de 24 meses. 5.4. Caso os estudos de estabilidade de longa durao tenham sido realizados com parmetros de temperatura e umidade distintos do definido nesta Resoluo, as empresas devero na primeira renovao de registro aps 1 de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de longa durao de 12 meses, ou estudo acelerado de 6 meses acompanhado do respectivo estudo de longa durao de acordo com esta Resoluo. Caso as condies de estabilidade no forem comprovadas na submisso da renovao de registro, a empresa dever solicitar suspenso de comercializao para manter o registro, caso contrrio o registro no ser renovado. 5.5. Casos os estudos de longa durao, realizados atravs das condies desta Resoluo, comprovem um prazo de validade menor que o estabelecido no registro do produto, a empresa dever imediata e provisoriamente implementar e solicitar alterao ps-registro para alterao de prazo de validade com base nos dados obtidos.